Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии

Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Краткий Обзор по Шизофрении

Шизофрения резко ухудшает здоровье и благосостояние людей, которые страдают этим расстройством психики, являющимся одним из самых тяжелых и трудных для лечения. Лица, страдающие шизофренией ("шизофреники"), могут страдать несметным числом симптомов и могут требовать тщательной опеки и непрерывной лекарственной и/или режимной терапии, что приводит к существенным социально-экономическим затратам, даже в отсутствии госпитализации или институционализации. Шизофрения затрагивает приблизительно 2 миллиона американцев. Болезнь обычно развивается между пубертатным периодом и возрастом 30 лет и характеризуется одним или более положительными симптомами (например, иллюзиями и галлюцинациями) и/или отрицательными симптомами (например, замедленными эмоциями и отсутствием интереса) и/или дезорганизованными симптомами (например, спутанное сознание и речь, или дезорганизованное поведение и восприятие). Во многих исследованиях показано, что шизофреники имеют сниженные способности в решении задач, требующих кратковременной устной рабочей памяти, быстро ассоциируемого когнитивного "прогноза" или "ожидания" или продолжительного контроля внимания/бдительности. Шизофреники, которые имеют слуховые галлюцинации (которые описаны для большинства пораженных лиц), также имеют сильно коррелирующее снижение их способностях восприятия речи. Шизофреники также имеют социальные и функциональные дефициты, например, дефициты и спутанность в идентификации настроения или реакций других людей, в определении, что для них является социально правильным курсом действия и в идентификации причин настоящих и прошлых действий или событий. Шизофрения представляет собой хроническое нарушение, и большинство пациентов требует постоянного лечения для облегчения или уменьшения частоты психотических эпизодов. Причины шизофрении в значительной степени неизвестны. Хотя она, как считается, имеет генетический компонент, факторы окружающей среды, по-видимому, влияют на возникновение и серьезность заболевания.

Краткий Обзор Механистических Соображений в Патогенезе Шизофрении

До недавнего времени внимание исследователей, работающих в области биохимии психозов, было главным образом сконцентрировано на двух системах медиаторов: система допамина и система серотонина. Гипотеза допамина происходила от общей способности традиционных (типичных) нейролептических лекарственных средств вызывать неврологические побочные эффекты, подобные симптомам Болезни Паркинсона. Это самое свойство также дало препаратам общепринятое название нейролептиков. Нейробиохимия паркинсонизма связана с нарушением баланса между допамином и холинергическими системами в nigrostriatum, в котором активность допаминовых структур снижается, в то время как активность холинергических структур увеличивается. Способность типичных нейролептиков контролировать продуктивную семиологию у пациентов, страдающих шизофреническим нарушением (иллюзии, галлюцинации, спутанность поведения) коррелирует со способностью вызывать паркинсонизм и происходит от свойств подавления активности системы допамина. Таким образом, было сделано заключение, что положительная семиология психоза является следствием чрезмерной активности допаминергической системы. Еще одним аргументом в пользу этого результата был результат исследования метаболитов допамина в спинальной жидкости. Более высокие уровни гомованильной кислоты (продукт метаболизма допамина) были найдены у пациентов с психозом по сравнению со здоровыми людьми. В настоящее время эта гипотеза была развита далее под влиянием новых данных, включающих результаты посмертного исследования мозга и позитронной эмиссионной томографии живых пациентов. Важная роль регулятора рецепторов допамина была показана тщательным исследованием изменений функции допаминергической системы под влиянием нейролептических лекарственных средств. Были описаны несколько типов рецепторов допамина, каждый из которых имеет свои собственные особенности локализации и функции.

Допаминергические агенты, прежде всего блокаторы рецептора допамина подтипа D2, в частности, галоперидол и хлорпромазин и многие другие, широко используются для лечения пациентов с шизофренией в соответствии с допаминовой теорией шизофрении. Они эффективно уменьшают фазу острого психоза у пациентов с шизофренией, но часто намного менее эффективны в лечении других фаз этого заболевания. По этой причине в последние годы было проведено интенсивное исследование по изучению механизма патогенеза шизофрении и разработке новых лекарственных средств для ее эффективного лечения.

