Новые оксимовые производные 3,5-секо-4-нор-холестана, фармацевтические композиции, содержащие их, и способ их получения

Новые оксимовые производные 3,5-секо-4-нор-холестана, фармацевтические композиции, содержащие их, и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, в частности, оксимовым производным 3,5-секо-4-нор-холестана и к их применению в качестве лекарственных средств, в частности, в качестве цитопротективных лекарственных средств, в частности, в качестве нейропротективных, кардиопротективных и/или гепатопротективных лекарственных средств.

Указанные лекарственные средства особенно подходят для патологических состояний и повреждений, связанных с дегенерацией или гибелью клеток, в частности, мотонейронов и/или кардиомиоцитов и/или гепатоцитов.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способу их получения.

Клеточные дегенеративные процессы характеризуются дисфункцией клеток, часто ведущей к нежелательным видам клеточной активности и гибели клеток.

В клетках выработались механизмы для адаптации в ответ на стресс, которые пролонгируют их жизнь или задерживают или предотвращают гибель клеток (цитопротективные механизмы).

Однако эти цитопротективные механизмы иногда недостаточны, неадекватны или индуцируются слишком поздно для того, чтобы быть эффективными, и клетки погибают. Следовательно, может оказаться полезным иметь в распоряжении новые цитопротективные лекарственные средства, которые способствовали бы цитопротекции.

Основные механизмы гибели клеток делятся по существу на некроз, апоптоз и некроптоз.

Некроз представляет собой так называемую «случайную» гибель клеток, которая происходит во время повреждения ткани. Больше всего поражается плазматическая мембрана клетки, приводя к изменению гомеостаза клетки. Клетки накапливают воду до такой степени, что это ведет к лизису их плазматической мембраны. Этот клеточный лизис приводит к высвобождению содержимого цитоплазмы в окружающую среду. Некроз стоит у истоков воспалительного процесса.

Некроз может поражать группу клеток или ткань, в то время как другие ближайшие части остаются живыми. Возникающая в результате трансформация представляет собой гибель клеток или некроз тканей.

Другими словами, некроз определяется морфологическими изменениями, возникающими, когда клетка гибнет после таких явлений, как значительное повреждение, например прерывание или уменьшение кровообращения в органе, гипертермия (большой подъем температуры), интоксикация химическим веществом, физический шок и т.д.

Один из лучше всего известных видов некроза представляет собой некроз миокарда во время инфаркта (прекращение кровоснабжения сердечной мышцы) вследствие окклюзии (обструкции) коронарной артерии.

Апоптоз представляет собой неотъемлемую часть нормальной физиологии организма. Это физиологическая форма тонко регулируемой гибели клеток, и он необходим для выживания многоклеточных организмов. Апоптоз представляет собой процесс, который играет ключевую роль во время эмбриогенеза.

Клетки, которые находятся в апоптозе или являются апоптозными, изолируют себя от других клеток. Апоптоз обычно вовлекает отдельные клетки в ткани и не вызывает воспаление. Одной из морфологических характеристик апоптоза является значительная конденсация как ядра, так и цитоплазмы, приводящая к значительному уменьшению объема клетки. Затем ядро подвергается фрагментации, и каждый фрагмент окружается двойной оболочкой. Апоптозные тела (цитоплазматические и ядерные элементы) затем высвобождаются и абсорбируются соседними клетками путем фагоцитоза.

Апоптоз может быть вызван различными путями. Например, радиация, присутствие химического соединения или гормона являются стимулами, которые могут вызвать каскад апоптозных явлений в клетке. Внутриклеточные сигналы, такие как неполный митоз или повреждение ДНК, могут также вызвать апоптоз.

Апоптоз также происходит после действия генотоксического агента или в ходе заболевания. Определенные патологические состояния характеризуются аномальным апоптозом, ведущим к потере определенных клеточных популяций, такие как, например, гепатотоксичность, ретинопатии и кардиотоксичность.

По этой причине проводится разграничение между физиологическим апоптозом и патологическим апоптозом. Изобретение преимущественно относится к патологическому апоптозу.

