Новое производное простагландина i2

Новое производное простагландина i2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производному 7,7-дифторпростагландин I₂, в котором карбоксигруппа простагландина в C-1 замещена тетразольной группой и два атома фтора связаны в C-7 простагландина, к лекарственному средству, содержащему такое производное в качестве активного ингредиента, конкретно к лекарственному средству для профилактики или лечения воспалительного заболевания кишечника.

По данной заявке испрашивается приоритет патентных заявок №. 2008-232133 и 2009-168193, зарегистрированных в Японии, содержание которых включено в настоящий документ посредством данной ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Воспаление желудочно-кишечного тракта наблюдается в полости рта, пищеводе, желудке, тонком кишечнике, толстом кишечнике и анусе и включает острое и хроническое воспаление. При воздействии на эпителий слизистой оболочки физических или химических факторов или при инфицировании бактериями или вирусами возникает воспаление, и образуются, в зависимости от степени воспаления, участки повреждения с эрозией или изъязвлениями. Повышенная секреция кислоты в желудочном соке обуславливает повреждающее действие, которое приводит к развитию гастрита, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Кроме того, чрезмерное потребление алкоголя приводит к застою кровотока в слизистой оболочке или к рефлюксу кислоты желудочного сока, вследствие сниженной сократительной способности желудка, что, таким образом, является причиной развития гастрита, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки или эзофагита. Пациенты с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, с ревматоидным артритом и т.п. при долговременном приеме нестероидного противовоспалительного лекарственного средства страдают от язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, обусловленной воздействием лекарственного средства. Кроме того, у пациентов со злокачественной опухолью, при применении химиотерапии, развивается радиационный энтерит или энтерит, обусловленный действием терапии, направленной против злокачественной опухоли. Кроме того, у пациентов, инфицированных туберкулезом, амебной дизентерией и т.п., развивается инфекционный энтерогастрит, такой как туберкулез желудочно-кишечного тракта и амебный колит. Кроме того, под действием ишемии, вследствие нарушения кровотока, развивается ишемический энтерит и т.п. Наличие у пациента с воспалением желудочно-кишечного тракта нарушенного иммунитета, даже при устранении причины заболевания, препятствует восстановлению органа и состояния становятся хроническими. Среди воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта заболевания с воспалением в кишечном тракте обозначают, в широком смысле, как воспалительное заболевание кишечника.

С другой стороны, существуют воспалительные заболевания кишечника невыясненной этиологии. Язвенный колит и болезнь Крона представляют собой два хорошо известных заболевания, которые представляют собой, в узком смысле, воспалительное заболевание кишечника. Кроме того, воспалительные заболевания кишечника невыясненной этиологии также включают похожие заболевания, такие как болезнь Бехчета, затрагивающая желудочно-кишечный тракт, и простая язва. Они представляют собой трудно поддающиеся лечению хронические кишечные заболевания с многократными ремиссиями и рецидивами, при которых основной причиной заболевания, как полагают, является слабая защита эпителия кишечника или патологический характер иммунного ответа в желудочно-кишечном тракте, направленного против кишечных бактерий, проникающих в ткани кишечника.

Язвенный колит представляет собой хроническое заболевание толстого кишечника, при котором в слизистой оболочке толстого кишечника, непрерывно, начиная с прямого кишечника, образуются эрозии и язвы, и симптомы которого включают боль в животе, диарею, стул с примесью крови, лихорадку и т.п. С другой стороны, при болезни Крона участки поражения образуются в любой области желудочно-кишечного тракта, от полости рта до толстого кишечника и ануса. Это заболевание характеризуется дискретным продольным изъязвлением и появлением в желудочно-кишечном тракте булыжнекоподобного образования, и симптомы заболевания включают боль в животе, диарею, лихорадку, истощение, вследствие пониженного всасывания питательных веществ, анемию и т.п.

Для профилактики и/или лечения воспаления при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта известной этиологии устраняют причину заболевания или ослабляют ее влияние. Для подавления секреции и влияния кислоты желудочного сока при гастрите, язве желудка, язве двенадцатиперстной кишки и т.п. против воспаления используют, например, антацидное средство, антихолинергическое средство, антагонисты рецепторов гистамина H2, ингибитор протонного насоса и т.п. В других случаях, производные простагландина E и т.п. используют в качестве пищевой добавки простагландина E в случае воспаления, вызванного нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, которое ингибирует продукцию PGE.

С другой стороны, профилактика или лечение воспалительного заболевания кишечника, в узком смысле, включает терапию лекарственным средством, терапию посредством питательных веществ (диета) и терапию посредством хирургического вмешательства. В случае терапии лекарственным средством используют препараты 5-аминосалициловой кислоты (пентаза, салазопирин), стероидные препараты (преднизолон), иммуносупрессоры (азатиопурин, меркаптопурин и такролимус), антитела против TNF-α (инфликсимаб) и т.п.

В следующих патентных документах 1, 2 и непатентном документе 1 описаны производные PG, имеющие вместо карбоксигруппы в положении C-1 простагландина (далее в настоящем документе, обозначаемый как PG) тетразольную группу.

Кроме того, описаны аналоги 7,7-дифтор PGI₂ и способы их получения (патентные документы 3 и 4). Кроме того, описывают, что аналоги 7,7-дифтор PGI₂ будут полезны в качестве профилактических или терапевтических средств при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Документы известного уровня техники

[патентные документы]

патентный документ 1: DE 2405255

патентный документ 2: WO 03/103664

патентный документ 3: JP-A-7-330752

патентный документ 4: JP-A-2004-256547

[непатентные документы]

непатентный документ 1: J. Med. Chem., 22: 1340 (1979).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, подлежащие решению посредством изобретения

Целью настоящего изобретения является создание нового производного простагландина I₂, которое отличается, как описано выше, от известных аналогов PGI₂, или его фармацевтически приемлемой соли.

Средства решения задач

Для решения указанных выше задач, авторы настоящего изобретения синтезировали новые аналоги PG, в соответствии с конкретными свойствами атома фтора, и провели исследования для выяснения их свойств и физиологической активности. В результате, авторы изобретения обнаружили, что новое производное 7,7-дифтор PGI₂, где карбоксигруппа в C-1 каркаса простаноевой кислоты замещена тетразольной группой и два атома фтора связаны, является превосходным по свойствам и фармакологическому действию, и что это производное представляет собой превосходное химическое соединение в качестве лекарственного средства, что позволило, в результате, завершить настоящее изобретение.

Насколько авторам настоящего изобретения известно, аналоги PGI_2, имеющие вместо карбоксигруппы в C-1 PG тетразольную группу, еще не описаны, кроме того, не описаны примеры синтеза, свойств, физиологической активности и т.п. аналогов PGI₂, где C-1 PG представляет собой тетразольную группу и в C-1 PG присутствуют два атома фтора.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производному 7,7-дифтор PGI_2, представленного следующей формулой (1), его фармацевтически приемлемой соли и лекарственному средству, содержащему это производное в качестве активного ингредиента.

где R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу с неразветвленной цепью с количеством атомов углерода от 1 до 3 и R³ представляет собой атом водорода, алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 4, алкоксиалкильную группу, арильную группу, атом галогена или галогеналкильную группу.

Эффект изобретения

Новое производное 7,7-дифтор PGI₂, представленное настоящим изобретением, может обеспечить лекарственное средство, которое в течение длительного времени сохраняет свою концентрацию в крови и демонстрирует фармакологическое действие при парентеральном введении или пероральном введении и которое создано для профилактики или лечения воспаления желудочно-кишечного тракта, или при появлении диареи или стула с кровью при воспалительном заболевании кишечника, или для профилактики или лечения гастрита, или для профилактики или лечения гастритов или изъязвления при язве желудка, язве тонкого кишечника и т.п.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ.

На [фиг. 1] показано влияние на аномальный стул на модели колита у мышей, где колит вызван DSS.

На [фиг. 2] показано влияние на процесс укорочения толстого кишечника на модели колита у мышей, где колит вызван DSS.

На [фиг. 3] показано влияние на аномальный стул на модели колита у крыс, где колит вызван DSS.

На [фиг. 4] показано влияние на процесс укорочения толстого кишечника на модели колита у крыс, где колит вызван DSS.

На [фиг. 5] показано влияние на процесс повреждения ткани толстого кишечника на модели колита у крыс, где колит вызван DSS.

На [фиг. 6] показано влияние на аномальный стул на модели ремиссии/рецидива колита у мышей, где колит вызван DSS.

На [фиг. 7] на модели колита у мышей, который вызван переносом T-клеток, показано влияние на величину оценки консистенции стула.

На [фиг. 8] на модели колита у мышей, который вызван переносом Т-клеток, показано влияние на величину оценки наличия скрытой крови в стуле.

На [фиг. 9] на модели колита у мышей, который вызван переносом Т-клеток, показано влияние на величину оценки снижения массы тела.

На [фиг. 10] на модели колита у мышей, который вызван переносом Т-клеток, показано влияние на величину оценки DAI.

На [фиг. 11] на модели повреждения слизистой желудка у крыс, вызванного этанолом, показано влияние на язву желудка.

На [фиг. 12] на модели повреждения тонкого кишечника у крыс, вызванного действием индометацина, показано влияние на язву тонкого кишечника.

Вариант осуществления изобретения

Определение соединений по настоящему изобретению

В номенклатуре соединений по настоящему описанию, номера, используемые для описания положения в каркасе PG, соответствуют номеру в каркасе простаноевой кислоты. В настоящем описании группу, в которой замещен атом водорода алкильной группы, также обозначают как замещенную алкильную группу. То же самое распространяется на другие группы.

Кроме того, понятие «низшие» органические группы, такие как алкильная группа и т.п. обозначает, что число атомов углерода составляет не больше чем 6. Углеродное число «низшей» органической группы предпочтительно составляет не более чем 4.

«Алкильная группа» может представлять собой группу с неразветвленной или разветвленной цепью. Если не указано иначе, алкильная группа представляет собой предпочтительно низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительной является низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу и т.п.

«Алкоксигруппа» представляет собой предпочтительно низшую алкокси группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, особенно предпочтительной является алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода. Алкоксигруппа может представлять собой группу с неразветвленной или разветвленной цепью. Примеры алкоксигруппы включают метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, бутокси-группу и т.п.

«Алкоксиалкильная группа» представляет собой алкильную группу, замещенную алкоксигруппой. Алкоксигруппа алкоксиалкильной группы представляет собой предпочтительно низшую алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и алкильная группа алкоксиалкильной группы представляет собой предпочтительно низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Алкоксиалкильная группа представляет собой предпочтительно низшую алкоксиалкильную группу (т.е. вся алкоксиалкильная группа имеет не более чем 6 атомов углерода), более предпочтительно низшую алкоксиалкильную группу, имеющую не более чем 4 атома углерода. Примеры алкоксиалкильной группы включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, этоксиэтильную группу и т.п.

«Арильная группа» представляет собой моновалентную ароматическую углеводородную группу необязательно с заместителем(ями). В качестве арильной группы без заместителя, предпочтительной является фенильная группа.

В качестве «замещенной арильной группы» (арильная группа с заместителем(ями)), предпочтительной является арильная группа, где один или несколько атомов водорода в арильной группе замещают низшей алкильной группой, атомом галогена, галогенированной (низший алкил) группой, низшей алкоксигруппой и т.п. Предпочтительные примеры замещенной арильной группы включают замещенную фенильную группу и ее конкретные примеры включают моногалофенильную группу (например, хлорфенильную группу, фторфенильную группу, бромфенильную группу и т.д.), (галогенированный низший алкил) замещенная фенильная группа (например, трифторметилфенил группа и т.д.) и (низший алкокси) фенильная группа (например, метоксифенильная группа, этоксифенильная группа и т.д.).

«Атом галогена» представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

«Галоалкильная группа» представляет собой алкильную группу, где один или несколько атомов водорода в алкильной группе замещены атомом галогена и предпочтительной является низшая галоалкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. Примеры галоалкильной группы включают фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, трифторэтильную группу, пентафторэтильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу и т.п.

В качестве производного 7,7-дифтор PGI₂, представленного формулой (1) по настоящему изобретению (далее в настоящем документе, также обозначаемый как производное PGI₂ (1) по настоящему изобретению), следующее соединение является предпочтительным исходя из аспектов фармакологической активности и физических свойств.

Т.е. R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода или неразветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и каждый независимо представляет собой предпочтительно атом водорода или метильную группу. Особенно предпочтительно, чтобы один из R¹ и R² представлял собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу.

R³ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильную группу, арильную группу, атом галогена или галоалкильную группу и атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметильная группа и т.п., атом галогена, такой как атом хлора, атом фтора и т.п., или низшую галоалкильную группу, такую как низшая фторалкильная группа и т.п., которая является предпочтительной. Конкретно, атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, атом хлора или галогеналкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, которая является предпочтительной. В качестве алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, метильная группа и этильная группа являются предпочтительными, а в качестве галогеналкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительной является трифторметильная группа.

В качестве R³, атом водорода, метильная группа или трифторметильная группа, которая является наиболее предпочтительной.

Кроме того, R³ можно замещать бензольным кольцом в любом из положений орто(o), мета(m) и пара(p), относящихся к положению заместителя главной цепи каркаса простагландина. Особенно предпочтительным является R³, замещенный в мета (m) положении.

Вариант осуществления предпочтительного соединения по настоящему изобретению

Кроме того, предпочтительными комбинациями R¹, R² и R³ в соединении по настоящему изобретению являются следующие.

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой атом водорода.

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой атом водорода, а R³ представляет собой метильную группу.

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой атом водорода, а R³ представляет собой атом хлора.

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой атом водорода, а R³ представляет собой трифторметильную группу.

R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой атом водорода.

R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой метильную группу.

R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой атом хлора.

R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой трифторметильную группу.

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой метильную группу и R³ представляет собой атом водорода.

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой метильную группу и R³ представляет собой метильную группу.

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой метильную группу и R³ представляет собой атом хлора.

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой метильную группу и R³ представляет собой трифторметильную группу.

R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой метильную группу и R³ представляет собой атом водорода.

R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой метильную группу и R³ представляет собой метильную группу.

R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой метильную группу и R³ представляет собой атом хлора.

R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой метильную группу и R³ представляет собой трифторметильную группу.

Кроме того, предпочтительные комбинации из числа тех, которые перечислены выше, представляют собой следующие.

R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой метильную группу.

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой метильную группу и R³ представляет собой метильную группу.

Способ получения производного PGI ₂ по настоящему изобретению

Производное PGI₂ (1) по настоящему изобретению можно получать, например, исходя из способов, описанных в JP-A-07-324081 и JP-A-08-217772, относящихся к изобретениям, которые осуществили авторы настоящего изобретения. Например, используя лактон Кори в качестве исходного материала, сначала вводят ω цепь, и лактон преобразуют фторированием в лактон Кори, содержащий ω цепь с двумя атомами фтора. Затем вводят элемент α цепи посредством дополнительной реакции с металлоорганическим реагентом с тетразольной группой на конце и реакцией дегидратации или реакцией Виттига, с использованием соли фосфония с тетразольной группой на конце и т.п., и, по мере необходимости, снимают защиту с гидроксильной группы, тем самым можно синтезировать производное PGI₂ (1).

Альтернативно, лактон Кори с двумя атомами фтора получают посредством фторирования, из лактона Кори в качестве исходного материала. Затем, элемент α цепи вводят посредством дополнительной реакции с металлоорганическим реагентом с тетразольной группой на конце и реакцией дегидратации или реакцией Виттига, с использованием соли фосфония с тетразольной группой на конце и т.п., вводят ω цепь и, по мере необходимости, снимают защиту с гидроксильной группы, тем самым можно синтезировать производное PGI₂ (1).

Альтернативно, производное PGI₂ (1) можно также синтезировать посредством преобразования карбоксигруппы производного карбоновой кислоты, описанного в JP-A-07-324081, в циано-группу и преобразованием производного в производное тетразола.

Среди этих способов получения, конкретно разъясняют типичные способы, используя следующие химические формулы.

Например, используя лактон Кори (7), в качестве исходного материала, в начале вводят ω цепь, полученное производное лактона Кори (6), содержащее ω цепь, подвергают реакции фторирования для получения ω цепи, содержащей производное лактона Кори (3) с двумя атомами фтора, а именно с двумя атомами фтора в α-положении карбонильной группы. Затем производное лактона с двумя атомами фтора (3) подвергают реакции с производным фосфорана (4) для введения α элемента цепи, тем самым можно получать производное PGI₂ (2) с защищенными гидроксильными группами. Группы, защищающие гидроксил, удаляют, для получения производного PGI₂ (1) по настоящему изобретению.