Вторая гипотеза предполагает, что фундаментальной причиной является нарушение соотношения между системами допамин и серотонина. Серотонинэргические структуры оказывает сложный корректирующий эффект на функцию допаминергической системы, увеличивая ее активность в мезолимбической и мезостриатальной структурах и уменьшая ее в префронтальной области, что обусловливает клинические феномены гипофронтальной функции. Весомым аргументом в пользу этой гипотезы, как обычно считается, является введение прототипа атипичных нейролептиков, клозапина, в клиническую практику. Нейрохимический спектр активности клозапина отличает его от всех нейролептических средств, известных на тот момент, поскольку клозапин блокирует серотонинергические рецепторы в основном сильнее, чем допаминергические рецепторы. Кроме того, оказалось, что он является эффективным в отношении заболеваний, в которых преобладают первичные нарушения, связанные с дефицитами, и также в большинстве случаев, которые демонстрируют резистентность к традиционным нейролептическим средствам. Кроме того, клозапин значительно реже вызывает нейролептические побочные эффекты J.M. Kane, "The new antipsychotics,"J. Pract. Psychiatry Behav. Health, 1997, 3:343-354.

Данные, полученные в ходе клинического исследования нейролептиков второго поколения (блокаторы серотонина-допамина, так называемые атипичные нейролептики "AН"), показали превосходство этих лекарственных средств над нейролептическими средствами первого поколения (блокаторы допамина "БД") в отношении их эффекта на отрицательные симптомы шизофрении, на устойчивые продуктивные симптомы и нейрокогнитивные нарушения. Сегодня существует множество гипотез, в рамках которых делаются попытки объяснить фармакодинамические механизмы, которые приводят к превосходству АН над нейролептическими средствами первого поколения (гипотеза преобладающего эффекта на серотониновые структуры шовных ядер, гипотеза быстрой неадгезивной блокады допаминовых рецепторов, гипотеза глутаматных эффектов клозапина). Биоклинические исследования в области шизофрении, включая успехи психофармакологии, находят все более убедительные факты, свидетельствующие о зависимости между развитием и сохранением клинических симптомов и нейрокогнитивных нарушений в случаях шизофрении и множеством нейрохимических, нейроиммунологических, биохимических, генетических и морфологических характеристик.

Гипотезы, описанные выше, имеют достаточную объяснительную ценность относительно большого тела фактов. Однако, не все данные вписываются в них. Известно, что блокада допаминергических рецепторов происходит намного быстрее, чем развивается клинический эффект. Кроме того, степень блокады этих рецепторов является такой же у пациентов, которые хорошо реагируют на нейролептическую терапию, как и у пациентов, которые являются устойчивыми к ней (S. Heckers, "Neural models of schizophrenia," Dialogues in Clinical Neuroscience, 2000,2(3): 267-280). С другой стороны, попытки психофармакологов разработать лекарственное средство с нейролептическими эффектами, которое не затрагивало бы допаминергическую систему, не приводили к успеху (S. Kapur, G. Remington, "Dopamine D(2) receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient," Biol. Psychiatry, 2001, 50 (11):873-83).

В то же самое время, не все практики одинаково смотрят на смену поколений нейролептических лекарственных средств. Кроме того, некоторые скептически смотрят на идею, что препараты второго поколения имеют более широкий спектр эффективности. Действительно, исследования, в которых терапевтическая реакция на лекарственное средство первого поколения сравнивается с реакцией на лекарственное средство второго поколения, не показывают значительного преимущества в отношении контроля над продуктивными симптомами психоза. Именно этот эффект в особенности является традиционным индикатором терапевтической активности нейролептического средства. Расширение понятия фармакодинамики нейролептических средств и возможного резерва, скрытого в ремиссии, которая достигается благодаря типичной терапии, может быть очень важным для пересмотра отношения практикующих психиатров к новым препаратам.