Существуют другие механизмы гибели клеток, например некроптоз, который проявляет характеристики некроза и апоптоза. Клетка, которая гибнет под действием некроптоза, проявляет характеристики, подобные характеристикам клетки, гибнущей в результате некроза, но биохимические стадии данного механизма больше похожи на стадии апоптоза. Этот механизм гибели клеток задействован, например, при ишемии.

Следовательно, также одной из целей настоящего изобретения является предоставление новых лекарственных средств, которые бы обеспечили возможность предотвращения и/или лечения некроза и/или патологического апоптоза и/или некроптоза (антинекротических и/или антиапоптозных и/или антинекроптозных лекарственных средств).

Клеточные дегенеративные процессы, наряду с другими причинами, могут возникать в результате патологических ситуаций, сгруппированных под термином дегенеративных заболеваний или расстройств, травм или воздействия различных факторов.

Эти травмы и факторы могут включать, например, воздействие радиации (УФ, гамма), гипоксии или лишения кислорода, лишения питательных веществ, лишения факторов роста, ядов, клеточных токсинов, выделений организма, токсинов среды, свободных радикалов, реактивных форм кислорода. Могут быть также указаны химические или биологические агенты, используемые в качестве терапевтических средств в контексте способов медицинского лечения, например, цитототоксические средства или противовоспалительные средства; могут быть также упомянуты явления ишемии-реперфузии.

Большинство важных патологических ситуаций, характеризуемых дегенеративным процессом, включают:

- заболевания костей, суставов, соединительной ткани и хрящевой ткани, такие как остеопороз, остеомиелит, артрит, включая, например, остеоартрит, ревматоидный артрит и псориатический артрит, бессосудистый некроз, прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия, рахит, синдром Кушинга;

- мышечные заболевания, такие как мышечная дистрофия, например, мышечная дистрофия Дюшена, миотонические дистрофии, миопатии и миастении;

- кожные заболевания, такие как дерматит, экзема, псориаз, старение или нарушение заживления;

- сердечно-сосудистые заболевания, такие как сердечная и/или сосудистая ишемия, инфаркт миокарда, ишемическая кардиопатия, хроническая или острая сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, мерцательная аритмия, фибрилляция желудочков, пароксизмальная тахикардия, сердечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия, аноксия, гипоксия, побочные эффекты, вызванные лечением противораковыми средствами, поражения сердца, связанные с реперфузией, после ишемии, или случайной, или индуцированной (хирургическим вмешательством);

- циркуляторные заболевания, такие как атеросклероз, артериальный склероз, периферические сосудистые заболевания, цереброваскулярные явления, аневризмы;

- гематологические и сосудистые заболевания, такие как анемия, сосудистый амилоидоз, кровоизлияния, дрепаноцитоз, синдром фрагментации эритроцитов, нейтропения, лейкопения, аплазия костного мозга, панцитопения, тромбоцитопения, гемофилия;

- легочные заболевания, включающие пневмонию, астму, хронические обструктивные легочные заболевания, например, хронический бронхит и эмфизема;

- заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как язвенная болезнь; заболевания печени, например, гепатит и, в частности, гепатит вирусного происхождения или имеющий в качестве возбудителя другие инфекционные агенты, алкогольный гепатит, аутоиммунный гепатит, скоротечный гепатит, определенные наследственные метаболические расстройства, болезнь Вильсона, циррозы, алкогольное заболевание печени (ALD), заболевания, вызванные токсинами или медикаментозным лечением; стеатозы, например:

- не алкогольный стеатогепатит (NASH) или стеатоз, сопровождающий экзогенную интоксикацию алкоголем или лекарственными средствами, вирусным или токсическим гепатитом, осложнениями хирургических процедур, метаболическими заболеваниями (такими как сахарный диабет, синдром непереносимости глюкозы, ожирение, гиперлипидемии, дисфункции гипоталамо-гипофизарной оси, абеталипопротеинемия, галактоземии, гликогеновые заболевания, болезнь Вильсона, болезнь Вебера-Кристиана, синдром Рефсума, карнитиновая недостаточность).

- печеночные осложнения воспалительных заболеваний пищеварительного тракта,

- аутоиммунный гепатит.