Производное фосфорана (4) можно получать из производного соли фосфония (5).

За исключением случаев, когда R¹-R³ представляют собой конкретные заместители, указанное выше производное лактона (6) является известным соединением. Указанное выше новое производное лактона (6), где R¹-R³ представляет собой конкретные заместители, можно получать способами, аналогичными способам получения известных производных лактона. (6). Например, новые производные лактона (6) можно получать взаимодействием дисложного эфира 3-арил-2-оксоалкилфосфоновой кислоты с лактоном Кори, имеющим формильную группу. В данном изобретении, алкильная цепь алкилфосфоновой кислоты имеет углеродное число не менее чем 3.

R⁴, R⁵ и R⁷ независимо представляют собой защитные группы гидроксила. R⁴, R⁵ и R⁷ могут представлять собой одинаковые защитные группы. В качестве защитной группы можно использовать защитную группу гидроксила, описанную в «Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry) 14, synthesis and reaction of organic compound (V)» (Maruzen Company, Limited), «Protective Groups in Organic synthesis» (by T.W. Greene, J. Wiley & Sons) и т.п. Конкретно, можно назвать триорганосилильную группу, алкоксиалкильную группу, моновалентную группу, имеющую структуру циклического простого эфира, и т.п. В качестве триорганосилильной группы, предпочтительной является силильная группа, где 3 группы, выбранные из алкильной группы, арильной группы, аралкильной группы и алкоксигруппы связывают с атомом кремния, и особенно предпочтительной является группа, где с атомом кремния связывают 3 низшие алкильные группы или арильные группы. В качестве конкретных примеров защитной группы предпочтительными являются тетрагидропиранильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа, триэтилсилильная группа, трифенилсилильная группа или триизопропилсилильная группа и т.п. Конкретно, предпочтительными являются тетрагидропиранильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и т.п.

Защитную группу гидроксила можно легко удалять. Способ снятия защиты с защищенной гидроксильной группы может представлять собой традиционный способ. Например, можно применять способы, описанные в «Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry) 14 synthesis and reaction of organic compound (I), (II) и (V) «(Maruzen Company, Limited), «Protective Groups in Organic synthesis» (by T.W. Greene, J. Wiley & Sons) и т.п.

Для преобразования производного лактона (6) в производное лактона с двумя атомами фтора (3), посредством реакции фторирования, можно применять различные известные способы фторирования. Например, можно применять способ, включающий взаимодействие с различными электрофильными фторирующими средствами в инертном растворителе. Фторирование можно также выполнять способами, описанными в JP-A-07-324081 и JP-A-09-110729, относящимися к изобретению, которое осуществили авторы настоящего изобретения.

В реакции фторирования производного лактона (6), предпочтительно используют электрофильное фторирующее средство. В качестве электрофильного фторирующего средства можно использовать известное или широко известное электрофильное фторирующее средство. Например, можно указать электрофильные фторирующие средства, описанные в «Chemistry of fluorine «(Kodansha Scientifics Ltd.) Tomoya Kitazume, Takashi Ishihara, и Takeo Taguchi и т.п. Конкретно можно указать N-фторсульфонил амиды, производное N-сульфонил имида, ацетилгипофторит, фтористый газ и т.п.

Электрофильное фторирующее средство предпочтительно используют в присутствии инертного растворителя. В качестве инертного растворителя можно указать эфирные растворители, углеводородные растворители, полярные растворители, смесь указанных растворителей и т.п.

Производное лактона с двумя атомами фтора (3), полученное реакцией фторирования, затем вступает в реакцию с производным фосфорана (4), что необходимо для получения производного PGI₂ (2), где гидроксильная группа защищена. Производное фосфорана (4) получают из соответствующего производного фосфониевой соли (5), в инертном растворителе в присутствии основания, и полученное производное фосфорана (4) предпочтительно используют непосредственно для реакции Виттига с производным лактона с двумя атомами фтора (3) без выделения. В качестве способов получения производного фосфорана (4) и производного фосфониевой соли (5) можно применять способы, описанные в DE2242239, DE2405255 и т.п. В качестве R⁶ для производного фосфорана (4) или производного фосфониевой соли (5), предпочтительной является арильная группа, такая как фенильная группа, толильная группа и т.п., и особенно предпочтительной является фенильная группа. В качестве инертного растворителя можно указать эфирные растворители, углеводородные растворители, полярные растворители, водные растворители, спиртовые растворители, смесь указанных растворителей и т.п.

Для получения производного PGI₂ (1) из производного PGI₂ (2) с защищенными гидроксильными группами, полученного способом выше, удаляют защитную группу гидроксила.

Так как производное PGI₂ по настоящему изобретению (1) в своей структуре имеет асимметричный атом углерода, то присутствуют различные стереоизомеры и оптические изомеры. Настоящее изобретение относится ко всем таким стереоизомерам, оптическим изомерам и их смесям.

Конкретные примеры производного PGI₂ по настоящему изобретению (1) включают соединение, представленное следующей формулой (8).

Примеры производного PGI ₂ (1) по настоящему изобретению

Можно указать соединение, где в формуле (8) R¹, R² и R³ имеют структуры, представленные в следующей таблице 1.

Характеристики производного PGI ₂ (1) по настоящему изобретению

Производное PGI₂ (1) по настоящему изобретению представляет собой производное, которое с трудом метаболизируется в организме и обладает повышенной стабильностью. Так как карбоксигруппа каркаса PG преобразована в тетразольную группу, он с трудом метаболизируется посредством β-окисления, которое, как известно, представляет собой общепризнанный метаболический путь жирных кислот, таких как простагландины. Таким образом, производное PGI₂ (1) имеет длительный период полувыведения из плазмы и может сохранять эффективную концентрацию в плазме в течение более длительного периода времени, по сравнению с соединением, имеющим карбоксигруппу в каркасе PG. Так как таким способом увеличивают метаболическую стабильность, может быть улучшена и биодоступность лекарственных средств.

Лекарственные средства, содержащие в качестве активного ингредиента производное PGI ₂ по настоящему изобретению (1) или его фармацевтически приемлемую соль

Лекарственное средство по настоящему изобретению содержит производное PGI₂ (1) и/или фармацевтически приемлемую соль производного PGI₂ (1) и дополнительно фармацевтически приемлемый носитель и, в некоторых случаях, другие компоненты для лечения.

Лекарственное средство по настоящему изобретению содержит производное PGI₂ (1) и/или фармацевтически приемлемую соль производного PGI₂ (1), или его гидрат, и дополнительно фармацевтически приемлемый носитель и, в некоторых случаях, другие компоненты для лечения.

При введении пациентам профилактического или терапевтического средства по настоящему изобретению суточная доза варьирует в зависимости от возраста и массы тела пациентов, вида патологического процесса и его тяжести и т.п. Как правило, желательным является введение 0,0001-10 мг, предпочтительно 0,01-1 мг средства в виде одной или нескольких порций. Например, для перорального введения, предпочтительным является 0,001-3 мг и особенно предпочтительным является 0,01-0,5 мг. Для внутривенного введения, предпочтительным является 0,0001-1 мг и особенно предпочтительным является 0,001-0,1 мг. При необходимости количество дозы можно изменять, в зависимости от заболевания и его состояния. В качестве режима дозирования, может быть желательным введение инъецируемого продукта средства посредством непрерывной капельной инфузии.

Для применения в качестве лекарственного средства, средство можно вводить в организм посредством перорального введения и парентерального введения (например, внутрисосудистого (внутривенного, внутриартериального) введения, подкожного введения, ректального введения и т.д.). Примеры лекарственной формы включают пероральную лекарственную форму, такую как таблетка, капсула и сироп, парентеральную лекарственную форму, такую как инъекция жидкой лекарственной формы (раствор, эмульсия, суспензия и т.п.), инфузию, суппозитории, препараты для назального введения, пластыри и лекарственные формы для ингаляций. Особенно желательным является пероральное дозирование.

Получение в виде указанной выше лекарственной формы можно получать, смешивая производное PGI₂ по настоящему изобретению (1) или его фармацевтически приемлемую соль с добавками, необходимыми для состава, такими как общепринятые носители, эксципиенты, связывающие средства и стабилизаторы, и составляя в смесь общепринятым способом. Например, если препарат представляет собой порошок, частицу, таблетку и т.п., его можно получать, используя любые фармацевтические носители, предпочтительно для получения твердой лекарственной формы, например эксципиенты, смазочные средства, разрыхлители, связывающие средства и т.п.

Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; средство для гранулирования и разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал и альгиновая кислота; связывающее средство, такое как крахмал, желатин и аравийская камедь, и смазочное средство, такое как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Таблетка может быть без оболочки или покрыта оболочкой посредством известного способа для замедления процесса разрушения и всасывания в желудке и желудочно-кишечном тракте, обеспечивая, таким образом, замедленное высвобождение в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать материал, обеспечивающий задержку во времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

Производное PGI₂ по настоящему изобретению (1) можно получать в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей смесь с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Альтернативно, производное PGI₂ по настоящему изобретению (1) можно получать в виде мягкой желатиновой капсулы, содержащей смесь с растворителем, смешивающимся с водой, таким как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол, или масла, такие как арахисовое масло, парафиновое масло и оливковое масло.

Если препарат представляет собой сироп или жидкость, для получения можно, соответствующим образом, выбрать и использовать, например стабилизаторы, суспендирующие средства, корригирующие средства, ароматические средства и т.п. Для получения инъецируемой формы активный ингредиент растворяют в дистиллированной воде для инъекций вместе с регулятором pH, таким как соляная кислота, гидроксид натрия, лактоза, натрия лактат, уксусная кислота, гидрофосфат динатрия и дигидрогенфосфат натрия, и изотоническом средстве, таком как хлорид натрия и глюкоза, и инъецируемую форму получают в асептических условиях. Неактивный безводный разбавитель, такой как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, оливковое масло, этанол и полисорбат 80, можно использовать для состава препарата. Кроме того, можно добавлять маннит, декстрин, циклодекстрин, желатин и т.п., и смесь высушивают под вакуумом для получения инъекций, подлежащих растворению перед применением. Кроме того, для стабилизации и улучшения доставки лекарственного средства в участок повреждения можно составлять в смесь липосомный препарат или липидную эмульсию посредством известного способа и использовать в качестве инъецируемой формы.

Кроме того, ректальное дозирование препарата можно выполнять, используя суппозитарную основу, такую как масло какао, жирная кислота в виде триглицерида, жирная кислота в виде диглицерида, жирная кислота в виде моноглицерида и полиэтиленгликоль. Кроме того, водорастворимую основу, такую как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин и глицерин-желатин, масляную основу, такую как белый вазелин, твердый жир, парафин, парафиновое масло, Plastibase (диспергированный полиэтилен), ланолин и очищенный ланолин и т.п., можно использовать, чтобы придать препарату подходящую вязкость, и также можно получать мазь для внутриректального введения.

Производное PGI₂ по настоящему изобретению (1) или его фармацевтически приемлемую соль можно наносить местно на кожу или слизистую оболочку, т.е., трансдермальным или чресслизистым введением. В качестве основных лекарственных форм для этой цели можно назвать гель, гидрогель, лосьон, раствор, крем, мазь, спреи, перевязочное средство, пенный препарат, пленку, трансдермальный пластырь, облатку, имплантат, губку, волокно, бандаж, микроэмульсию и т.п. В качестве широко используемых носителей можно назвать спирт, воду, минеральное масло, парафиновое масло, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.п.

Производное PGI₂ по настоящему изобретению (1) можно смешивать с циклодекстрином или его подходящим производным или растворимым полимером, таким как полимер, содержащий полиэтиленгликоль, с целью использования в любых указанных выше лекарственных формах и улучшения растворимости, скорости растворения, биодоступности и стабильности. Например, подтверждено, что комплекс лекарственное средство-циклодекстрин и т.п, как правило, будет пригоден для большинства лекарственных форм и способов введения. Можно использовать как комплексы включения, так и комплексы не включения. В качестве другого способа для прямого комплексообразования с лекарственными средствами, также можно использовать циклодекстрин в виде вспомогательного средства, т.е. носителя, эксципиента или солюбилизатора. Как правило, для этих целей используют α-, β- и γ- циклодекстрины и т.п.

Фармацевтически приемлемая соль производного PGI ₂ по настоящему изобретению

Фармацевтически приемлемая соль производного PGI₂ по настоящему изобретению (1) представляет с