Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных

Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение касается терапии аллергических, аутоиммунных, онкологических и прочих заболеваний с помощью новых семейств химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании SYK-киназы и ее мутантных форм, а также других терапевтически значимых киназ, повышенной селективностью и биодоступностью.

Уровень техники

Протеинкиназы являются важным семейством белков, участвующим в регуляции ключевых клеточных процессов, нарушение активности которых может приводить к онкологическим заболеваниям, аутоимунным заболеваниям, хроническим воспалительным заболеваниям, заболеваниям, связанным с разрушением тканей и т.д. Список киназ, терапевтическая значимость которых к настоящему времени имеет доклиническую или клиническую валидацию, включает: ABL1, ALK, АКТ, АКТ2, AURKA, BRAF, BCR-ABL, BLK, BRK, C-KIT, С-МЕТ, С-SRC, САМК2 В, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CRAF1, СНЕК1, СНЕК2, CLK1, CLK3, CSF1R, CSK, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, DAPK1, DAPK2, DAPK3, EGFR, ЕРНА2, ЕРНА3, ЕРНА5, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK, ERK2, ERK3, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, FGR, FLT-1, FYN, GSK3B, НСК, IGF1R, INSR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, LCK, LOK, МАР3К5, МАРКАРК2, MARK1, МЕК1, МЕК2, MET, MKNK2, MST1, NEK2, Р38α, Р38δ, Р38γ, РАК1, РАК4, РАК6, РАК7, PDPK1, PDGFR, PIK3CG, PIM1, PIM2, РКС, PLK1, PLK4, PRKCQ, PRKR, РТК2, РТК2В, RET, ROCK1, ROS, RPS6KA1, SLK, SRC, SRPK1, STK16, SYK, TAK1, TGFBR1, TIE, TIE2, TNK2, TRK, VEGFR2, WEE1, ZAP70 (Vieth, M. et. al., Drug Discov Today, 2005, 10, 839-46; Fedorov, O. et. al., Nat Chem Biol, 2010, 6, 166-169; Gaestel, M. et. al., Nat Rev Drug Discov, 2009, 8, 480-99; Karaman, M. W. et. al., Nat Biotechnol, 2008, 26, 127-32; Fabian, M.A. et. al., Nat Biotechnol, 2005, 23, 329-36; Bhagwat, S. S., Purinergic Signal, 2009, 5, 107-15; Grimminger, F. et. al., Nat Rev Drug Discov, 2010, 9, 956-70). С появлением новых экспериментальных данных этот список постоянно растет.

Перспективным подходом для терапии заболеваний, ассоциированных с нарушенной активностью протеинкиназ, является применение низкомолекулярных химических соединений для ингибирования их активности. Примерами таких ингибиторов, одобренных для применения в клинической практике, являются: Иматиниб (Imatinib), Нилотиниб (Nilotinib), Дазатитниб (Dasatinib), Сунитиниб (Sunitinib), Сорафениб (Sorafenib), Лапатиниб (Lapatinib), Гефитиниб (Gefitinib), Эрлотиниб (Erlotinib), Кризотиниб (Crizotinib). Большое количество лекарственных кандидатов, ингибиторов киназ, находятся в настоящее время в клинических испытаниях и в предклинической разработке.

SYK-киназа (Spleen tyrosine kinase) - нерецепторная цитоплазматическая тирозинкиназа, участвующая в передаче сигнала антигенными и Fc рецепторами, BCR и другими рецепторами. Наболее интенсивно SYK киназа экспрессируется в гематопоэтических клетках (таких как макрофаги, тучные клетки, лейкоциты, тромбоциты и эритроциты), в меньшей степени - в эпителиальных клетках, фибробластах, нейрональных клетках, гепатоцитах и т.д. (Yanagi, S., et al., Biochem Biophys Res Commun, 2001, 288, 495-8).

Активация SYK-киназы запускает клеточный каскад, приводящий к синтезу и высвобождению большого количества модуляторов воспаления, которые могут вызвать развитие острых аллергических реакций (Valent et al., Intl J Hematol, 2002, 75, 257-362). Кроме того, SYK-киназа играет одну из ключевых ролей в иммунном ответе, развитие аутоиммунных (Lee, DM. et al., Lancet, 2001, 358, 903-11) и онкологических заболеваний, например лимфом (Young, RM., et al., Blood, 2009, 113, 2508-16).

Ингибирование SYK-киназы является перспективной стратегией борьбы с различными аллергическими, аутоиммунными, онкологическими заболеваниями, причиной которых является абберантная активность клеток, экспрессирующих SYK-киназу. Установление функции SYK-киназы в развитии аутоимунных заболеваний и лимфом привело к активному поиску ее селективных ингибиторов. На сегодняшний день известно более ста низкомолекулярных веществ, способных ингибировать SYK (Xie, H.Z., et al., Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19, 1944-9). Наибольший интерес из существующих ингибиторов SYK-киназы представляют вещества R112, R343 (разработан на основе R112 в качестве удобной для ингаляции формы), R406 и R788, находящиеся на различных этапах клинических исследований. Эти структурно схожие производные 2,4-диаминопиримидина были разработаны компанией Rigel Pharmaceuticals, Inc. Первый представитель этого семейства, R112, связывается с SYK K_i=96 нМ (WO0306379). R788 разработан на основе R406 для улучшения оральной биодоступности (Bajpai, М., IDrugs, 2009, 12, 174-85). Стоит отметить, что R788 в организме распадается, и действующим веществом, по сути, является R406. В настоящее время R788 проходит клинические испытания в ревматоидном артрите (II фаза) (Weinblatt, М.Е., et al., N Engl J Med, 2010, 363, 1303-12) и неходжкинской лимфоме (II фаза) (Friedberg, J.W., et al., Blood, 2010, 115, 2578-85).

Применение низкомолекулярных ингибиторов SYK в терапевтической практике выявило несколько серьезных проблем, связанных с их биодоступностью и эффективностью. Например, клинические испытания R112 против аллергических ринитов были прекращены, поскольку вторая фаза не показала эффективности препарата по сравнению с плацебо, а не удовлетворительные фармакокинетическими параметры R406 вынуждает применять его в виде пролекарства. Таким образом, создание новых соединений, способных ингибировать киназы, и обладающих хорошими фармакокинетическими параметрами, является практически важной задачей.

В качестве ближайшего аналога может быть указана международная заявка WO 2009143389, описывающая новые ингибиторы киназ, представляющие собой фосфорные производные, в ряде альтернатив содержащие диамино-триазиновые группы. Соединения обладают активностью в отношении целой группы киназ.

Данное изобретение касается новых химических соединений - ингибиторов киназ, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании SYK-киназы и ее мутантных форм, и перспективных для применения в терапии онкологических, аутоиммунных, воспалительных и прочих заболеваний.

Предметом настоящего изобретения являются ингибиторы протеинкиназ, характеризующийся тем, что представляет собой соединения общей формулы I, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, а также пролекарства в виде сложных эфиров, амидов, карбаматов, N-гидроксиметил производных, О-гидроксиметилпроизводных, эфиров серной или фосфорной кислот, метилфосфонатов или их солей:

Где:

Y представляет собой СН₂, CHR′, CR^D, C(R′)₂, NR′, O, S, S(O) или S(O)₂.

X¹, X², X³ выбираются независимо из групп CH, CR′ или N.

R¹ представляет собой алифатическую группу, арильную группу, этилендиоксифенил, метилендиоксифенил, опционально замещенную одной или более одинаковых или разных групп R″

R′ представляет собой водород, OH, галоген, такой как F, Cl, Br, I, или карбоксил или карбоксамид или циано или гало(C_1-8)алкил, (C_1-8) алкил, (C_1-8) алкокси, (C_1-8) галоалкокси

R″ представляет собой R′ или R^D

R²¹, R²², R²³, R²⁴ выбираются независимо из групп F, Cl, Br, I, CN, (C_1-16) алкил, кроме того R²¹ и R²² или/и R²³ и R²⁴ могут быть объединены и представлять собой одну оксо (=O) группу или совместно с атомом углерода образовывать спироцикл содержащий от 3 до 7 атомов углерода, кроме того R²¹ и R²⁴ могут совместно с двумя атомом углерода образовывать алифатический или ароматический цикл содержащий от 4 до 8 атомов опционально замещенный одной или несколькими группами R′.

R^D представляет собой оксо группу =O, =S

2. Предпочтительные варианты воплощения изобретения

2.1. Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включают соединения по формуле I, в которых R¹ представляют алифатическую, опционально замещенную одной или более одинаковых или разных групп R″. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.2. Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включают соединения по формуле I, в которых R¹ представляют арильную, этилендионсифенильную группу, опционально замещенную одной или более одинаковых или разных групп R″. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.3. Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения являются соединения по формуле

IA-1, в которых R¹ представляет собой фенильную группу, опционально замещенную одной или более одинаковых или разных групп R″.

Где n - 0, 1, 2, 3, 4 или 5

2.4. Особо предпочтительный вариант воплощения изобретения составляют соединения по формуле IA-1, в которых R представляет собой алкокси группу. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.5. Отдельный предпочтительный вариант воплощения изобретения составляют соединения по формуле IA-1, в которых R′ представляет собой галоген или -CF₃. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.6. Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения являются соединения по формуле

IA-2, в которых R¹ представляет собой 3,4-этилендиоксифенильную группу, опционально замещенную одной или более одинаковых или разных групп R″.

Где n - 0, 1, 2, 3 или 4; m - 1, 2 или 3

2.7. Особо предпочтительный вариант воплощения изобретения составляют соединения по формуле IA-2, в которых R′ представляет собой алкокси группу или галоген или галоалкил. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.8. Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения являются соединения по формуле

IA-3, в которых R¹ представляет собой 3,4-метилендиоксифенильную группу, опционально замещенную одной или более одинаковых или разных групп R″.

Где n - 0,1 или 2; m -1,2 или 3

2.9. Особо предпочтительный вариант воплощения изобретения составляют соединения по формуле IA-3, в которых R″ представляет собой алкокси группу или галоген или галоалкил.

Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.10. Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включают соединения по формуле I, в которых X² или X³ представляет собой атом N. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.11. Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включают соединения по формуле I, в которых X² и X³ представляет собой CH или CR′ группу. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.12. Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включают соединения по формуле I, в которых Y представляет собой СНг, CHR′, CR^D, C(R′)₂ группу. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.13. Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включают соединения по формуле I, в которых Y представляет собой NR′ S, S(O) или S(O)₂ группу. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.14. Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения являются соединения по формуле

IB-1, в которых в которых X² и X³ представляет собой СН группу, X¹ представляет собой N группу, Y представляет собой атом O R²³ и R²⁴ объединены и представляют собой одну оксо (=O) группу.

2.15. Особо предпочтительный вариант воплощения изобретения составляют соединения по формуле IB-1, в которых R²¹ и R²² представляет собой алкильную (обычно метальную) группу. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.16. Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения являются соединения по формуле

IB-2, в которых в которых X¹, X² и X³ представляет собой СН группу, Y представляет собой кислород О группу R²³ и R²⁴ объединены и представляют собой одну оксо (=O) группу.

2.17. Особо предпочтительный вариант воплощения изобретения составляют соединения по формуле IB-2, в которых R²¹ и R²² представляет собой галоген (обычно фтор). Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

Соединения настоящего изобретения, представляющие особый интерес, обладают одной или несколькими из следующих характеристик:

- молекулярная масса менее 1000, предпочтительно менее 750, и наиболее предпочтительно менее 500 г/моль (не включая массу каких-либо сольватирующих или совместно кристаллизующихся веществ, а также противоионов в случае соли); или

- ингибиторная активность по отношению к нативным или мутантным (особенно клинически значимым мутантным) киназам, особенно к киназам SYK, ZAP-70, JAK1 JAK2, JAK3, ВТК, TYK1 и LYN, или другим киназам, представляющим интерес, со значением IC₅₀ 5 мкМ или менее (полученного с помощью любого научно обоснованного эксперимента по определению ингибирования киназ), предпочтительно с IC50 1 мкМ или ниже, и оптимально с IC₅₀ 500 нМ или ниже; или

- ингибиторная активность по отношению к SYK-киназе с IC₅₀ как минимум в 100 раз меньшим, чем соответствующие значения IC₅₀ для других киназ, представляющих интерес; или

- ингибитораня активность в отношении сигнального пути Fc или BCR рецепторов (особо предпочтительно Fes и Fey рецептора), ответственных за развитие восталительного ответа, определенная в экспирементах in vitro, или в исследованиях на животных, с использованием научно приемлемой модели (предпочтительны соединения, ингибирую-щие абберантную активность клеток имунной системы (например, тучных и гематопо-этических клеток) и соединения, ингибирующие абберантную пролиферацию и рост культуры клеток Daudi, NAMALVA, P3H3, P3H3-1, Raji).

Кроме того, изобретением предусматриваются композиции, содержащие как минимум одно соединение, являющееся предметом изобретения или соль, гидрат или другой сольват такового, и как минимум один фармакологически приемлемый наполнитель или добавку. Такие композиции могут быть введены объекту, нуждающемуся в подавлении абберантной активности и/или аберрантной пролиферации клеток иммунной системы.

Фармацевтические композиции могут быть полезны для лечения аллергических, аутоиммунных и онкологических заболеваний согласно настоящему изобретению, которое включает в себя введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими имунодепресантами или противораковыми агентами, одним или несколькими агентами для смягчения побочных эффектов, облучением и т.п.) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, в организм человека или животного, нуждающегося в подавлении абберантной активности или абберантной пролиферации клеток иммунной системы. Такое введение представляет собой метод лечения или профилактики заболеваний, вызываемых одной или несколькими киназами, ингибируемыми одним из раскрываемых соединений или их фармакологически приемлемых производных. «Введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства, или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, как описано в настоящем документе. Обычно, соединение вводится в организм пациента один или несколько раз в неделю, например, ежедневно, через день, 5 дней в неделю и т.п. Пероральное и внутривенное введение представляет особый интерес.

Термин «фармакологически приемлемое производное» в настоящем документе означает любую фармакологически приемлемую соль, эфир или соль эфира соединения, а также любой другой аддукт или производное, которое, при введении пациенту, способно обеспечить (прямо или косвенно) доставку соединения, его метаболита или продукта его распада (имеющего молекулярную массу больше 300). Фармакологически приемлемые производные, таким образом, включают, в частности, пролекарства. Пролекарство - это производное соединения, обычно со значительно уменьшенной фармакологической активностью, которое содержит дополнительную химическую группу, способную к удалению в условиях in vivo, с образованием исходной фармакологически активной молекулы соединения. Например, пролекарством может быть сложный эфир или амид, который разлагается in vivo с образованием нужного соединения. Пролекарства различных соединений, материалы и методы получения производного исходного соединения хорошо известны и могут быть адаптированы для настоящего изобретения.

Особенно благоприятными производными и пролекарствами исходных соединений являются такие производные и пролекарства, которые увеличивают биодоступность соединения при введении в организм млекопитающего (например, увеличением абсорбции в крови при пероральном приеме), или те, которые увеличивают доставку в интересующую часть организма относительно исходного соединения. Предпочтительные пролекарства включают производные соединения, являющегося предметом изобретения, с повышенной растворимостью в воде или более активно проникающие через оболочку кишечника по сравнению с исходным соединением.

Важным аспектом изобретения является метод профилактики и лечения заболеваний человека и животных, основанный на ингибировании одной или нескольких протеинкиназ включающих, но не ограниченных SYK, ZAP-70, JAK1 JAK2, JAK3, ВТК, TYK1 и LYN киназами терапевтически эффективным количеством композиции, включающей в себя соединение изобретения. Лечение может проводиться в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами и нелекарственной терапией, включая хирургию, облучение (например, гамма-облучение, нейтронную, электронную, протонную лучевую терапию, брахите-рапию, и т.п.), гормональную терапию, модификаторы биологического отклика, гипертермию, криотерапию, агенты для смягчения каких-либо неблагоприятных последствий (например, противорвотные средства), а также другими противораковыми химиотерапевтическими препаратами. Прочие агент(ы) могут быть введены в организм пациента с использованием как сходных, так и отличные от тех, что использовались для соединений настоящего изобретения, технологий приготовления препарата, путей введения и схем дозирования.

Изобретение также включает получение соединений по любой из формул I, IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2 или любых других соединений настоящего изобретения.

Изобретение также включает использование соединения изобретения или его фармакологически приемлемого производного в производстве лекарственного средства для лечения аллергических, аутоимунных, онкологических заболеваний, а также заболеваний, связанных с разрушением или воспалениием тканей. