Композиции на основе бориновой кислоты

Композиции на основе бориновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] По этой заявке испрашивается приоритете временной заявки на патент США 61/183788, поданной 3 июня 2009 года, и временной заявки на патент США 61/183792, также поданной 3 июня 2009 года, полное описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее изобретение относится к противомикробным композициям, содержащим производное бориновой кислоты, например, сложный эфир бориновой кислоты. Настоящее изобретение, в конкретном варианте своего осуществления, относится к пероральным композициям, например, к средству для чистки зубов, используемым с целью снижения уровня бактериального загрязнения ротовой полости, например, для подавления образования и ослабления зубного налета, гингивита и кариеса зубов.

[0003] Хотя некоторые эфиры бориновой кислоты эффективны при их использовании в качестве антибактериальных средств, включение эфиров бориновой кислоты в состав композиций по уходу за ротовой полостью встречает определенные трудности, поскольку известно, что эфиры бориновой кислоты становятся нестабильными, если их добавляют к водным композициям. Например, эфиры бориновой кислоты могут подвергаться гидролизу и разложению, в том числе в составе композиций по уходу за зубами. Кроме того, эфиры бориновой кислоты могут быть нерастворимыми в водных композициях. Например, растворимость 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран в воде присутствует лишь в концентрации 100 м.д., а его растворимость в маслах может быть менее 0,5%. В этой связи, сохраняется потребность в разработке соответствующих композиций на основе производных бориновой кислоты и способов стабильного включения производных бориновой кислоты в композиции по уходу за зубами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Настоящее изобретение относится к неожиданному открытию того, что некоторые эфиры бориновой кислоты будут стабильными, растворимыми и будут сохранять противомикробную активность, в случае их включения в композицию по уходу за полостью рта, например, в состав средства для чистки зубов или в состав полоскания для ротовой полости.

[0005] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, производные бориновой кислоты по настоящему изобретению представляют собой сложные эфиры бориновой кислоты, например, формулы A:

Формула А

где R₁ и R₂, являются одинаковыми или разными (например, могут быть одинаковыми) и выбраны из арилалкила, арила, циклоалкила или гетероцикла (например, замещенного или незамещенного арила или гетероарила, например, фенила, хлорфенила, метилфенила или метилхлорфенила); и R₃ обозначает гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилкарбонил или гетероарилалкилкарбонил (например, замещенный или незамещенный гетероарил, например, хинолинил или гидроксипиридинилкарбонил), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения R₁ и R₂ являются одинаковыми и оба обозначают арил, например, фенил, хлорфенил, метилфенил или метилхлорфенил.

[0006] Гетероарил представляет собой арильную группу, содержащую, например, 1, 2 или 3 атома азота, например, пиридинил, хинолинил, гидроксипиридинил и гидроксихинолинил. Алкил представляет собой, например, С_1-4 алкил. Заместителями могут быть, например, атомы хлора или фтора, гидроксигруппа или С_1-4 алкил.

[0007] Таким образом, эфиры бориновой кислоты, используемые в настоящем изобретении, включают, например, (i) пиколинаты бора, например, пиколинаты диарилбора, такие как, в частности, 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран или 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран, а также (ii) сложные эфиры диарилбориновой кислоты, например, дифенилборан-8-гидроксихинолинат (PBHQ).

[0008] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, эфиры бориновой кислоты представляют собой соединения, описанные в WO 2006/102604, включенной в настоящую заявку в качестве ссылки, например, соединения формулы (I)

Формула 1

где

R* и R** представляют собой независимо замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероцикл;

z равно 0 или 1, при условии, что, если z равно 1, то A обозначает CR¹⁰ или N, и D обозначает N или CR¹², и также при условии, что если z равно 0, то D обозначает O, S или NR^l2a;

E обозначает водород, гидроксигруппу, алкокси, (циклоалкил)окси, (циклогетероалкил)окси, карбокси или алкилоксикарбонил;

m равно 0 или 1;