Посредством действия на стеатоз или действия на печеночный апоптоз, независимо от причины, соединения могут оказывать защитное действие на развитие печеночного фиброза и предотвращать возникновение цирроза.

- заболевания поджелудочной железы, например острый или хронический панкреатит;

- метаболические заболевания, такие как сахарный диабет и несахарный диабет, тиреоидит;

- почечные заболевания, например острые почечные расстройства или гломерулонефрит;

- вирусные и бактериальные инфекции, такие как септицемия;

- тяжелые интоксикации химическими веществами, токсинами или лекарственными средствами;

- дегенеративные расстройства, связанные с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД);

- расстройства, связанные со старением, такие как синдром ускоренного старения;

- воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит;

- аутоиммунные заболевания, такие как красная волчанка;

- стоматологические расстройства, такие как расстройства, приводящие к разрушению ткани, например, периодонтит;

- глазные заболевания или расстройства, включая диабетические ретинопатии, глаукому, дегенерацию желтого пятна, дегенерацию сетчатки, пигментный ретинит, отверстия или разрывы в сетчатке, отслоение сетчатки, ишемию сетчатки, острые ретинопатии, связанные с травмой, воспалительную дегенерацию, послеоперационные осложнения, ретинопатии, вызванные лекарственными средствами, катаракту;

- расстройства слуховых путей, такие как отосклероз и вызванная антибиотиками глухота;

- заболевания, связанные с митохондриями (митохондриальные патологии), такие как атаксия Фридриха, врожденная мышечная дистрофия с митохондриальными структурными аномалиями, определенные миопатии (синдром MELAS, синдром MERFF, синдром Пирсона), синдром MIDD (наследуемые от матери диабет и глухота), синдром Вольфрама, дистония.

Кроме того, нейродегенеративные процессы характеризуются дисфункцией и гибелью нейронов, ведущим к потере неврологических функций, опосредованных мозгом (центральной нервной системой, ЦНС), спинным мозгом и периферической нервной системой (ПНС). Они могут возникать, наряду с другими причинами, в результате патологических ситуаций под общим названием нейродегенеративные заболевания, в результате травмы или в результате воздействия токсинов.

Самыми важными патологическими состояниями, которые характеризуются нейродегенеративным процессом, являются:

- хронические нейродегенеративные заболевания, в частности, хронические демиелинирующие заболевания, наследственные или спорадические, преимущественно болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия, особенно у детей раннего возраста, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, рассеянный склероз, лейкодистрофии, включая адренолейкодистрофию, эпилепсия, деменции, шизофрения и неврологические синдромы, связанные со СПИДом;

- нейронные поражения, связанные со старением;

- наследственные или вызванные повреждением периферические нейропатии, такие как болезнь Фабри, болезнь Шарко-Мари-Туса, болезнь Краббе, лейкодистрофии, диабетические нейропатии и нейропатии, вызванные способами противоракового лечения;

- повреждения мозга, периферических нервов или спинного мозга;

- ишемия головного мозга или спинного мозга после цереброваскулярного патологического явления, или вызванная отсутствием кровоснабжения;

- наследственная, вызванная поражением или возрастная дегенерация зрительных сенсорных нейронов, такая как дегенерация желтого пятна, пигментный ретинит или вызванная глаукомой дегенерация зрительного нерва;

- наследственная, травматическая или возрастная дегенерация сенсорных нейронов слуховых нервов, ведущая к нарушению или потере слуха.

Некоторые из путей передачи сигналов, пораженные при указанных патологических состояниях, являются общими для большого числа нейродегенеративных заболеваний. Болезнь Альцгеймера представляет собой самую распространенную форму деменции. Она ведет к атрофии головного мозга, потере нейронов преимущественно в аммониевом роге, и она также поражает холинергические нейроны. Другие патологические состояния, такие как атрофии лобной доли (болезнь Пика, болезнь Крейтцфельдта-Якоба), деменция с тельцами Леви, сосудистые деменции и болезнь Паркинсона, связаны с существенной гибелью клеток, с которой связаны симптомы указанных видов деменции.

Одним из терапевтических подходов к защите нейронов против гибели является подача нейротропных белков.