Помимо широко признанной важности допаминовой и серотониновой активности нейролептиков для осуществления их клинической активности, привлекает к себе внимание еще одна нейромедиаторная система. Это глутаматергическая нейромедиаторная система центральной нервной системы (ЦНС). Поскольку многие исследователи в последние годы склонялись к мнению, что когнитивные нарушения играют фундаментальную роль в формировании шизофреничного нарушения (N.C. Andreasen, "Schizophrenia: the fundamental questions," Brain Res. Rev., 2000, 31 (2-3): 106-12), глутаматергическая система притягивает все возрастающий интерес, не только теоретически, но также и практически (K. Hashimoto, M. Iyo, "Glutamate hypothesis of schizophrenia and targets for new antipsychotic drugs," Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi, 2002, 22 (1):3-13). Стимуляция глутаматергической передачи может приводить к стимуляции активности центральной нервной системы, но в некоторый момент это может также привести к токсическим эффектам в отношении мозга. С другой стороны, подавление глутаматергической системы может привести к нейропротективным эффектам, но наряду с ними, к дефициту когнитивной функции (S. Heckers, C. Konradi, "Hippocampal neurons in schizophrenia," J. Neural Transm., 2002,109(5-6):891-905). Некоторые исследователи полагают способность оказывать глутаматергический эффект единственным возможным нейрохимическим механизмом антидефицитной активности клозапина (L. Chen, CR. Yang, "Interaction of dopamine Dl and NMDA receptors mediates acute clozapine potentiation of glutamate EPSPs in rat prefrontal cortex," J. Neurophysiol, 2002, 87 (5):2324-36). Кроме того, глутаматергической системе приписывают роль в координации функционирования других проводящих структур мозга. Эта функция может быть осуществлена, в частности, вследствие гипотетической способности мозжечка (в функционировании которого глутаматергическая система играет важную роль) формировать временную организацию умственных процессов (N.C. Andreasen, "Schizophrenia: the fundamental questions," Brain Res. Rev. 2000, 31 (2-3): 106-12). Контроль этой функции с трудом достижим для традиционных нейролептических лекарственных средств. Однако, глутаматная активность клозапина в этой связи влечет за собой возможность формирования новых гипотез, которые объясняют его необычную клиническую активность в ходе длительного курса лечения (L. Chen, CR. Yang, "Interaction of dopamine Dl and NMDA receptors mediates acute clozapine potentiation of glutamate EPSPs in rat prefrontal cortex," J. Neurophysiol, 2002; 87(5): 2324-36) и формирование новых гомеостатических связей, требующих длительного периода времени. Несмотря на мгновенную блокаду рецепторов допамина, первые симптомы клинического эффекта нейролептиков (контроль продуктивных симптомов) проявляются постепенно, в течение более чем нескольких недель, и выздоровление пациента длится много месяцев.

Таким образом, наряду с теорией патогенеза шизофрении, которая была разработана относительно давно и широко принята, где главная роль отдается гиперфункционированию допаминергической нейромедиаторной системы ЦНС и также дисбаллансу в серотонинергической медиаторной системе, совсем недавно произошло интенсивное развитие теории патогенеза, где главную роль в развитии этого заболевания играют нарушения в глутаматергической нейромедиаторной системе ЦНС. Предположено, что многие элементы психического нарушения, которые наблюдаются у пациентов с шизофренией, связаны с гипофукционированием глутаматергической системы. Поддержка глутаматной теории шизофрении включает факт, что фенциклидин, блокатор ионного канала рецептора NMDA, одного из основных подтипов глутаматных рецепторов, вызывает у здоровых добровольцев комплекс поведенческих симптомов, которые являются очень схожими с поведением пациентов, страдающих шизофренией: они демонстрируют психоз, аутизм, плохое настроение; они становятся неспособными решать задачи (тесты); они становятся эксцентричными и их речь и мышление ухудшаются. В настоящее время фенциклидиновая модель шизофрении, как полагают, является самой близкой и самой адекватной поведению пациентов, страдающих шизофренией (R. M. Allen, S. J. Young, "Phencyclidine-induced psychosis," Amer. J. Psychiatry, 1976, 33:1425-8). Подобные эффекты также вызываются другими блокаторами ионного канала рецептора NMDA, такими как кетамин, и блокаторами AMPA, такими как МК-801. Показано, что пациенты, страдающие шизофренией, демонстрируют более низкий уровень глутаминовой кислоты в цереброспинальной жидкости, чем нормальные люди. Также показано в последующих исследованиях, что в мозге пациентов, страдающих шизофренией, наблюдается увеличение большого диаметра глутаматергических волокон, который на 30 % больше, чем в мозге пациентов, не страдающих шизофренией, и что наблюдается одновременное уменьшение малого диаметра глутаматергических волокон на 78 %. Кроме того, в коре головного мозга пациентов, страдающих шизофренией, наблюдается увеличение числа рецепторов NMDA, но также наблюдается уменьшение обратного захвата глутамата в базальных ганглиях.

