Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата

Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к приготовлению нуклеозидного лекарственного препарата ацикловира (ACV) 2/3 гидрата.

Уровень техники

Ацикловир - новый ингибитор HBV-ДНК (HBV-DNA) полимеразы, имеющий широкий спектр антивирусной активности против вирусов животных и человека.

Kristi (Int. J. Phar. 1996, 139, 231-235) сообщил о некоторых кристаллических формах ацикловира, включающих 2/3 гидрат, нестабильную безводную форму и безводную (стабильную) форму 1 и безводную форму 2. Результаты показали, что, по сравнению с другими формами, 2/3 гидрат имеет большую растворимость в воде и соответственно, большую биодоступность и пригоден для приготовления антивирусных препаратов. Ацикловир в Европейской фармакопее - это 2/3 гидрат. Однако процесс приготовления и данные по РСА (XRD) для ацикловира 2/3 гидрата не был описан. Yang (Arch. Pharm.Res. 2008, 2008, 31, 231-234) обнаружил, ацикловир гидрат (форма 3), который, согласно измерению методом термогравиметрического анализа (TGA), теряет около 6,74% веса.

Раскрытие изобретения

Техническая задача, которая должна быть решена в настоящем изобретении, предложить простой и пригодный для промышленного производства способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата (т.е. ACV 2/3 гидрата).

Для решения этой технической задачи изобретение применяет следущую технологическую схему:

Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата включает: смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°С, фильтрацию, охлаждение фильтрата до 0~30° для осаждения кристаллов, сбор кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°С в течение 0,5~24 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.

На этапе сушки настоящего изобретения следует правильно контролировать условия высушивания для получения качественного ацикловира 2/3 гидрата с содержанием воды 5,1% по весу. Специалист в данной области для получения ацикловира 2/3 гидрата может выполнять этап сушки обычным образом. Например, если этап сушки выполняют при высокой температуре (например, выше 100°С) и выдерживают дольше, кристаллы легко теряют слишком много воды, и поэтому содержание воды может быть меньше 5,1%. Обычно, когда содержание воды в кристаллах после сушки становится меньше 5,1%, кристаллы могут быть помещены в условия 60-80% относительной влажности воздуха на 8~10 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата. Для улучшения эффективности сушки можно применять вакуум.

В настоящем изобретении время, требуемое для осаждения кристаллов, составляет 1~24 часа.

Кроме того, ацикловир и воду предпочтительно смешивают в весовом отношении 1:10~15.

Предпочтительно фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 часов для осаждения кристаллов.

Предпочтительно кристаллы высушивают при 50~100°С 5~12 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.

В настоящем изобретении рекомендуют осуществлять приготовление ацикловира 2/3 гидрата следующим образом: ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:5~50 и растворяют при 50-100°С. Затем смесь фильтруют. Фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 часов для осаждения кристаллов. Кристаллы собирают фильтрацией и затем высушивают при 50~100°С в течение 5~12 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.

Ацикловир 2/3 гидрат по изобретению демонстрирует следующие характерные пики, выраженные как значения 2 Θ и межплоскостного расстояния d на рентгеновской (Х-ray) дифракционной картине, полученной облучением порошка Cu-Кα.

Пик	2θ (°)	Межплоскостное расстояние d (Å)
1	около 7,0	около 12,7
2	около 10,5	около 8,4
3	около 13,1	около 6,8
4	около 16,1	около 5,5
5	около 18,3	около 4,9
6	около 21,0	около 4,2
7	около 24,9	около 3,7
8	около 26,2	около 3,4
9	около 29,2	около 3,0

Согласно настоящему изобретению, ацикловир 2/3 гидрат демонстрирует пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1 в инфракрасном диапазоне спектра поглощения (KBr таблетка).

Ацикловир 2/3 гидрат по изобретению при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризуется потерей 5,1% веса.

Процесс приготовления по настоящему изобретению прост и удобен для промышленного производства. Согласно настоящему изобретению, ацикловир 2/3 гидрат имеет следующие преимущества:

(1) Он имеет свойства, требуемые для крупномасштабного приготовления лекарственных препаратов: например, он имеет точку температурной деструкции выше 250°С, хорошую текучесть и объемную плотность, которые способствуют крупномасштабному приготовлению лекарственных препаратов и промышленному производству.