Эти белки, такие как BDNF (нейротрофический фактор мозгового происхождения), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), NGF (фактор роста нервов), GDNF (нейротрофический фактор глиального происхождения), синтезируются во время эмбрионального развития или после травмы у взрослого. Эти ростовые факторы способствуют выживанию, созреванию и дифференциации нервных клеток. Кроме того, они ингибируют апоптозные механизмы, активируют множественные пути выживания и защищают большое количество нейронных популяций. Их использование предлагается при большинстве форм нейронной дегенерации.

Соединения, которые активировали бы экспрессию нейротропных факторов, или имитировали бы действие этих факторов, имеют терапевтический потенциал для лечения нейродегенеративных синдромов.

В частности, подача нейротрофических молекул для лечения нейронной дегенерации имеет три цели:

- компенсировать потенциальный дефицит нейротрофических факторов, связанных с отсутствием подачи периферическими или центральными мишенями нейронов и/или расстройством обратного транспорта этих факторов;

- не специфически вмешиваться в биохимические пути, вовлеченные в дегенеративный каскад;

- содействовать естественному компенсаторному явлению дендритного роста и арборизации (древовидным разветвлениям) нервных окончаний.

Таким образом, указанные соединения оказали бы благоприятный эффект при большом числе патологических состояний, и, в частности, при патологических состояниях, поражающих периферическую и центральную нервную систему.

Кроме того, двигательные нейроны представляют собой нейроны, которые, в частности, присутствуют в спинном мозге и в стволе головного мозга. Их дегенерация и их гибель может привести к прогрессирующему ослаблению мышц конечностей, затем к атрофии и, возможно, к спастичности (т.е. постоянному сокращению) мышц.

Наиболее важными патологическими состояниями, возникающими в результате дегенерации и гибели спинальных и/или бульбарных двигательных нейронов, являются боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь Шарко или болезнь Лу Герига, и спинальная мышечная атрофия, в частности, у детей раннего возраста, также известная как болезнь Верднига-Гоффмана или болезнь Кугельберга-Веландера.

Кроме того, дегенерация двигательных нейронов наблюдается в случаях травм с раздавливанием и/или разрывом спинного мозга или периферических двигательных нервов.

В более общем смысле, термин «спинальная мышечная атрофия» используется для заболеваний, при которых подразумевается дегенерация или гибель двигательных нейронов спинного мозга.

Боковой амиотрофический склероз (ALS) представляет собой нейродегенеративное заболевание, связанное с различными типами включений, таких как тельца Леви, и характеризуется дегенерацией спинальных и корковых двигательных нейронов, при которых смертельный исход иногда связан с лобно-долевой деменцией. В ходе развития ALS дегенеративные явления возникают не только в головном мозге, но также в спинном мозге и, следовательно, в мышцах, ввиду отсутствия иннервации.

В отношении химических структур в литературе имеются некоторые примеры оксимовых производных 3,5-секо-4-нор-холестана. Данные производные в целом описаны в качестве промежуточных продуктов синтеза, в частности, синтеза азастероидов. Оксимовые производные 3,5-секо-4-нор-холестана, обладающие нейропротективными или цитопротективными свойствами, описаны, соответственно, в патентных заявках WO2006/027454 (A1) и WO2007/101925 (A1).

Однако без диффамации известных в настоящее время способов лечения сегодня нет фармакологического лечения, которое действительно эффективно для лечения цитодегенеративных заболеваний, которые характеризуются клеточной дисфункцией и гибелью, и, в частности, для лечения нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, еще существует реальная потребность в новых продуктах, обеспечивающих эффективную защиту клеток против явлений дегенерации.

Соединения по настоящему изобретению, кроме своей новизны, проявляют очень интересные фармакологические свойства.

Обнаружено, что они преимущественно оказывают цитопротективное действие, и, в частности, нейропротективное и/или кардиопротективное и/или гепатопротективное действие.