Краткое описание Гидрированных Производных Пиридо[4,3-b]Индола

Известные соединения класса производных тетра- и гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола проявляют широкий спектр биологической активности. В ряду 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов были обнаружены следующие типы активности: антигистаминовая активность (DE 1 813 229, подана 6 декабря 1968; DE 1 952 800, подана 20 октября 1969), центральная депрессивная и противовоспалительная активность (US 3 718 657, подана 3 декабря 1970), нейролептическая активность (Herbert C A., Plattner S.S., Welch W.M., Mol. Pharm. 1980, v.17, N 1, p. 38-42) и другие. Производные 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола показывают психотропную (Welch W.M., Harbert CA., Weissman А., Кое B.K., J.Med.Chem.,1986, vol.29, No. 10, p. 2093-2099), антиагрессивную, антиаритмическую и другие типы активности.

Известно, что некоторые лекарственные средства, такие как диазолин (мебгидролин), димебон, дорастин, карбидин (дикарбин), стобадин и гевотролин, были получены на основе производных тетра- или гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола. Диазолин (2-метил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид) (Klyuev M.A., Drugs, used in "Medical Pract.", USSR, Moscow, "Meditzina" Publishers, 1991, p.512) и димебон (2,8-диметил-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид) (M. D. Mashkovsky, "Medicinal Drugs" in 2 vol. Vol. 1,12th Edition, Moscow, "Meditzina" Publishers, 1993, p.383), а также дорастин (2-метил-8-хлор-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид) (USAN and USP dictionary of drugs names (United States Adopted Names, 1961-1988, current US Pharmacopoeia and National Formula for Drugs and other nonproprietary drug names), 1989, 26th Edition., p. 196), известны как антигистаминные препараты; карбидин (дикарбин) (цис(±)-2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид) представляет собой нейролептическое средство, имеющее антидепрессивный эффект (L. N. Yakhontov, R. G. Glushkov, Synthetic Drugs, ed. by A. G. Natradze, Moscow, "Meditzina" Publishers, 1983, p.234-237), и его (-)-изомер, стобадин, известен как противоаритмическое средство (Kitlova M., Gibela P., Drimal J., Bratisl. Lek. Listy, 1985, vol.84, No.5, p.542-549); гевотролин, 8-фтор-2-(3-(3-пиридил)пропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид, представляет собой нейролептик и транквилизатор (Abou-Gharbi M., Patel U.R., Webb M.B., Moyer J.A., Ardnee Т.Н., J. Med. Chem., 1987, vol.30, p.l818-1823). Димебон использовался в медицине как противоаллергическое средство (Авторское Свидетельство Номер 1138164, IP Класс A61K 31/47,5, C07 D 209/52, опубликовано 7 февраля 1985) в России в течение более 20 лет.

Как описано в Патенте США 6187785 и 7021206, гидрированные производные пиридо[4,3-b]индола, такие как димебон, имеют свойства антагониста NMDA, которые делают их пригодными для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как Болезнь Альцгеймера. Как описано в WO 2005/055951, гидрированные производные пиридо[4,3-b]индола, такие как димебон, пригодны в медицине или ветеринарии в качестве геропротекторов, например, задерживая начало и/или развитие связанного с возрастом или относящегося к возрасту проявления и/или патологии или состояния, включая расстройство в кожно-волосяном наружном покрове, расстройство зрительного восприятия и снижение массы тела. В заявках на патенты США 11/543529 (Публикация США Номер 20070117835) и 11/543341 (Публикация США Номер 20070117834) раскрыты гидрированные производные пиридо[4,3-b]индола, такие как димебон, в качестве нейропротекторов для использования в лечении и/или профилактике и/или замедлении прогрессии или начала и/или развития болезни Гентингтона. Димебон и/или его свойства также обсуждаются в: Yu. Ya. Ivanov et al., 2001; N.N. Lermontova et al., 2001; S.O. Bachurin et al, 2003and V.V. Grigor'ev et al., 2003.