(2) Он имеет хорошую стабильность кристаллического состояния. Тест на стабильность демонстрирует, что ацикловир 2/3 гидрат, полученный согласно настоящему изобретению, может храниться более одного года при комнатной температуре и относительной влажности менее 50%. За время хранения кристаллическая структура не изменяется, и содержание не уменьшается, что полностью удовлетворяет спецификации Европейской фармакопеи. Его можно хранить в темном, прохладном и сухом месте длительное время.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 демонстрирует рентгеновскую (Х-ray) дифракционную картину порошка ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.

Фигура 2 демонстрирует TGA спектр ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.

Фигура 3 демонстрирует рентгеновскую дифракционную картину монокристалла ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению

Фигура 4 демонстрирует спектр поглощения в инфракрасном диапазоне ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.

Описание предпочтительного варианта осуществления

Далее приведены примеры, детально иллюстрирующие настоящее изобретение. Эти примеры не следует истолковывать как ограничивающие.

Пример 1

Смесь ацикловира (10 г) и воды (120 мл) нагревали до 95°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,8 г) с чистотой 99,6% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей около 5,1% веса. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 2

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,6 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей около 5,1% веса. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 3

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 ч для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr)) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 4

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 ч для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 70°С в течение 20 ч для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 5

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 100°С в течение 5 час и затем помещали в условия 80% относительной влажности воздуха на 8 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 6

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 120°С в течение 5 час и затем помещали в условия 60% относительной влажности воздуха на 10 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 7

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили при 150°С в течение 3 час и затем помещали в условия 70% относительной влажности воздуха на 10 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 8

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 12 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 9

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 100°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 24 часа для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см-1 и около 902 см^-1.

Пример 10

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 30°С, выдерживали 12 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,7 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 11

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 30°С, выдерживали 24 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 12 час для получения кристаллов ацикловира (9,8 г) с чистотой 99,8% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 12

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 50°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 1 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,6 г) с чистотой 99,8% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 13

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 100 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 14

Смесь ацикловира (10 г) и воды (100 мл) нагревали до 98°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при 150°С в течение 0,5 час для получения кристаллов ацикловира (9,7 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 100 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

Пример 15

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при комнатной температуре в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1 около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1 около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1.

1. Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, включающий: смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°С, фильтрацию, охлаждение фильтрата до 0~30°С для осаждения кристаллов, собирание кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°С в течение 0,5~24 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.

2. Способ по п.1, в котором, если содержание воды в кристаллах после высушивания становится меньше 5,1%, кристаллы могут быть помещены в условия 60~80% относительной влажности воздуха на 8-10 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.

3. Способ по п.1, в котором время, требуемое для осаждения кристаллов, равно 1~24 ч.

4. Способ по п.1, в котором ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:10~15.

5. Способ по п.1, в котором фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 ч для осаждения кристаллов.

6. Способ по п.1, в котором кристаллы высушивают при 50~100°С 5-12 ч.

7. Способ по п.1, в котором приготовление выполняют следующим образом: ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:5~50 и растворяют при 50-100°С; затем смесь фильтруют, фильтрат охлаждают до 0~30°С и выдерживают 1~24 ч для осаждения кристаллов; кристаллы собирают фильтрацией и затем высушивают при 50~100°С 0,5~24 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.

8. Ацикловир 2/3 гидрат, приготовленный способом по п.1, демонстрирующий следующие характерные пики, выраженные как значения 2θ и межплоскостного расстояния d на рентгеновской дифракционной картине, полученной облучением порошка Cu-Кα:

Пик	2θ	Межплоскостное расстояние d (Å)
1	около 7,0	около 12,7
2	около 10,5	около 8,4
3	около 23,1	около 6,8
4	около 16,1	около 5,5
5	около 18,3	около 4,9
6	около 21,0	около 4,20
7	около 24,9	около 3,7
8	около 26,2	около 3,42
9	около 29,2	около 3,0

9. Ацикловир 2/3 гидрат по п.8, демонстрирующий пики поглощения около 3522 см^-1, около 3471 см^-1, около 3438 см^-1, около 3294 см^-1, около 3180 см^-1, около 2854 см^-1, около 2698 см^-1, около 1716 см^-1, около 1631 см^-1, около 1610 см^-1, около 1483 см^-1, около 1388 см^-1, около 1182 см^-1, около 1105 см^-1, около 1049 см^-1 и около 902 см^-1 в инфракрасном диапазоне спектра поглощения (KBr таблетка).

10. Ацикловир 2/3 гидрат по п.8, характеризующийся потерей веса 5,1% при измерении методом термогравиметрического анализа.