В дополнение к их биологической активности, некоторые из этих новых соединений могут также проявлять полезные свойства в отношении их фармакологической активности, такой как их фармакокинетика, их биодоступность, их растворимость, их устойчивость, их токсичность, их абсорбция и/или их метаболизм. Это делает их очень подходящими для получения лекарственного средства, в частности, для получения лекарственного средства, которое является цитопротективным, и очень конкретно, нейропротективным и/или кардиопротективным и/или гепатопротективным.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым соединениям, соответствующим формуле (I):

в которой

R₁ может представлять атом водорода или группу -CH₃, -CH₂-CN, -CH₂-OR^a, -CH₂-SR^a, -CH₂-SeR^a, -C(O)OR^a, -O-C(O)NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, в которой

(i) R^a и R^b, одновременно или независимо друг от друга, могут быть выбраны из атома водорода или C₁-C₆ алкильной, C₃-C₆ циклоалкильной, арильной, гетероарильной группы, или

(ii) R^a и R^b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать не ароматический C₃-C₆ гетероцикл, и указанный гетероцикл может иметь одну или более двойных связей и/или один или более атом(ов) кислорода, серы или азота;

R₂ может представлять атом водорода или C₁-C₈ алкильную, C₂-C₈ алкенильную, C₂-C₈ алкинильную группу, или атом галогена, или группу, соответствующую формуле (A):

в которой

(i) n может представлять целое число, которое может принимать любую из величин от 1 до 8; и

(ii) Q может представлять атом кислорода или группу -NR^a, в которой R^a является таким, как определено ранее, и R^c может представлять атом водорода или C₁-C₆ алкильную, арильную, гетероарильную группу, гетероцикл, C₁-C₆ алкил-C(O)-, арил-C(O)-, гетероарил-C(O)-, гетероцикл-C(O)-, в частности, группу, представленную одной из формул (C) или (D)

или

(iii) Q может представлять группу -O-C(O)- или группу -NR^a-C(O)-, в которой R^a является таким, как определено ранее, и R^c может представлять атом водорода или C₁-C₆ алкильную, арильную, гетероарильную группу, гетероцикл.

R₃ может представлять атом водорода или C₁-C₆ алкильную, C₃-C₆ циклоалкильную, C₂-C₆ алкенильную, C₂-C₆ алкинильную, арильную группу, гетероцикл, или атом галогена, или группу -CN, -CF₃, -NO₂, -OR^a, -SR^a, -SO₂R^a, -NR^aR^b, - OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -C(O)OR^a, -CONR^aR^b, R^a и R^b могут быть такими, как определено ранее;

R₄ может представлять атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, или R₃ и R₄, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать (C₃-C₆)-циклоалкильную группу;

R₅ может представлять атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно атом водорода или гидроксиаминогруппу (-NH₂-OH), или

R₄ и R₅, взятые вместе, могут образовывать дополнительную углерод-углеродную связь между атомами углерода, к которым они присоединены, или C₃-C₆ циклоалкильную группу;

R₆ может представлять атом водорода или C₁-C₆ алкильную, C₃-C₆ циклоалкильную, C₂-C₆ алкенильную, C₂-C₆ алкинильную, арильную группу, или группу -CN, -OR^a, -SR^a, -SO₂R^a, -NR^aR^b, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, R^a и R^b могут представлять такие группы, как определено ранее, или гидроксиаминогруппу (-NH₂-OH);

R₇ может представлять C₄-C₁₂ алкильную группу, C₄-C₁₂ алкенильную группу или C₄-C₁₂ алкинильную группу, в частности, группу, выбранную из

а также:

- его SVN, ANTI изомеры, когда они существуют,

- его оптические изомеры (энантиомеры, диастереоизомеры), когда они существуют,

- его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,

- его гидраты и его сольваты,

- его пролекарства,

за исключением следующих соединений:

- сложный эфир оксим-3-N,N-диметилглицина 4-нор-3,5-секохолестан-5-она;

- гидрохлорид сложного эфира оксим-3-N,N-диметилглицина 4-нор-3,5-секохолестан-5-она;

- оксим 4-нор-3,5-секохолестан-3-ол-5-она;

- диоксим 4-нор-3,5-секохолестан-3,5-диона;

- сложный оксим-3-(4-метил-1-пиперазин)пропановый эфир 4-нор-3,5-секохолестан-5-она;

- оксим 3-аминометил-4-нор-3,5-секохолестан-5-она;

- оксим 4,5-секохолестан-3-ол-5-она;