Значительная Медицинская Потребность

Сохраняется значительный интерес и потребность в дополнительных или альтернативных терапиях для лечения, профилактики и/или задержки начала и/или развития шизофрении. Предпочтительно, новые терапии должны улучшать качество жизни для пациентов с шизофренией и/или сопровождаться меньшим числом побочных эффектов или менее тяжелыми побочными эффектами по сравнению с доступными в настоящее время терапиями.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описываются способы, комбинированные терапии, фармацевтические композиции и наборы для лечения и/или профилактики и/или задержки начала и/или развития шизофрении с использованием гидрированного [4,3-b]индола и атипичного нейролептика или фармацевтически приемлемой соли любого из них. Изобретение охватывает комбинированные терапии, имеющие первое и второе соединение, где первое соединение представляет собой гидрированный [4,3-b]индол, подробно описанный здесь, а второе соединение представляет собой атипичный нейролептик. Изобретение особенно охватывает комбинированную терапию, в которой первое соединение представляет собой димебон (2,8-диметил-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид), а второе соединение представляет собой атипичный нейролептик, особенно рисперидон (3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[2,1-b]пиримидин-4-он) или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте изобретение охватывает способ: (a) лечения шизофрении у человека; (b) замедление прогрессии шизофрении у человека, у которого была диагностирована шизофрения; или (c) профилактика или задержка развития шизофрении у человека, который подвергается риску развития шизофрении, включающий введение человеку эффективного количества комбинированной терапии. В одном варианте способ представляет собой способ облегчения одного или более положительных симптомов шизофрении путем введения человеку эффективного количества комбинированной терапии. В одном варианте способ представляет собой способ облегчения одного или более отрицательных симптомов шизофрении путем введения человеку эффективного количества комбинированной терапии. В одном варианте способ представляет собой способ облегчения одного или более дезорганизованных симптомов шизофрении путем введения человеку эффективного количества комбинированной терапии. В одном варианте способ представляет собой способ облегчения одного или более симптомов шизофрении путем введения человеку эффективного количества комбинированной терапии. В одном варианте способ представляет собой способ облегчения положительного и отрицательного симптома шизофрении путем введения человеку эффективного количества комбинированной терапии. В другом варианте способ представляет собой способ облегчения положительного и дезорганизованного симптома шизофрении. В еще одном варианте способ представляет собой способ облегчения отрицательного и дезорганизованного симптома шизофрении путем введения человеку эффективного количества комбинированной терапии. В одном варианте нейролептик комбинированной терапии вводят в дозе, которая является меньшей, чем требуемая для индивидуальной/монотерапии с тем же самым атипичным нейролептиком, получая сопоставимый терапевтический эффект. Также в рамки изобретения входят способы усиления реакции человека на атипичный нейролептик, включающие введение первого соединения, такого как димебон, в сочетании с атипичным нейролептиком. Изобретение также включает способы лечения шизофрении путем введения комбинированной терапии, включающей димебон и атипичный нейролептик, причем комбинированную терапию вводят в количестве, эффективном для улучшения когнитивного симптома шизофрении. Особенно изобретение охватывает комбинированные терапии, которые вызывают улучшение когнитивной функции у человека. Изобретение охватывает способы, которые усиливают когнитивную способность человека (улучшают познание/запоминание чисел и/или серьезность когнитивных симптомов, связанных с шизофренией) в большей степени, чем использование атипичного нейролептика в качестве индивидуальной/монотерапии (и в отсутствие первого соединения, такого как димебон) у тех же самых или подобных пациентов. Изобретение также охватывает фармацевтические композиции для комбинированной терапии, включая их разовые формы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рамках настоящего описания, если не указано иное, использование единственного числа подразумевает «один или более».

Ссылка на «приблизительно» относительно величины или параметра включает (и описывает) варианты осуществления, которые направлены на эту величину или параметр per se. Например, описание, относящееся к "приблизительно X" включает описание "X".