R¹² обозначает водород, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, амидогруппу, гидроксигруппу, алкокси, арилокси, тиогруппу, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, диалкиламиносульфонил, алкиламиносульфонил, аминосульфонил, сульфогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, диалкиламино, алкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино или диаралкиламино;

R^l2a обозначает водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероцикл; и

R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, галоген, карбонил, гидроксиимино, карбокси, алкилоксикарбонил, алкилтио, алкилсульфонил, арилтио, диалкиламиносульфонил, алкиламиносульфонил, аминосульфонил, аминогруппу, алкокси, нитрогруппу, сульфогруппу или гидроксигруппу;

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

[0009] Термины "аралкил" и "алкарил" иногда используются применительно к арилалкилу и алкиларилу, соответственно. Алкильная или арильная часть фрагмента, показанная для R⁹, R¹⁰ или R¹² необязательно замещена, например, гидроксигруппой, галогеном или С_1-4 алкилом.

[0010] Алкил предпочтительно обозначает С_1-4 алкил. Циклоалкил предпочтительно обозначает С_3-7 циклоалкил. Арил предпочтительно обозначает фенил.

[0011] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, E обозначает группу, выбранную из водорода, гидрокси или (циклогетероалкил)окси, такой как 2-морфолиноэтокси.

[0012] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, R¹² обозначает (CH₂)_kOH (где k равно 1, 2 или 3), CH₂NH₂, CH₂NH-алкил, CH₂N(алкил)₂, CO₂H, CO₂-алкил, CONH₂, OH, алкокси, арилокси, SH, S-алкил, S-арил, SO₂-алкил, SO₂N(алкил)₂, SО₂NHалкил, SO₂NH₂, SO₃H, SCF₃, CN, галоген, CF₃, N0₂, NH₂, 2°-амино, 3°-амино, NH₂SO₂ или CONH₂.

[0013] В других вариантах, R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают водород, алкил, циклоалкил, (CH₂)_nOH (n=1-3), CH₂NH₂, CH₂NHалкил, CH₂N(алкил)₂, галоген, CHO, CH=NOH, CO₂H, CO₂-алкил, S-алкил, SO₂-алкил, S-арил, SO₂N(алкил)₂, SО₂NHалкил, S0₂NH₂, NH₂, алкокси, CF₃, SCF₃, NO₂, SO₃H или OH;

[0014] Соединения формулы I могут существовать в форме ротамеров, и показанная на схеме соединительная связь (стрелка) может присутствовать, а может и не присутствовать, т.е. настоящее изобретение включает и соединения, в которых имеется координация между атомом бора и азотом или гидроксигруппой в пиколинате, и соединения, в которых такой связи нет. Настоящее изобретение также включает такие соединения формулы I, в которых соединительная связь образуется между атомом бора и другим атомом в данной молекуле. Кроме того, для специалистов в данной области, в частности, для специалистов в области органической и медицинской химии очевидно, что большая разница в атомном радиусе между углеродом и бором создает возможность для образования координационных комплексов с растворителем, в которых молекула растворителя, такого как вода, может быть встроена между атомом бора и атомом азота в пиколинатном кольце. Настоящее изобретение включает в свою область такие аддукты соединений формулы I.

[0015] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, где z равно 1, соединения формулы I имеют структуру, соответствующую приведенной ниже формуле:

где D выбран из N и CR¹².

[0016] В другом варианте осуществления настоящего изобретения, где z равно 0, соединения формулы I имеют структуру, соответствующую приведенной ниже формуле:

где D представляет собой группу, выбранную из O, S и NR^l2a.

[0017] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, R* и R** имеют одинаковое значение. В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, R* и R** представляют собой замещенный или незамещенный арил. В еще более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, R* и R** представляют собой замещенный или незамещенный фенил, где указанный замещенный или незамещенный фенил имеет следующую структуру:

и где каждый из фрагментов R⁴-R⁸ представляет собой группу, выбранную из водорода, алкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, алкилкарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидрокси, алкокси, арилокси, тио, алкилтио, арилтио, алкилсульфонила, диаминосульфонила, алкиламиносульфонила, аминосульфонила, сульфо, циано, галогена, нитро, амино, 2°-амино, 3°-амино, аминосульфонила, аминоалкилокси, (алкиламино)алкилокси, (диалкиламино)алкилокси и циклогетероалкила. Каждая алкильная или арильная часть каждой из групп, указанных для R⁴-R⁸, может быть необязательно замещена.