- оксим 3-метил-4,5-секохолестан-3-ол-5-она;

- оксим 3-N-метилкарбоксамид-4-нор-3,5-секохолестан-5-она;

- 5-гидроксиимино-4-нор-3,5-секохолестан-3-оевая кислота;

- оксим 3,4-нор-2,5-секохолестан-5-она;

- метил 5-гидроксиимино-4-нор-3,5-секостигмастан-3-оат;

- метил 5-гидроксиимино-4-нор-3,5-секохолестан-3-оат;

- диоксим 4,5-секохолестан-3,5-диона;

- оксим 4,5-секохолестан-3-ин-5-она;

- оксим 24-метил-A-нор-1,5-секохолест-21-ен-5-она;

- 5-оксим 3-(О-метилоксим)-4,5-секохолестан-3,5-диона;

- оксим 4-метилидин-4,5-секохолестан-5-она;

- оксим 4-метил-4,5-секохолестан-3-ин-5-она;

- метил 5-гидроксиимино-4,5-секохолестан-4-оат;

- 5-гидроксиимино-4,5-секохолестан-4-оевая кислота;

- оксим 3-оксо-4,5-секохолестан-5-она;

- оксим 3-ацетилокси-4-нор-3,5-секохолестан-5-она;

- оксим 4,5-секохолестан-4-ол-5-она;

- оксим 3-гидроксиметил-4,5-секохолестан-4-ол-5-она;

- 24-N,N-диэтилкарбамоил-3,5-секо-4-норхолан-5-гидроксиимино-3-оевая кислота.

В соответствии с настоящим описанием,

термин «C_x-C_y алкил» относится к линейному или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему от x до y атомов углерода. Таким образом, посредством примеров, в зависимости от перечисленных случаев, изобретение включает линейные или разветвленные углеводородные радикалы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил. Предпочтительными являются C₁-C₆ алкильные группы. Алкильные группы могут быть необязательно замещены арильной группой, как определено ниже, и в этом случае она называется арилалкильной группой. Примерами арилакильных групп являются, в частности, бензил и фенетил. Необязательно, алкильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными независимо из атома галогена или группы -CN, -CF₃, -COOR^a, -CONR^aR^b, -O-CONR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^b, где группы R^a и R^b могут быть такими, как описано ранее;

термин «C_x-C_y алкенил» относится к линейному или разветвленному, или циклическому углеводородному радикалу, содержащему одну или более двойных связей, имеющему от x до y атомов углерода. Могут быть указаны, например, радикалы этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-3-бутенил, 1-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил. Необязательно, алкенильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными независимо из атома галогена или группы -CN, -CF₃, -COOR^a, -C(O)NR^aR^b, -O- C(O)NR^aRb, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^b, где группы R^a, R^b могут быть такими, как описано ранее;

термин «C_x-C_y циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному радикалу, имеющему от x до y атомов углерода. Циклоалкильные группы, в частности, включают циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклопентенильный, циклогексильный, циклогексенильный заместители. Необязательно, циклоалкильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными независимо из атома галогена или группы -CN, -CF₃, -COOR^a, -C(O)NR^aR^b, -O-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR³, группы R^a, R^b могут быть такими, как описано ранее;

термин «C_x-C_y алкинил» относится к линейному или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь, имеющему от x до y атомов углерода. Алкинильные группы, в частности, включают 1-пропинильный, 2-пропинильный, 1-бутинильный, 2-бутинильный, 1-пентинильный, 2-пентинильный, 1-гептинильный, 2-гептинильный, 1-октинильный, 2-октинильный заместители. Необязательно, алкинильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными независимо из атома галогена или группы -CN, -CF₃, -COOR^a, -C(O)NR^aR^b, -O-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^a, группы R^a, R^b могут быть такими, как описано ранее;

термин «C_x-C_y арил» относится к ароматическому углеводородному радикалу, имеющему от x до y атомов углерода. В соответствии с изобретением предпочтительными являются ароматические углеводородные радикалы, имеющие 6 атомов углерода. Арильные группы, в частности, включают фенильный, нафтильный и бифенильный радикалы. Необязательно, арильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными независимо из атома галогена или алкильной группы, группы -CN, -CF₃, -N₃, -NO₂, -COOR^a, -C(O)NR^aR^b, -O-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^a, группы R^a, R^b могут быть такими, как описано ранее;