В рамках изобретения под "комбинированной терапией" имеется в виду терапия, включающая первое соединение и второе соединение, причем первое соединение представляет собой гидрированный пиридо[4,3-b]индол, как описано здесь, а второе соединение представляет собой нейролептик, и где первое соединение используется в сочетании со вторым соединением. Терапия, включающая димебон, используемый в сочетании с рисперидоном, представляет собой пример комбинированной терапии согласно изобретению. Введение первого соединения "в сочетании со" вторым соединением включает введение соединений в составе той же самой или другой композиции, последовательно, одновременно или непрерывно. Введение в сочетании охватывает любое обстоятельство, в котором первое соединение и второе средство вводят человеку в эффективном количестве. Как обсуждается далее, понимается, что первое соединение и второе соединение могут вводиться с разной частотой и/или интервалами введения и могут вводиться с использованием одного и того же пути введения или разных путей введения. Например, введение "в сочетании с" включает режим введения, в соответствии с которым первое соединение (такое как димебон) комбинированной терапии вводится три раза в день, а второе соединение (такое как рисперидон) комбинированной терапии вводится один раз в день, и причем первая суточная доза первого соединения вводится одновременно со вторым соединением, и где вторая и третья суточные дозы первого соединения вводятся индивидуально. Далее понимается, что различные режимы введения могут меняться в ходе курса введения. Например, в комбинированной терапии, включающей димебон и рисперидон, димебон может вводиться раз в день, а рисперидон может вводиться раз в неделю или реже чем раз в день. В некоторых вариантах комбинированная терапия в случае необходимости включает один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, фармацевтически неактивных соединений и/или инертных веществ. Таким образом, соединения в комбинированной терапии по изобретению могут вводиться последовательно, одновременно или непрерывно с использованием одних и тех же или разных путей введения для каждого соединения.

Также понято и ясно следует из настоящего описания, что ссылка на "первое соединение" включает и относится к любому гидрированному пиридо[4,3-b]индолу или его фармацевтически приемлемой соли или другой форме, как описано здесь, такой как соединение димебон.

Также понято и ясно следует из настоящего описания, что ссылка на "второе соединение" комбинированной терапии включает и относится к атипичному нейролептику или его фармацевтически приемлемой соли.

В рамках изобретения термин "шизофрения" включает все формы и классификации шизофрении, известные в уровне техники, включая, но не ограничиваясь ими, кататонический тип, гебефренический тип, дезорганизованный тип, параноидальный тип, остаточный тип или недифференцированный тип шизофрении и дефицитного синдрома и/или описанные в American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Washington D.C, 2000 или в Международной Статистической Классификации Заболеваний и Смежных Проблем Здоровья, или иначе известные специалистам.

В рамках изобретения термин "атипичный нейролептик" обозначает нейролептик, который снижает или исключает активность рецептора 5-HT2A и рецептора D2. В некоторых вариантах осуществления атипичный нейролептик снижает активность рецептора серотонина-2A (5-HT2A) и рецептора допамина-2 (D2) по меньшей мере на или приблизительно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% по сравнению с соответствующей активностью у того же самого пациента до лечения атипичным нейролептиком или по сравнению с соответствующей активностью у других пациентов, не получающих атипичный нейролептик. В некоторых вариантах осуществления атипичный нейролептик способен к связыванию с активным центром по меньшей мере одного из рецептора 5-HT2A и рецептора D2 (например, сайте связывания лиганда). В некоторых вариантах осуществления атипичный нейролептик способен к связыванию с аллостерическим сайтом по меньшей мере одного из рецептора 5-HT2A и рецептора D2. Взаимодействие между атипичным нейролептиком и рецептором 5-HT2A и рецептором D2 может быть обратимым или необратимым. В некоторых вариантах осуществления атипичный нейролептик уменьшает число или степень моторных побочных эффектов, таких как EPS и поздние дискинезии, по сравнению с типичными нейролептиками, вводимыми тому же самому или другим пациентам в стандартных дозах. Примеры атипичных нейролептиков включают рисперидон (3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[2,1-b]пиримидин-4-он); клозапин (3-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-бензо[c][1,5]бензодиазепин); оланзапин (2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-тиено[3,2-c][1,5]бензодиазепин); кветиапин (2-[2-(4-бензо[b][1,5]бензотиазепин-6-илпиперазин-1-ил)этокси]этанол) и ципразидон (5-[2-[4-(1,2-бензотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-6-хлор-1,3-дигидроиндол-2-он); оланзапин/флуоксетин (выпускаемый как Symbyax); арипипразол (7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он; палиперидон (3-[2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этил]-7-гидрокси-4-метил-1,5-диазабицикло[4.4.0]дека-3,5-диен-2-он); сертиндол (1-[2-[4-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-индол-3-ил]-1-пиперидил]этил]имидазолидин-2-он); зотепин (2-((8-хлордибензо(b,f)тиепин-10-ил)окси)-N,N-диметилэтиламин); амисульприд (4-амино-N-[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]-5-этилсульфонил-2-метокси-бензамид); бифепрунокс (7-[4-[(3-Фенилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3H-бензоксазол-2-он); и мельперон (1-(4-фторфенил)-4-(4-метил-1-пиперидил)бутан-1-он).