[0018] В более конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, согласно которым R* и R**, оба, представляют собой необязательно замещенный фенил, как было описано выше, каждый из R⁴-R⁸ представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), CH₂NH₂, CH₂NH-алкила, CH₂N(алкила)₂, CO₂H, CO₂-алкила, CONH₂, CONHалкила, CON(алкила)₂, ОН, алкокси, арилокси, SH, S-алкила, S-арила, SO₂-алкила, SO₂N(алкила)₂, SО₂NHалкила, SO₂NH₂, SO₃H, SCF₃, CN, галогена, CF₃, NO₂, NH₂, 2°-амино, 3°-амино, NH₂SO₂, OCH₂CH₂NH₂₅OCH₂CH₂NHалкила, OCH₂CH₂N(алкила)₂, оксазолидин-2-ила и алкила, замещенного оксазолидин-2-илом.

[0019] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, согласно которым R* и R**, оба, представляют собой необязательно замещенный фенил, как было описано выше, R⁹ обозначает H, z равно 1, A обозначает CH, D обозначает CH, E обозначает OH и m обозначает O. В более конкретном варианте, R* и R**, оба, обозначают 3-хлор-4-метилфенил. В другом конкретном варианте, R* и R**, оба, обозначают 2-метил-4-хлорфенил.

[0020] Особенно полезные соединения включают 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран и 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

[0021] Неожиданно было обнаружено, что эфир бориновой кислоты может присутствовать в составе композиций в ротамерной форме, где указанная форма очень сильно зависит от величины рН, и где бор может быть соединен координационной ковалентной связью (соединительной связью) с атомом азота в гетероариле. Указанный ротамер, в котором бор имеет неполярную природу или ассоциирован с гидроксигруппой на пиколинатном фрагменте, преимущественно или исключительно присутствует при щелочном рН, тогда как более полярная форма ротамера, где бор ассоциирован с атомом азота на пиколинате или другом гетероцикле, доминирует в условиях кислого рН. Например, см. приведенную ниже схему:

Было также показано, что неполярный ротамер или ротамер, в котором бор ассоциирован с гидроксигруппой, характеризуется большей стабильностью в композиции. Не привлекая для объяснения какое-либо теоретическое обоснование, следует полагать, что сдвиг в электронной плотности, который происходит при образовании соединительной связи с азотом, делает полярный изомер более чувствительным к гидролизу по сложноэфирной связи.

[0022] В поисках благоприятных условий для более стабильного ротамера, авторы обнаружили, что для этой цели полезно поддерживать значение pH композиции на уровне выше 7, например, за счет использования буфера, предотвращающего падение pH, которое могло бы стать результатом образования более полярного ротамера, и/или поддерживать рН на еще более высоком уровне, например, в диапазоне 8-9,5, то есть было неожиданно обнаружено, что соединения стабильны при более высоком pH, а не демонстрируют (как это можно было ожидать) большую подверженность деградации под действием ионов OH^-. Это открытие дает возможность получать препарат на основе более стабильных композиций рассматриваемых соединений. Авторы обращают внимание на то, что это открытие в некоторой степени противоречит примерам, приведенным в WO 2006/102604, где описываются местные эмульсии, содержащие сложный эфир бориновой кислоты в масляной фазе, или даже композиции с относительно низким значением pH, например, 5,5.

[0023] Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции 1.0, т.е. к композиции, которая представляет собой, например, композицию по уходу за полостью рта, включающую эффективное в антибактериальном отношении количество производного бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединения формулы (I) с pH, равным по меньшей мере 8, например, в диапазоне 8,5-11, в частности, примерно 9, или которая забуферена до достижения значения рН по меньшей мере 7, и где указанная композиция необязательно также включает один или несколько антиоксидантов, сурфактантов и солюбилизирующих веществ.

[0024] Настоящее изобретение относится к композиции 2.0, средству для чистки зубов, включающей композицию 1.0 и носитель для использования в средстве для чистки зубов, имеющей pH, равный по меньшей мере 8, например, в диапазоне 8,5-11, в частности, примерно 9, или которая забуферена до pH 7, и где указанная композиция необязательно также включает один или несколько антиоксидантов, сурфактантов и/или солюбилизирующих веществ.

[0025] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к обнаружению того факта, что производные бориновой кислоты, например, формулы A, которые зачастую трудно поддаются солюбилизации, имеют высокую растворимость в полимерах, включающих полиоксиэтилен или полиоксиэтилен и полиоксипропилен. Таким образом, настоящее изобретение в другом аспекте своего осуществления относится к композиции 3.0, композиции по уходу за полостью рта, например, соответствующей любой из композиций 1.0-2.0, включающей производное бориновой кислоты, например, формулы A, в частности, соединение формулы I, и солюбилизирующее средство, например, выбранное из полимеров полиоксиэтилена и полиоксиэтилена/полиоксипропилена.

[0026] Было также обнаружено, что забуферивание композиции повышает ее стабильность. Соответственно, настоящее изобретение относится к композиции 4.0, пероральной композиции по уходу, включающей антибактериально эффективное количество производного бориновой кислоты, например, формулы A, в частности, соединение формулы (I), например, любую из композиций 1.0 и далее - 3.0 и далее, более полно описанных ниже, в сочетании с подходящим буфером, например, фосфатным буфером.

[0027] Настоящее изобретение относится к способу 5.0, способу получения пероральной композиции по уходу за полостью рта, включающей перемешивание любой из композиций 1.0-4.0 с перорально приемлемым носителем и корректировку значения pH до уровня по меньшей мере 7, предпочтительно, до уровня по меньшей мере 8, например, в диапазоне 8,5-11.

[0028] Настоящее изобретение относится к способу 6.0, способу снижения, подавления или лечения микробных инфекций полости рта, например, снижения или подавления образования кариеса зубов, лечения, ослабления или подавления гингивита, снижения уровней бактерий в ротовой полости, подавления образования микробной биопленки в ротовой полости, снижения накопления зубного налета и/или очистки зубов и ротовой полости, включающей нанесение композиции по настоящему изобретению в ротовой полости пациента, при наличии такой необходимости.

ОПИСАНИЕ КОМПОЗИЦИЙ

[0029] На фиг. 1 показан процент восстановления СОЕДИНЕНИЯ 1 через две недели при температуре 60°C в виде функции формулы pH в (a) основе G-серии и (b) в основе низкого содержания воды, как описано в примерах.

[0030] На фиг. 2 показан процент восстановления СОЕДИНЕНИЯ 1 через 1 день при температуре 70°C в виде функции pH, как описано в примерах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0031] В контексте настоящего описания, приведенные диапазоны используются с целью сокращения для указания каждого и любого значения, попадающего в этот диапазон. Любое значение в этом диапазоне может быть выбрано в качестве его конечного значения. Кроме того, все цитированные в настоящем описании материалы включены в него полностью в качестве ссылок. В случае расхождения определений в тексте настоящего описания и в приведенных цитированных материалах, рассматривается вариант, соответствующий настоящему изобретению.

[0032] Если не указано иное, все приведенные в тексте процентные значения и иные количественные данные следует понимать как соответствующие процентному содержанию по весу. Приведенные количественные значения относятся к активному весу материала.

[0033] Пероральные композиции по настоящему изобретению могут включать средство для ухода за зубами, полоскание для ротовой полости, зубной флосс, средство для окрашивания зубов, зубную пленку, леденцы или конфеты. Композиции средств для ухода за зубами могут включать зубную пасту, гель или порошок.

[0034] "Перорально приемлемые соли" представляют собой фармацевтически приемлемую соль или аддитивные соли основания, которые безопасны для целей их применения в качестве продукта для ухода за полостью рта, такие как средство для ухода за полостью рта, в количествах и концентрациях, соответствующих обычной практике употребления продукта.

[0035] Соединения формулы (I), которые могут использоваться в практике осуществления настоящего изобретения, включают: 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран (или сложный 3-гидроксипиколинатный эфир бис(3-хлор-4-метилфенил)бориновой кислоты), например, формулы (II):

[0036] Таким образом, в одном аспекте осуществления настоящего изобретения, Композиция 1, то есть, композиция, в частности, композиция для ухода за полостью рта, включающая эффективное в антибактериальном отношении количество производного бориновой кислоты, например, формулы A, в частности, соединение формулы (I), со значением pH, равным по меньшей мере 7, предпочтительно, по меньшей мере 8, например, в диапазоне 8,5-11, в частности, с рН примерно 9, и необязательно также включающая один или несколько антиоксидантов, поверхностно активных веществ и солюбилизирующих средств, включает, например, любую из указанных ниже композиций:

1.1 Композиция 1, включающая сложный эфир бориновой кислоты.

1.2 Композиция 1.1, включающая сложный эфир бориновой кислоты формулы 1.

1.3 Композиция 1.1 или 1.2. включающая пиколинат диарилбора.

1.4 Композиция 1.1, 1.2 или 1.3, включающая 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)-боран или 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран.

1.5 Композиция 1.4, включающая 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран.

1.6 Композиция 1, включающая сложный эфир диарилбориновой кислоты.

1.7 Композиция 1.6, где сложный эфир диарилбориновой кислоты представляет собой дифенилборан-8-гидроксихинолинат (PBHQ).

1.8 Любая из композиций 1.0-1.7, в которой соединение формулы (A) присутствует в количестве 0,05 вес.% - 20 вес.%, например, в количестве от 0,1 вес.% до 10 вес.%.

1.9 Любая из композиций 1-1.8, включающая забуферивающие средства для повышения и поддержания значения рН на нужном уровне.

1.10 Композиция 1.9, где забуферивающее средство включает основную аминокислоту в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.

1.11 Композиция 1.10, где указанная основная аминокислота выбрана из аргинина, лизина, цитруллина, орнитина, креатина, гистидина, диаминобутановой кислоты, диаминопропионовой кислоты и их смесей, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.

1.12 Композиция 1.12, где указанная основная аминокислота представляет собой аргинин, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.

[0037] Не привлекая для объяснения какое-либо конкретное теоретическое обоснование, следует полагать, что соединения формулы A, например, эфиры бориновой кислоты формулы (I), могут быть окислены кислородом, пероксидами или теми пероксидами, которые могут образовываться в пероральных композициях, например, из эфиров, таких как продукты реакции полиэтиленгликоля с кислородом. Соответственно, кислород и/или такие пероксиды могут взаимодействовать со сложным эфиром бориновой кислоты по углерод-борной связи, что ведет к расщеплению и образованию производных бороновой кислоты и фенольных производных, которые являются неэффективными антибактериальными средствами. Следует полагать, что добавление антиоксидантов снижает уровень пероксидов и других окислителей, которые могут присутствовать или образовываться в пероральных композициях.

[0038] Таким образом, в одном аспекте осуществления настоящего изобретения, Композиция 1.0 включает, например, любую из указанных ниже композиций:

1.13 Любая из композиций 1.0-1.8, включающая также антиоксидант.

1.14 Композиция 1.9, в которой антиоксидант выбран из аскорбиновой кислоты, аскорбилфосфата натрия, бутилированного гидрокситолуола (BHT), альфа-токоферола, лимонной кислоты и их смеси.

1.15 Любая из композиций 1.9-1.10, в которой антиоксидант присутствует в количестве, достаточном для ингибирования окисления производного бориновой кислоты;

1.16 Любая из композиций 1.9-1.11, в которой антиоксидант присутствует в количестве, достаточном для предупреждения или ингибирования окисления соединения формулы (I).

[0039] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I) солюбилизировали в композициях по настоящему изобретению с использованием солюбилизатора, который может включать, например, полиэтиленгликоль, глицерин, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (например, Pluraflo L4370) или триблоксополимерный сурфактант F127. Необходимые для этого количества солюбилизатора зависят от количества соединения формулы (I) в композиции и от природы конкретного выбранного солюбилизатора. Так, настоящее изобретение включает следующие композиции:

1.17 Любая из композиций 1.0-1.12, которая также включает солюбилизатор.

1.18 Композиция 1.13, в которой солюбилизатор представляет собой неионное поверхностно-активное вещество.

1.19 Композиция 1.14, в которой солюбилизатор включает алкиловый эфир, например, полиалкиленгликоль, например, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль или их сополимеры или смеси.

1.20 Любая из композиций 1.13-1.15, в которой соединение формулы A было солюбилизировано в солюбилизаторе до смешивания с другими ингредиентами композиции.

1.21 Любая из композиций 1.13-1.16, в которой солюбилизатор присутствует в количестве, составляющем 1-30 вес.%, например 5-10 вес.%.

[0040] Соединения по настоящему изобретению могут также необязательно включать один или несколько хелатирующих агентов, способных образовывать комплекс с кальцием, присутствующим в клеточных стенках бактерий, который, как считается, ослабляет клеточную стенку бактерий и усиливает лизис бактерий. Хелатирующие агенты могут также выделять ионы, которые могут формировать комплекс с производными бориновой кислоты, с последующей дестабилизацией. Средства, подходящие для использования в качестве хелатирующих агентов, известны в данной области и включают ди- и тетра-кислоты и их соли, такие как растворимые пирофосфаты, поликарбоновые кислоты и полиаминокарбоновые кислоты. Используемые в композициях по настоящему изобретению пирофосфатные соли могут включать любую пирофосфатную соль щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, указанные соли включают пирофосфат тетра-щелочного металла, диацид пирофосфат двухщелочного металла, моноацид пирофосфат трищелочного металла и их смеси, где щелочные металлы представляют собой натрий или калий. Указанные соли могут использоваться как в их гидратированной, так и в негидратированной форме. Эффективное для использования в настоящем изобретении количество пирофосфатной соли в основном рассматривается как количество, достаточное для поддержания количества пирофосфатных ионов на уровне по меньшей мере примерно 1 вес.%, от примерно 1,5 вес.% до примерно 6 вес.%, от примерно 3,5 вес.% до примерно 6 вес.% таких ионов. Используемые хелатирующие агенты включают пирофосфат тетранатрия, пирофосфат тетракалия, этилендиаминтетрауксусная кислота, этиленгликольтетрауксусная кислота, пирофосфат натрия, триполифосфат натрия, триполифосфат калия, гексаметафосфат натрия и лимонную кислоту. Соответственно, в другом варианте настоящее изобретение относится к следующим композициям:

1.22 Любая из композиций 1.0-1.17, которая также включает хелатирующий агент.

1.23 Композиция 1.22, где хелатирующий агент выбран из пирофосфата тетранатрия, пирофосфата тетракалия, этилендиаминтетрауксусная кислота, этиленгликольтетрауксусная кислота, пирофосфата натрия, триполифосфата натрия, триполифосфата калия, гексаметафосфата натрия и лимонной кислоты.

1.24 Любая из композиций 1.22 или 1.23, в которой используемый хелатирующий агент поддерживает количество пирофосфатных ионов на уровне 1-6 вес.%.

[0041] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, рассматриваемая композиция 2.0 по настоящему изобретению представляет собой продукт для ухода за полостью рта, включающий эффективное количество композиции 1.0 и перорально приемлемый носитель. Приемлемые носители, подходящие для использования в продукте для ухода за полостью рта, известны специалистам в данной области и могут иметь вид пасты, геля или полоскания для полости рта, где указанный продукт включает воду и/или увлажнитель, или такой продукт может быть представлен в виде порошка или зубного флосса или зубоврачебной установки. Компоненты приемлемого носителя могут включать композицию 1.0. Увлажнители известны специалистам в данной области и могут включать пищевые полиатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, алкиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, а также полиолы и смеси таких увлажнителей. Пероральные композиции по настоящему изобретению могут включать от примерно 5 вес.% до примерно 80 вес.% увлажнителя, с использованием воды и других компонентов в количестве, корректирующем уровень носителя.