термин «C_x-C_y гетероцикл» относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому моно- или полициклическому радикалу, необязательно замещенному, который может иметь от x до y атомов углерода и содержит один или более гетероатомов. Предпочтительно, гетероатомы выбраны из кислорода, серы и азота. Примерами гетероцикла являются фурильный, тиенильный, пиррольный, имидазольный, изотиазольный, тиазольный, изоксазольный, оксазольный, пиридиновый, пиразиновый, пиримидиновый, пиридазиновый, индольный, изоиндольный, индазольный, хинолиновый, изохинолиновый, фталазиновый, хиназолиновый, пирролидиновый, имидазолидиновый, пирразолидиновый, пиперидиновый, пиперазиновый, морфолиновый, тиазолидиновый, фталимидный или бензимидазольный радикалы. Необязательно, гетероциклические группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными независимо из атома галогена или алкильной группы, группы -CN, -CF₃, -N₃, -NO₂, -COOR^a, - C(O)NR^aR^b, -O-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^a, группы R^a, R^b могут быть такими, как описано ранее;

термин «галоген» относится к атому хлора, брома, фтора и йода. Предпочтительно, в соответствии с изобретением, галоген представляет собой атом фтора;

термин «лечение» означает профилактическое, исцеляющее, паллиативное лечение, а также ведение пациента (уменьшение страдания, продление жизни, замедление прогрессирования заболевания) и т.д. Лечение может, кроме того, быть проведено в комбинации с другими ингредиентами или способами лечения, такими как, в частности, другие активные соединения для лечения патологических состояний или травм, определенных в настоящей заявке;

термин «цитопротективный» относится к способности агентов, например, природных или синтетических химических соединений, поддерживать взаимодействия клеток друг с другом или с другими тканями, для защиты клеток против дегенеративных явлений, ведущих к утрате клеточной функции или к нежелательным видам клеточной активности с гибелью клеток или без нее, и/или против дегенеративных заболеваний или расстройств, ведущих к этим клеточным дисфункциям, причем указанная дисфункция или указанные заболевания или расстройства приводят или не приводят к гибели клеток;

термины «нейропротективные» или «кардиопротективные» или «гепатопротективные» относятся к таким же свойствам указанных агентов, а в частности, для клеток нервной системы («нейропротективные») или, в частности, для клеток сердечной системы («кардиопротективные»), или, в частности, для клеток печеночной системы («гепатопротективные»). Поэтому следует понимать, что цитопротективное или нейропротективное, или кардиопротективное, или гепатопротективное соединение представляет собой соединение, которое имеет свойства, описанные выше.

Соединения формулы (I), которые являются особенно предпочтительными, представляют собой те, в которых, отдельно или в комбинации:

- заместитель R₁ может быть выбран из группы -CH₃ и группы -CH₂-OH; предпочтительно, заместитель R₁ может представлять группу -CH₃;

- заместитель R₂ может быть выбран из C₁-C₈ алкильной группы, необязательно C₁-C₄ алкильной группы, группы -CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-CF₂-CH₃, -CH₂-CH₂-CH(OH)-CF₃, CH₂-CH(OH)-CF₃ и -CH₂-CH₂-OH. Преимущественно, заместитель R₂ может быть выбран из группы -CH₂-CH₂-CH₃ и -CH₂-CH₂-OH;

- заместитель R₃ может быть выбран из атома водорода, алкильной группы или атома фтора. Преимущественно, заместитель R₃ может быть выбран из атома водорода или атома фтора;

- заместители R₄, R₅ и R₆ могут представлять собой атомы водорода;

- если R₄ и R₅, взятые вместе, образуют дополнительную углерод-углеродную связь между атомами углерода, к которым они присоединены, то группа R₃ представляет атом галогена, предпочтительно атом фтора.