В рамках изобретения "лечение" представляет собой подход к получению полезного или желательного результата, включая клинические результаты (например, уменьшение серьезности или продолжительности, стабилизация серьезности или устранение одного или более симптомов (биохимического, гистологического и/или поведенческого) шизофрении). В целях этого изобретения полезные или желательные результаты включают, но не ограничены ими, облегчение симптомов, связанных с шизофренией, уменьшение степени проявления симптомов, связанных с шизофренией, предотвращение ухудшения симптомов, связанных с шизофренией, включая положительные и/или отрицательные и/или дезорганизованные симптомы. Лечение охватывает повышение качества жизни людей, которые страдают шизофренией, снижение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения шизофрении, задержку прогрессии шизофрении и/или продление выживания пациентов, страдающих шизофренией. Предпочтительно, лечение комбинированной терапией, раскрытой здесь, не вызывает или вызывает меньше побочных эффектов, чем обычно связано с введением нейролептических лекарственных средств, таких как экстрапирамидальные побочные эффекты (EPS), острая дистония, острая дискинезия и поздняя дискинезия. В одном варианте лечение комбинированной терапией по изобретению уменьшает или устраняет число или степень когнитивных симптомов шизофрении (облегчает когнитивную дисфункцию), по сравнению с теми же самыми или подобными пациентами, которые получают монотерапию с атипичным нейролептиком.

В описании, если не указано иное, "пациент" в рамках изобретения обозначает млекопитающее, включая, но не ограничиваясь им, человека. Пациент может быть человеком, у которого была диагностирована или подозревается, или имеется риск ее развития, шизофрения. Пациент может быть человеком, который демонстрирует один или более симптомов, связанных с шизофренией. Пациент может быть человеком, который в силу наследственности или по иным причинам предрасположен к развитию шизофрении.

В рамках изобретения, если не указано иное, комбинированная терапия может вводиться пациенту в любой доступной лекарственной форме. Первое и второе соединение комбинированной терапии могут вводиться в одних и тех же или разных лекарственных формах, и изобретение включает эти различные лекарственные формы. В одном варианте по меньшей мере одно соединение или как первое, так и второе соединение, комбинированной терапии вводят пациенту как обычную лекарственную форму немедленного высвобождения. В одном варианте по меньшей мере одно соединение или как первое, так и второе соединение, комбинированной терапии вводят пациенту в форме замедленного высвобождения или как часть системы замедленного высвобождения, такой как система, способная поддерживать скорость высвобождения соединения в организм пациента в течение желаемого периода, который может иметь увеличенную продолжительностью, такую как продолжительность, превышающая время, требуемое для высвобождения соответствующей лекарственной формой непосредственного высвобождения того же самого количества (например, в весовом или молярном выражении) соединения, и может составлять часы или дни. Желаемая продолжительность может составлять по меньшей мере период полувыведения вводимого соединения и может быть равна, например, по меньшей мере приблизительно 6 часам или по меньшей мере приблизительно 12 часам, или по меньшей мере приблизительно 24 часам, или по меньшей мере приблизительно 30 часам, или по меньшей мере приблизительно 48 часам, или по меньшей мере приблизительно 72 часам, или по меньшей мере приблизительно 96 часам, или по меньшей мере приблизительно 120 часам, или по меньшей мере приблизительно 144 или более часам, и может быть равна по меньшей мере приблизительно одной недели, по меньшей мере приблизительно 2 неделям, по меньшей мере приблизительно 3 неделям, по меньшей мере приблизительно 4 неделям, по меньшей мере приблизительно 8 неделям или по меньшей мере приблизительно 16 неделям или более.