2.1 Композиция 2 в виде пасты, геля или жидкости, включающая любую из композиций 1-1.24 в сочетании или в ассоциации с водой и/или увлажнителем.

2.2 Композиция 2.1, в которой количество воды составляет менее чем 10%.

2.3 Композиция 2.1 или 2.2, в которой количество увлажнителя превышает 50%.

2.4 Любая из композиций 2-2.3, где увлажнитель выбран из полиатомных спиртов (например, глицерина, сорбита, ксилита) и алкиленгликоля (полиэтиленгликоля или пропиленгликоля), а также других полиолов и смесей.

2.5. Любая из композиций 2-2.4, которая представляет собой средство для ухода за зубами.

2.6 Композиция 2.5, которая представляет собой зубную пасту.

2.7 Композиция 2.5 или 2.6, которая также включает абразивное средство.

2.8 Композиция 2.7, которая также включает источник фторидного иона.

[0042] В другом варианте, настоящее изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, композиции 3.0, например, такой как любая из композиций 1.0-2.8, включающей производные бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединение формулы I, и по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из полимеров полиоксиэтилена и/или полиоксипропилена, и включает, например, следующие композиции:

3.1 Композиция 3.0, в которой солюбилизатор включает сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, Fluraflo L4370 (BASF).

3.2 Композиция 3.0, в которой солюбилизатор включает полоксамер, например, триблоксополимер формулы H-(О-CH₂-CH₂)_x-(O-CH(CH₃)CH₂)_y-(О-CH₂-CH₂)_z-OH.

3.3 Композиция 3.2, в которой средний молекулярный вес полиоксипропиленового блока в полоксамере составляет примерно 3-4 кДа, содержание полиоксиэтилена составляет приблизительно 65-75%, и общий средний молекулярный вес полоксамера составляет приблизительно 12-13 кДа, например, где x и z, каждый, равны 90-110, в частности, примерно 101, и y равен 50-65, в частности, примерно 56, например, где полоксамер представляет собой полоксамер 407 (например, Pluronic® F-127 от компании BASF).

3.3 Композиция 3.0, в которой солюбилизатор включает полиэтиленгликоль, например, с молекулярным весом от 100 до 1000 дальтон, например, в частности, ПЭГ 300 или ПЭГ 600.

3.4 Композиция 3.0, в которой солюбилизатор включает средство, выбранное из сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полоксамеров, полиэтиленгликолей и их смесей.

[0043] Было также обнаружено, что стабильность производных бориновой кислоты существенно повышается при использовании забуферивающих средств, причем в значительной мере при нейтральном значении pH. В другом варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к композиции 4, представляющей собой композицию для ухода за полостью рта, которая соответствует, например, любой из указанных ранее композиций 1.0-3.4 и которая включает эффективное в антибактериальном отношении производное бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединение формулы (I), и буфер, и имеет pH в диапазоне от примерно 7 до примерно 11, в частности, pH, равный примерно по меньшей мере 8, например, содержащая фосфатный буфер со значением pH, равным по меньшей мере 7,2.

[0044] Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также содержать один или несколько источников фторидного иона, например, фторидные соли, которые могут быть растворимыми. Предпочтительны такие фторидные соли, в которых фторид ковалентно связан с другим атомом и/или исходит из кальциевого соединения. В композициях по настоящему изобретению может использоваться множество материалов, образующих фторидный ион, в качестве источников растворимого фторида. Репрезентативные источники фторидного иона включают, без ограничения, фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминфторид, фторид аммония и их сочетания. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, источник фторидного иона включает фторид олова, фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси.

[0045] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, композиция по уходу за полостью рта по настоящему изобретению может также содержать источник фторидных ионов или фтор-обеспечивающий ингредиент, в количествах, достаточных для поддержания содержания фторидных ионов на уровне от примерно 25 м.д. до примерно 25000 м.д., в основном, на уровне, равном по меньшей мере примерно 500 м.д., в частности, от примерно 500 до примерно 2000 м.д., в частности, от примерно 1000 до примерно 1600 м.д., в частности, на уровне примерно 1450 м.д.