В соответствии с другим аспектом изобретения предпочтительный заместитель R₂ может представлять группу, соответствующую следующей формуле (A):

в которой

- n=3

- Q может представлять группу -NR^a, в которой R^a может представлять группу CH₃ и

- R^c может представлять группу, соответствующую формуле (C)

В соответствии с еще одним аспектом изобретения другие предпочтительные соединения представляют собой те, для которых заместитель R₂ может представлять группу, соответствующую следующей формуле (A):

в которой

- n=3

- Q может представлять группу NR^a, в которой R^a может представлять группу CH₃, и

- R^c может представлять группу, выбранную из арила, гетероарила, гетероцикла, в частности, группу, соответствующую следующей формуле (D):

В соответствии с другим аспектом изобретения также предпочтительными являются соединения, для которых R₄ вместе с R₅ образует дополнительную связь C-C между атомами углерода, к которым присоединены R₄ и R₅.

Аналогично, предпочтительными являются также соединения, соответствующие формуле (I), в которой R₆ может представлять алкильную группу, в частности, метильную или этильную группу.

Заместитель R₇, который является особенно предпочтительным в соответствии с изобретением, выбран из следующих групп G1, G2 и G5:

Особенно предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются:

- оксим 4-нор-3,5-секо-3-(трифторметил)холестан-3-ол-5-она;

- оксим 3-[(N-(+)-биотиноил-N-метил)амино]-4-нор-3,5-секохолестан-5-она;

- оксим 3-[метил(7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)амино]-4-нор-3,5-секохолестан-5-она;

- оксим 25-фтор-4-нор-3,5-секохолестан-3-ол-5-она;

- оксим 4-нор-3,5-секохолестан-5-она;

- оксим 3,4-динор-2,5-секохолестан-2-ол-5-она;

- оксим 4-нор-3,5-секохолест-24-ен-3-ол-5-она;

- оксим 24β-этил-4-нор-3,5-секохолест-22-ен-3-ол-5-она,

а также:

- их SYN, ANTI изомеры, когда они существуют,

- их оптические изомеры (энантиомеры, диастереоизомеры), когда они существуют,

- их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,

- их гидраты и их сольваты,

- их пролекарства.

Аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами могут представлять собой, например, соли, образованные с хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, пропионовой, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой, алкансульфоновой кислотами, такими как метан- или этансульфоновая, арилсульфоновая кислоты, такие как бензол- или паратолуолсульфоновая кислоты, или карбоновые кислоты.

Определенные предпочтительные соединения по настоящему изобретению содержат один или более атомов фтора. В качестве примера, особенно предпочтительными являются оксим 3,3-дифтор-3-метил-4,5-секохолестан-5-она и оксим 4-нор-3,5-секо-3-(трифторметил)холестан-3-ол-5-она.

Следует отметить, что в настоящем описании атом, который может быть представлен общим термином «галоген», может также представлять собой природный или синтетический радиоактивный изотоп, например для фтора, фтор-18 (¹⁸F). Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I), в частности, соединения, меченные изотопом ¹⁸F, могут быть очень полезны для медицинской визуализации, в частности, для позитронноэмиссионной томографии (PET), которая представляет собой методику визуализации in vivo, разработанную для диагностики заболеваний, например, в области онкологии, неврологии и кардиологии. В таком же аспекте можно указать бром или йод, соответственно меченные радиоактивными изотопами бром-75 (⁷⁵Br) и йод-124 (¹²⁴I).

В соответствии с настоящим описанием общий термин «галоген» может также охватывать природные или синтетические не радиоактивные изотопы, такие как, например, не радиоактивный изотоп фтор-19 (¹⁹F), который может использоваться для биомедицинских исследований, и, в частности, при когнитивной неврологии, и в частности, для магнитно-резонансной визуализации (ЯМР).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают очень интересными фармакологическими свойствами. В частности, они обладают выраженными цитопротективными, в частности, нейропротективными свойствами, особенно конкретно, в отношении мотонейронов, и кардиопротективными и гепатопротективными свойствами.

Эти свойства иллюстрируются ниже в экспериментальном разделе. Они оправдывают применение описанных выше соединений, а также их сложных эфиров и/или их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами в качестве цитопротективных лекарственных средств, в частности, нейропротективных и/или гепатопротективных лекарственных средств.

Абсолютно конкретно, соединения в соответствии с изоб