Термин "эффективное количество" обозначает такое количество соединения (например, компонента комбинированной терапии по изобретению) или комбинированной терапии, которое в комбинации с его(ее) параметрами эффективности и токсичности, а так же на основании знаний практикующего специалиста должно быть эффективным в данной терапевтической форме. Как понимают в уровне техники, эффективное количество может находиться в одной или более дозах, то есть, для достижения желаемого результата лечения может понадобиться единственная доза или множество доз. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения или комбинированной терапии представляет собой количество, достаточное, чтобы снизить активность рецептора 5HT2A и рецептора D2, например, привести к снижению этих активностей по меньшей мере на или приблизительно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% по сравнению с соответствующей активностью у того же самого пациента до лечения или по сравнению с соответствующей активностью у других пациентов, не получающих комбинированную терапию. Для измерения величины этого эффекта могут использоваться стандартные методы, такие как анализ in vitro с очищенным ферментом, клеточный тест, модели животных или исследование на человеке. Эффективное количество комбинированной терапии включает количество первого соединения и количества второго соединения терапии, которые при последовательном, одновременном или непрерывном введении производят желаемый результат.

В различных вариантах осуществления лечение комбинированной терапией может привести к аддитивному или даже синергическому (например, превышающему аддитивный) результату по сравнению с индивидуальным введением первого или второго соединения. В некоторых вариантах осуществления как часть комбинированной терапии используется более низкое количество каждого из первого и второго соединения по сравнению с количеством каждого компонента, обычно используемым для индивидуальной (некомбинированной) терапии. Предпочтительно, при использовании комбинированной терапии получают тот же самый или больший терапевтический эффект, чем при использовании любого индивидуального соединения по отдельности. В некоторых вариантах осуществления тот же самый или больший терапевтический эффект получают, используя меньшее количество (например, более низкую дозу или менее частое введение) фармацевтически активного соединения в комбинированной терапии, чем количество, обычно используемое для индивидуальной терапии. Предпочтительно, использование меньшего количества второго соединения, такого как атипичный нейролептик рисперидон, приводит к сокращению числа, серьезности, частоты или продолжительности одного или более побочных эффектов, связанных с этим соединением. Подходящие дозы любого из соединений, которые вводят в сочетании друг с другом как часть комбинированной терапии, могут в случае необходимости быть уменьшены вследствие совместного действия (например, аддитивные или синергические эффекты) соединений.

Термин "одновременное введение" в рамках изобретения, означает, что первое соединение и второе соединение в комбинированной терапии вводят с разделением по времени не больше, чем приблизительно 15 минут, например, не больше, чем приблизительно 10, 5 или 1 минуту. Когда соединения вводят одновременно, первое и второе соединения могут содержаться в одной и той же композиции (например, композиции, включающей как гидрированный пиридо[4,3-b]индол, такой как димебон, так и атипичный нейролептик, такой как рисперидон) или в отдельных композициях (например, гидрированный пиридо[4,3-b]индол, такой как димебон, содержится в одной композиции, а атипичный нейролептик, такой как рисперидон, содержится в другой композиции).

В рамках изобретения термин "последовательное введение" означает, что первое соединение и второе соединение в комбинированной терапии вводят с разделением по времени более чем приблизительно 15 минут, например, более чем приблизительно 20, 30, 40, 50, 60 или более минут. Сначала может быть введено или первое соединение, или второе соединение. Первое и второе соединения для последовательного введения содержатся в отдельных композициях, которые могут содержаться в одной и той же или разных упаковках или наборах.

Соединение/компонент комбинированной терапии может быть составлено с подходящими носителями для любого доступного пути доставки, будь то в форме немедленного высвобождения или в форме замедленного высвобождения, включая пероральный, через слизистую оболочку (например, назальный, подъязычный, влагалищный, щечный или ректальный), парентеральный (например, внутримышечный, подкожный или внутривенн