Замещенные дигидропиразолоны в качестве ингибиторов hif-пролил-4-гидроксилазы

Замещенные дигидропиразолоны в качестве ингибиторов hif-пролил-4-гидроксилазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка касается новых замещенных производных дигидропиразолона, способов их получения, их применения для лечения и/или профилактики болезней, а также их применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней, в частности, сердечно-сосудистых и гематологических заболеваний, заболеваний почек и для стимуляции заживления ран.

Недостаточное снабжение кислородом человеческого организма или его органов, которое из-за продолжительности и/или масштаба либо нарушает правильное функционирование организма или его органов, либо полностью парализует их функции, называется гипоксией. Гипоксия может быть вызвана уменьшением кислорода во вдыхаемом воздухе (например, при пребывании высоко в горах), нарушениями внешнего дыхания (например, в результате нарушенной функции легких или закупорки дыхательных путей), уменьшением минутного объема сердца (например, при сердечной недостаточности, при острой перегрузке правого желудочка сердца, при эмболии легочной артерии), малой кислородной транспортной емкостью крови (например, в результате малокровия (анемии) или интоксикации, например, угарным газом), может быть локализована недостаточным кровоснабжением в результате тромбоза сосудов (ишемические состояния, например, сердца, нижних конечностей или мозга, диабетическая макро- или микроангиопатия) или вызвана повышенной потребностью в кислороде ткани (например, в результате интенсивной мышечной работы или локальных воспалений) [Eder, Gedigk (Hrsg.), Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomic, 33. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1990].

Человеческий организм относительно способен приспосабливаться к ситуациям пониженного снабжения кислородом в острых и хронических случаях. Кроме немедленного ответа, при котором вегетативно-нервные механизмы включают увеличение минутного объема сердца и временного объема дыхания, а также локальное расширение кровеносных сосудов, гипоксия приводит к изменению транскрипции многочисленных генов. При этом функция генных продуктов обеспечивает компенсацию нехватки кислорода. Таким образом, усиленно высвобождаются некоторые ферменты гликолиза и переносчики гликолиза 1, благодаря чему увеличивается выделение анаэробной АТФ и обеспечивается преодоление нехватки кислорода [Schmidt, Thews (Hrsg.), Physiologic des Menschen, 27. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1997; Loffler, Petrides (Hrsg.), Biochemie und Pathobiochemie, 7. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 2003].

Кроме того, гипоксия приводит к усиленной экспрессии фактора роста сосудистых эндотелиальных клеток, VEGF, вследствие чего в испытывающих кислородное голодание тканях стимулируется новообразование кровеносных сосудов (ангиогенез). Этим самым улучшается долговременное кровоснабжение ишемической ткани. При различных заболеваниях, связанных с нарушением сердечного кровообращения, и заболеваниях, связанных с тромбозом сосудов, такой противоположно направленный регуляторный механизм осуществляется в недостаточной степени [обзор в работе: Simons und Ware, Therapeutic angio genesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2 (11), 863-71 (2003)].

Далее, при систематической гипоксии усиленно высвобождается пептидный гормон эритропоэтин, образующийся преимущественно в интерстициальных фибропластах почек. Этим стимулируется образование красных клеток крови в костном мозге и вместе с тем кислородная транспортная емкость крови. Этот эффект использовался и используется спортсменами-рекордсменами при так называемых высотных тренировках. Снижение кислородной транспортной емкости крови, например, в результате постгеморрагической анемии, обычно вызывает рост образования эритропоэтинов в почках. При определенных видах анемии этот механизм регулирования может быть либо нарушен, либо продукция эритропоэтинов не достигает заданного параметра. Так, например, у страдающих почечной недостаточностью пациентов, хотя эритропоэтины и производятся в паренхиме почки, но в значительно меньшем количестве относительно кислородной транспортной емкости крови, результатом чего является так называемая почечная анемия. В частности, почечная анемия, а также анемии, обусловленные онкологией и ВИЧ-инфекцией, лечатся обычно назначением для парентерального приема рекомбинантных человеческих эритропоэтинов (rhEPO). В настоящее время для такого дорогостоящего лечения не существует альтернативной терапии принимаемым орально лекарством [обзоры в работах: Eckardt, The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2(8), 1081-5 (2001); Bems, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated-with erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1), 22-9 (2005)]. Последние исследования подтверждают, что эритропотеин кроме повышающего эритропоэз действия оказывает также независящее от него защитное (анти-апоптическое) действие на пораженные вследствие гипоксии ткани, в частности, на сердце и мозг. Далее по результатам последних исследований лечение эритропоэтином у пациентов с почечной недостаточностью в среднем уменьшает степень тяжести болезненного состояния [обзоры в работах:

Caiola und Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacother. 38 (12), 2145-9 (2004); Katz, Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure. Congest. Heart. Fail. 10 (5), 243-7 (2004)].

Вместе с индуцированном гипоксией описанных выше генов, вызывается повышение их экспрессии при гипоксии путем так называемого индуцируемого гипоксией фактора транскрипции (HIF). Что касается фактора HIF, то речь идет о гетеродимерном факторе транскрипции, который состоит из одной альфа- и одной бета-субъединицы. Описаны три альфа-изоформы фактора HIF, из которых 1 альфа HIF и 2 альфа HIF представляют гомологические субъединицы и являются значимыми для индуцированной гипоксией экспрессии генов. В то время как бета-субъединица (описанная 2-мя изоформами), называемая также как ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator: арилгидрокарбоновый рецептор транслокатора ядра), является конститутивно выделенной, экспрессия альфа-субъединицы зависит от содержания кислорода в крови. При нормоксии альфа протеин фактора HIF поли-убиквитинируется и затем разлагается в протеазу. При гипоксии это разложение тормозится, так что HIF альфа образует димерное соединение с ARNT и может активизировать их целевые гены. При этом димер HIF прикрепляется к так называемым активным элементам гипоксии (HRE) в регуляторных последовательностях их целевых генов. Элементы HRE определяются смысловой последовательностью. Функциональные HRE были обнаружены в регуляторных элементах многочисленных генов, индуцированных гипоксией [обзоры в работах: Semenza, Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology. Trends Mol. Med. 7 (8), 345-50 (2001);

Wenger und Gassmann, Oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1: Biol. Chem. 378 (7), 609-16 (1997)].

Молекулярный механизм, лежащий в основе регуляции HIF-альфа, объяснен работами нескольких независимых исследовательских групп. В общем виде этот механизм представляется следующим: HIF альфа гидроксилируется обозначаемым как PHD или EGLN подклассом пролил-4-гидроксилаз, зависящих от кислорода, в два специфических остатка пролила (Р402 и Р564 человеческой субъединицы 1 альфа HIF). Что касается HIF пролил- 4-гидроксилазы, то речь идет о зависящей от железа диоксигеназе, преобразующей оксоглутарат [Epstein et al., С.elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 107 (1), 43-54 (2001); Bruick und McKnight, A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294 (5545), 1337-40 (2001); Ivan et al., Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21), 13459-64 (2002)]. Ферменты были первые опупликованы в 2001 году как пролил-гидроксилазы [Aravind und Koonin, The DNA -repair protein AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate-and iron-dependent dioxygenases, Genome Biol. 2 (3), research0007.1-0007.8, Epub 2001 Feb 19].

К полигидроксилированной альфа субъединице HIF прикрепляется pVHL угнетающий опухоль протеин, который вместе с элонгином В и С образует так называемый комплекс VBC, который адаптирует адьфа субъединицу HIF к ЕЗ убиквитин-лигазе. Поскольку пролил-4-гидроксилирование альфа субъединицы HIF и ее последующее разложение осуществляется в зависимости от внутриклеточной концентрации кислорода, то HIF пролил-4-гидроксилазы называются также как клеточный датчик кислорода. Идентифицированы три изоформы этих ферментов: EGLN1/PHD2, EGLN2/PHD1 и EGLN3/PHD3. Из них два фермента (EGLN2/PHD1 и EGLN3/PHD3) индуцируются транскрипцией даже при гипоксии и могут быть ответственными за падение уровня HIF альфа, наблюдаемого при хронической гипоксии [см. Schofield und Ratcliffe, Oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5 (5), 343-54 (2004)].