[0046] Источники фторидного иона могут быть добавлены к композициям по настоящему изобретению на уровне от примерно 0,01 вес.% до примерно 10 вес.%, согласно одному варианту, или на уровне от примерно 0,03 вес.% до примерно 5 вес.%, и, согласно другому варианту, на уровне от примерно 0,1 вес.% до примерно 1 вес.% от веса композиции. Весовое содержание фторидных ионов, обеспечивающее поддержание количества фторидных ионов на нужном уровне будет, разумеется, варьировать в зависимости от веса противоиона, имеющегося в конкретной используемой соли.

[0047] Пероральные композиции по настоящему изобретению могут также включать дополнительный антибактериальный агент, из числа известных специалистам в данной области, такой как галоген-содержащий дифениловый эфир (триклозан), травные экстракты или эфирные масла, антисептики на основе бигуанидина, фенольные антисептики, гексетидин, иод-содержащий повидон, делмопинол, салифлор, ионы металла (например, соли цинка, например, цитрат цинка), сангвинарин и прополис.

[0048] Пероральные композиции по настоящему изобретению могут также включать десенсибилизирующее средство для зубов, из числа известных специалистам в данной области, такое как соль калия, капсаицин, эвгенол, соль стронция, соль цинка, хлоридная соль или их сочетания.

[0049] Пероральные композиции по настоящему изобретению могут включать абразивные средства и/или полирующие агенты, такие как кальциевые и кремниевые абразивные средства, которые известны специалистам в данной области. Предпочтительные кальциевые абразивные средства могут включать абразив на основе фосфата кальция, например, фосфат трикальция (Са₃(РО₄)₂), гидроксиапатит (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂) или дигидрат фосфата дикальция (CaHPO₄•2Н₂О). Используемые абразивы на основе кремния могут включать осажденные кремнеземы со средним размером частиц примерно до 20 микрон, такие как Зеодент115® (Zeodent115®), предлагаемый на рынке J. M. Huber. Другие используемые абразивные средства также включают метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, кальцинированный глинозем, бентонит или другие кремний-содержащие материалы или их сочетания.

[0050] Подходящие для использования в настоящем изобретении кремниевые абразивные полирующие материалы, а также другие абразивы, в основном имеют средний размер частиц от примерно 0,1 до примерно 30 микрон, от примерно 5 до примерно 15 микрон. Указанные кремниевые абразивы могут быть получены из кремнезема или силикагелей, таких как ксерогели кремния, которые предлагаются на рынке под торговой маркой Syloid® от компании W. R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Материалы на основе осажденного кремнезема включают указанные выше продукты, предлагаемые на рынке компанией J. M. Huber Corp. под торговой маркой Зеодент (Zeodent), включающие кремний с наименованием Зеодент (Zeodent) 115 и 119.

[0051] В некоторых вариантах, абразивные материалы, используемые в практике осуществления настоящего изобретения при получении композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, включают силикагели и осажденные аморфные кремнеземы с коэффициентом маслоемкости на уровне менее чем 100 сантистоксов/100 г кремнезема и, в целом, в диапазоне от примерно 45 сантистоксов/100 г до примерно 70 сантистоксов/100 г кремнезема. Коэффициенты маслоемкости измеряли по методу ASTA Rub-Out D281. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, используемые кремнеземы представлены коллоидными частицами, где средний размер частиц составляет от примерно 3 микрон до примерно 12 микрон и от примерно 5 до примерно 10 микрон.

[0052] В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, абразивные материалы включают очень мелкие частицы, например, с показателем d50 менее чем примерно 5 микрон. Например, мелкие частицы кремнезема (SPS) с показателем d50 в диапазоне от примерно 3 до примерно 4 микрон, содержит, например, продукт Sorbosil AC43® (Ineos). Такие мелкие частицы особенно полезно использовать в композициях, применяемых для снижения гиперчувствительности. Компонент мелких частиц может присутствовать в сочетании со вторым абразивным материалом, состоящим из более крупных частиц. В некоторых вариантах, например, комп