Селективное фармакологическое угнетение HIF пролил-4-гидроксилаз приводит к увеличению экспрессии зависящих от HIF целевых генов и поэтому используется для лечения многих болезней. В особенности, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы можно ожидать улучшения течения болезни при индукции новых кровеносных сосудов, а также при изменении обмена веществ ишемических органов с аэробного до анаэробного выделения АТФ. Улучшение васкуляризации хронических ран способствует процессу заживления, в особенности, трудно излечиваемых язв Ulcera cruris и других хронических кожных ран. При определенных формах болезни, в частности, у пациентов с почечной анемией, индукция аутологичного эритропоэтина также представляет заслуживающую внимания терапевтическую цель.

Ингибиторы HIF пролил-4-гидроксилазы, описанные до настоящего времени в научной литературе, не удовлетворяют требованиям, предъявляемым к лекарственному средству. При этом речь идет либо о конкурентных аналогах оксоглутарата (как, например, N-оксалилглицин), которые отличаются очень низкой эффективностью и поэтому до сих пор не показали на образцах in vivo никакого действия в смысле индукции HIF целевых генов. Либо речь идет о железообразующих комплексах (комплексонах) как десферроксамин, которые, действуют как неспецифические ингибиторы содержащих железо диоксигеназ, и которые, хотя и вызывают индукцию целевых генов, как, например, эритропоэтин in vivo, но из-за комплексирования имеющегося железа подавляют эритропоэз.

2-Гетероарил-4-арил-дигидропиразолоны с бактерицидным и фунгицидным действием опубликованы в заявках ЕР 165 448 и ЕР 212281. Применение 2-гетероарил-4-арил-дигидропиразолонов в качестве ингибиторов липоксигеназы для лечения заболеваний дыхательных путей, болезней, связанных с нарушением сердечного кровообращения, и воспалительных заболеваний описано в EP 183 159. 2,4-дифенил-1,2-дигидропиразолоны с гербицидной активностью описаны в DE 2 651 008. О получении фармакологических свойств определенных 2-пиридил-дигидропиразолонов сообщается в работе Helv. Chim. Acta 49 (1), 272-280 (1966). В заявках WO 96/12706, WO 00/51989 и WO 03/074550 описаны соединения с парциальной структурой дигидропиразолонов для лечения различных заболеваний, а в WO 2006/101903 опубликованы замещенные гидрокси- или алкоксигруппами бипиразолы для лечения нервно-психических заболеваний. Далее, в WO 03/051833 и WO 2004/089303 описаны замещенные гетероарилом производные пиразола для лечения боли и различных заболеваний центральной нервной системы. В WO 2006/114213 были описаны 2,4-дипиридил-1,2-дигидропиразолоны в роли ингибиторов НГР-пролил-4-гидроксилаз.

О рентгеноструктурном анализе кристаллов соединения 3-метил-1-(пиридин-2-ил)-4-(1-пиридин-2-ил-3-метил-1H-пиразол-5-ил)-2H-3-пиразолин-5(1H)-он (другое название: 5,5'-диметил-2,2'-дипиридин-2-ил-1',2'-дигидро-2H,3'H-3,4'-бипиразол-3'-он) сообщается в работе Acta Crystallogr., Section E: Structure Reports Online E57 (11), oll26-oll27 (2001) [Chem. Abstr. 2001:796190]. Синтез определенных производных 3',5-диметил-2-фенил-1'-(1,3-тиазол-2-ил)-1H,2H-3,4'-бипиразол-5'-олов описан в работе Indian J. Heterocyclic Chem. 3. (1), 5-8 (1993) [Chem. Abstr. 1994:323362]. О получении и таутомерии отдельных производных 4-(пиразол-5-ил)-пиразолин-5-онов сообщается в работе J. Heterocyclic Chem. 27 (4), 865-870 (1990) [Chem. Abstr. 1991:428557]. Применение в терапевтических целях названных в этих публикациях соединений до настоящего времени не было описано. В заявке WO 2007/008541 приводится соединение 2-трети-бутил-1'-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-3',5-диметил-1'H,2H-3,4'-бипиразол-5'-ола в качестве тестового примера.

Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, которые могут применяться для лечения заболеваний, в частности, сердечнососудистых и гематологических заболеваний.

В рамках настоящего изобретения описываются соединения, которые действуют как специфические ингибиторы HIF-пролил-4-гидроксилаз, и которые благодаря своему специфическому механизму действия in vivo после парентерального или орального введения приводят к индукции HIF целевых генов, как, например, эритропоэтин, и к вызванным ими биологическим процессам, как, например, эритропоэз.

Предметом изобретения являются соединения формулы

,

в которой

X означает N или CH,

R¹ означает водород или пиано,

R² означает насыщенный 4-7-членный остаток гетероциклил, связанный через атом азота,

причем гетероциклильный остаток может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, гидроксикарбонила, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкиламино и C₃-C₆-пиююалкила, или причем гетеропиклильный остаток может быть замещен 1-4 заместителями фтор, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, а также охватываемые формулой (I) соединения, впоследствии названные как пример (примеры) исполнения, и их соли, сольваты и сольваты солей, если речь не идет о солях, сольватах и сольватах солей обоих видов охватываемых формулой (I), впоследствии названных соединений.

Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереомеры). Поэтому изобретение охватывает энантиомеры или диастереомеры и их соответствующие смеси. Из этих смесей энантиомеров и/или диастереомеров могут быть известными способами выделены стереоизомерные однородные компоненты.

Если соединения согласно изобретению могут быть представлены в таутомерных формах, то настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы.

В качестве солей в рамках настоящего изобретения предпочтительны не опасные для физиологии соли соединений согласно изобретению. Охватываются также соли, которые сами не пригодны для фармацевтических применений, но которые могут использоваться, например, для выделения или очистки соединений согласно изобретению.

Не опасные для физиологии соли соединений согласно изобретению включают соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфокислот, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфо-кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

Не опасные для физиологии соли соединений согласно изобретению включают также соли обычных оснований, как, например, и преимущественно, соли щелочных металлов (соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов с 1-16 атомами углерода, как, например, и преимущественно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.

В качестве сольватов в рамках настоящего изобретения называются такие виды соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс путем координации с молекулами растворителей. Гидраты представляют специальную форму сольватов, при которой происходит координация с водой. В рамках настоящего изобретения в качестве сольватов предпочтительны гидраты.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает также пролекарства соединений согласно изобретению. Понятие «пролекарства» включает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, но которые в организме превращаются в соединения согласно изобретению (например, метаболическим или гидролитическим путем).

В рамках настоящего изобретения заместители имеют следующее значение, если нет другого определения:

Сам по себе алкил или «алкил» в группе алкиламино означает линейный или с разветвленной цепью алкильный остаток с 1-3 атомами углерода, например, и преимущественно, метил, этил, н-пропил, изопропил.

Алкиламино означает остаток алкиламино с одним или двумя (выбранными независимо один от другого) алкильными заместителями, например, и преимущественно, означает метиламине, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино и N-изопропил-N-н-пропиламино. C₁-C₃-алкиламино означает, к примеру, остаток моноалкиламино с 1-3 атомами углерода или остаток диалкиламино соответственно с 1-3 атомами углерода в каждом алкильном заместителе.

Циклоалкил означает моноциклическую группу циклоалкила, как правило, с 3-6 атомами углерода, например, и преимущественно, означает циклоалкил под названием циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Насыщенный 4-7-членный гетеродиклильный остаток, связанный через атом азота, означает моноциклический, насыщенный, гетероциклический остаток с 4-7 кольцевыми атомами, содержащий атом азота, через который он связан, и не более 2, преимущественно не более одного дополнительного гетероатома и/или гетерогруппы из ряда N, O, S, SO, SO₂, причем атом азота может образовывать оксид азота. Предпочтительны 4-7-членные, моноциклические насыщенные гетероциклильные остатки с максимум одним дополнительным гетероатомом из ряда O, N и S, например, и преимущественно, ацетидин-1-ил, пирролин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, 1,4-тиазепан-4-ил.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которой

Х означает N или CH,

R¹ означает водород или циано,

R² означает насыщенный 4-7-членный гетероциклильный остаток, связанный через атом азота,

причем гетероциклильный остаток замещен 1-4 заместителями фтор, или R² означает пиперазин-1-ил,

причем пиперазин-1-ил замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₃-C₆-циклоалкила, или R² означает ацетидин-1-ил,

причем ацетидин-1-ил замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксикарбонила, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкиламино и C₃-C₆-циклоалкила, или

R² означает 1,2-оксазинан-2-ил или 1,4-оксазепан-4-ил,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которой

X означает N или CH,

R¹ означает водород или пиано,

R² означает ацетидин-1-ил, пирролин-1-ил или пиперидин-1-ил,

причем ацетидин-1-ил, пирролин-1-ил и пиперидин-1-ил замещены

1-4 заместителями фтор,

или

R² означает пиперазин-1-ил,

причем пиперазин-1-ил в 4-ой позиции замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₃-C₆-циклоалкила,

или

R² означает ацетидин-1-ил,

причем ацетидин-1-ил в 3-ей позиции замещен одним заместителем,

выбранным из группы, состоящей из гидроксикарбонила, метила и

диметиламино,

или

R² означает 1,2-оксазинан-2-ил или 1,4-оксазепан-4-ил,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой

X означает N или CH,

R¹ означает водород или циано,

R² означает насыщенный 4-7-членный гетероциклильный остаток,

связанный через атом азота,

причем гетероциклильный остаток замещен 1-4 заместителями фтор, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой

X означает N или CH,

R¹ означает водород или циано,

R² означает ацетидин-1 -ил, пирролин-1-ил или пиперидин-1 -ил,

причем ацетидин-1-ил, пирролин-1-ил и пиперидин-1-ил замещены

1-4 заместителями фтор,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой

Х означает N или CH,

R¹ означает водород или циано,

R² означает ацетидин-1-ил, пирролин-1-ил или пиперидин-1-ил,

причем ацетидин-1-ил, пирролин-1-ил и пиперидин-1-ил замещены 2-мя заместителями фтор, и эти заместители привязаны к тому же атому углерода,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей. Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой

X означает N или CH,

R¹ означает водород или пиано,

R² означает пиперазин-1-ил,

причем пиперазин-1-ил замещен одним заместителем, выбранным из

группы, состоящей из C₃-C₆-циклоалкила, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой

Х означает N или CH,

R¹ означает водород или циано,

R² означает пиперазин-1-ил,

причем пиперазин-1-ил в 4-ой позиции замещен одним заместителем,

выбранным из группы, состоящей из C₃-C₆-циклоалкила, и их соли, их сольваты и сольваты их солей. Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой

X означает N или CH,

R¹ означает водород или пиано,

R² означает ацетидин-1-ил,

причем ацетидин-1-ил замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксикарбонила, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкиламино и C₃-C₆-циклоалкила,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой

X означает N или CH,

R¹ означает водород или циано,

R² означает ацетидин-1-ил,

причем ацетидин-1-ил в замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксикарбонила, метила и диметиламино,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой

X означает N или CH,

R¹ означает водород или пиано,

R² означает апетидин-1-ил,

причем апетидин-1-ил в 3-ей позиции замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гадроксикарбонила, метила и диметиламино,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой

X означает N или CH,

R¹ означает водород или пиано,

R² означает 1,2-оксазинан-2-илили 1,4-оксазепан-4-ил.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой X означает N.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой R¹ означает водород.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой R¹ означает пиано.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой R² означает 4-циклобутил-пиперазин-1-ил.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой

X означает N или CH,

R¹ означает пиано,

R² означает насыщенный 4-7-членный гетероциклильный остаток, связанный через атом азота,

причем гетероциклильный остаток замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, гидроксикарбонила, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкиламино и C₃-C₆-циклоалкила, или

причем гетероциклильный остаток замещен 1-4 заместителями фтор,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Указанные в частности определения остатков в соответствующих и в предпочтительных комбинациях остатков заменяются произвольно также определениями остатков других комбинаций независимо от соответствующих указанных комбинаций остатков.

Наиболее предпочтительны комбинации двух или нескольких из названной выше сферы предпочтений.

Согласно изобретению производные 1,2-дигидропиразол-3-она формулы (I) могут быть также представлены в таутомерией форме 1H-пиразол-5-ола (I') (см ниже схему 1); обе таутомерные формы охватываются настоящим изобретением.

Схема 1

Далее, предметом изобретения является способ получения соединений формулы (I), или их солей, их сольватов или сольватов их солей, причем согласно способу

[А] соединения формулы

,

в которой R¹ имеет указанное выше значение, и

Z¹ означает метил или этил,

в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии одной из кислот с соединением формулы

,

в которой R² имеет указанное выше значение,

превращают в соединения формулы

в которой Z¹, R¹ и R² имеют указанные выше значения,

которые уже при этих условиях реакции или в последующей реакции под влиянием основания преобразуют в циклические соединения формулы (I),

и соединения формулы (I), при необходимости, с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот преобразуют в их соли, их сольваты или сольваты их солей,

или

[В] соединения формулы

в которой Z¹ и R¹ имеют указанные выше значения,

с соединением формулы

в которой

Z² означает метил или этил,

конденсируют в соединения формулы

в которой Z¹ и R¹ имеют указанные выше значения,

и затем в присутствии одной из кислот с соединением формулы (III) превращают в соединения формулы (IV), которые уже при этих условиях реакции или в последующей реакции под действием основания преобразуют в циклические соединения формулы (I),

и соединения формулы (I), при необходимости, с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот преобразуют в их соли, их сольваты или сольваты их солей,

или

[С] соединение формулы

в воде в качестве растворителя методом айнтопф («одной пробирки») подвергают реакции сначала с соединениями формулы

которой R² имеет указанное выше значение,

и затем с соединениями формулы (VII) с превращением в соединения формулы (I),

и соединения формулы (I), при необходимости, с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот преобразуют в их соли, их сольваты или сольваты их солей.

Свободное основание солей может быть получено реакцией обмена солей соединений или сольватов солей соединений с основанием.

В качестве оснований пригодны гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, как карбонат натрия, калия, кальция или цезия, или

водный раствор аммиака.

В альтернативном способе свободное основание солей может быть получено, например, с помощью хроматографии в колонке с обращенной фазой с градиентом ацетонитрил-вода при добавлении основания, в частности, с использованием колонки RP18 Phenomenex Luna С 18 (2) и диэтиламина в качестве основания.

Следующим предметом изобретения является способ получения соединений формулы (I) и их сольватов, по которому соли соединений или сольваты солей соединений реакцией обмена с основанием или с помощью хроматографии при добавлении основания преобразуют в соединения.

Далее, соединения согласно изобретению могут быть получены, при известных условиях, путем превращения функциональных групп отдельных заместителей, в частности, указанных символами R¹ и R², исходя из соединений формулы (I), полученных описанными выше способами. Эти превращения выполняют стандартными, известными специалистам способами и включают, например, такие реакции, как нуклеофильное или электрофильное замещение, оксидирование, восстановление, гидрогенизация, катализируемые переходными металлами реакции сочетания, алкилирование, ацилирование, аминирование, образование сложного эфира, расщепление сложного эфира, образование простого эфира, расщепление простого эфира, образование карбонамидов, сульфамидов, карбаматов и карбамидов, а также введение и удаление временных концевых групп.

В качестве инертных растворителей для стадий способа (II)+(III)→(IV), (VII)+(III)→(IV) и (IV)→(I) годятся, в частности, простые эфиры как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и диоксан, или спирты как метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол, н-бутанол и трет-бутанол, или вода, или смеси из растворителей, или смесь из растворителя с водой. Предпочтительно использование метанола, этанола, тетрагидрофурана или воды.

Стадию способа (V)+(VI)→(VII) проводят предпочтительно в диметилформамиде в качестве растворителя, или в присутствии избытка соединения (VI) без дополнительного растворителя. В некоторых случаях реакция может также выполняться преимущественно при микроволновом облучении. Реакцию обмена проводят в общем случае при температуре от +20°C до +150°C, предпочтительно при температуре от+80°C до 120°C [см. также J.P. Bazureau et aL, Synthesis 1998, 967; ibid. 2001 (4), 581].

В некоторых случаях стадии способа (II)+(III)→(IV) и (VII)+(III)→(IV) могут выполняться преимущественно с добавлением кислоты. Для этого пригодны обычные неорганические или органические кислоты, как, например, хлористый водород, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфокислота, р-толуолсульфокислота или камфер-10-сульфокислота. Предпочтительно использование уксусных кислот, в особенности, трифторуксусной кислоты или р-толуолсульфокислоты.

Реакцию обмена (II)+(III)→(IV) в общем случае выполняют при температуре от 0°C до +100°C, предпочтительно от+10°C до+50°C. Реакцию (VII)+(III)→(IV) выполняют в общем случае при температуре от +20°C до +120°C, предпочтительно от +50°C до +100°C.

Последовательности способа (II)+(III)→(IV)→(I) и (VIII)+(III)→(IV)→(I) могут выполняться в два этапа или также как реакция «айнтопф» без выделения промежуточного этапа (IV). Для последнего варианта, в частности, пригодно превращение компонентов при микроволновом облучении; реакцию выполняют в общем случае при температуре от +50°C до +200°C, предпочтительно при температуре от +100°C до +180°C.

Отчасти замыкание цикла, приближаясь к соединению (I), начинается уже при получении соединения (IV); циклизация может быть завершена обработкой in situ реакционной смеси каким-либо основанием.

В качестве основания для такой выделенной стадии циклизации (IV)→(I) пригодны обычные неорганические или органические основания. К ним относятся, в частности, гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, как карбонат натрия, калия, кальция или цезия, алкоголяты щелочных металлов как метанолат натрия или калия, этанолат натрия или калия, или трет-бутилат натрия или калия, или гидриды щелочных металлов как гидрид натрия. Предпочтительно применение метанолата или этанолата натрия.

Индуцированную основанием реакцию обмена (IV)→(I) выполняют в общем случае при температуре от 0°C до +60°C, предпочтительно от 0°C до +30°C.

Реакцию обмена (VIII)+(IX)+(VII)→(I) осуществляют при использовании 1,1-2,0 эквивалентов соединения формулы (IX) относительно 1 эквивалента соединения формулы (VIII), при необходимости, в присутствии от 1,1 до 2,0 эквивалентов основания. Предпочтительна реакция обмена с 1,1-1,5 эквивалентами соединения формулы (IX).

В качестве оснований для реакции обмена (VIII)+(IX)(+(VIII)→(I) пригодны обычные неорганические или органические основания. К ним относятся, в частности, гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид натрия или калия, или аминные основания, как, например, N-этил-N-(пропан-2-ил)пропан-2-амин. Предпочтителен N-этил-N-(пропан-2-ил)пропан-2-амин.

Реакцию обмена (VIII)+(IX)+(VII)→(I) осуществляют в общем случае при температуре от +20°C до +100°C, предпочтительно при температуре от +70°C до +100°C.

Все стадии способа могут выполняться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). Как правило, работы проводят при нормальном давлении.

Соединения формулы (II) могут быть получлены описанными в литературе способами для C-ацилирования сложных эфиров сульфокислот из соединений формулы (V). Соединения формул (III), (V), (VI), (VIII) и (IX) имеются в продаже, известны из литературных источников или могут быть получены по аналогии со способами, описанными в литературе.

Получение соединений согласно изобретению наглядно показано на следующей схеме реакций 2:

Схема 2

[а): диметилформамид, 16 часов,+100°C; b): этанол, трифторуксусная кислота, +78°C; с): NaOEt, этанол, 1 час, комнатная температура].

Соединения согласно изобретению показывают неожиданно полноценный фармакологический спектр действия.

Поэтому они пригодны для использования в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней у людей и животных.

Соединения согласно изобретению отличаются как специфические ингибиторы Н1Р-пролил-4-гидроксилазы.

Соединения согласно изобретению, благодаря их фармакологическим свойствам, могут применяться для лечения и/или профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, стенокардии, инфаркта миокарда, апоплексического удара, артериосклероза, эссенциальной, легочной и злокачественной гипертонии, а также периферийного облитерирующего заболевания

Соединения согласно изобретению пригодны, кроме того, для лечения и/или профилактики нарушений кроветворения, как, например, идиопатической анемии, почечной анемии и анемий, сопровождаемых онкологическим заболеванием (в частности, анемии, вызванной химиотерапией), инфекции (в частности, ВИЧ-инфекции) или других воспалительных заболеваний, как, например, ревматоидного артрита. Кроме того, соединения согласно изобретению пригодны для поддерживающего лечения анемий вследствие потери крови, железодефицитной анемии, авитаминозной анемии (например, вследствие недостатка витамина В-12 или недостатка фолиевой кислоты), гипопластической и апластической анемии, гемолитической анемии, или для поддерживающего лечения анемий в результате нарушения усвоения железа (железорефрактерная анемия) или анемий вследствие других эндокринных нарушений (например, гипотиреоз).

Далее, соединения пригодны для повышения гематокрита с целью получения крови для восполнения собственной крови перед операциями.

Кроме того, соединения согласно изобретению могут применяться для лечения и/или профилактики обусловленных операциями ишемических состояний и их последствий после хирургического вмешательства, в частности, после операций на сердце с применением искусственного сердца и легких (например, шунтирование, имплантации сердечных клапанов), операций на сонной артерии, операций на аорте и операций с инструментальным вскрытием или пенетрацией крыши черепа. Далее, соединения пригодны для общего лечения и/или профилактики при хирургических вмешательствах с целью ускорения заживления раны и сокращения времени выздоровления.

Кроме того, соединения пригодны для лечения и профилактики последствий острых и затяжных ишемических состояний мозга (например, апоплексический удар, родовая асфиксия).

Далее, соединения могут применяться для лечения и/или профилактики рака и для лечения и/или профилактики наступающего в ходе лечения рака ухудшения здоровья, в частности, после терапии цитостатическими средствами, антибиотиками и облучением.

Соединения пригодны также для лечения и/или профилактики ревматических заболеваний и других форм болезней, причисляемых к аутоиммунным заболеваниям и, в частности, для лечения и/или профилактики ухудшения здоровья, наступающего в ходе медикаментозного лечения такого рода болезней.

Кроме того, соединения согласно изобретению могут применяться для лечения и/или профилактики заболеваний глаз (например, глаукома), мозга (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, слабоумие, хронические боли), хронических заболеваний почек, почечной недостаточности и острого отказа почек, а также для стимуляции заживления ран.

Далее, соединения согласно изобретению пригодны для лечения и/или профилактики общей физической слабости, часто встречающейся в глубоко преклонном возрасте вплоть до истощения.

Далее, соединения пригодны для лечения и/или профилактики сексуальной дисфункции.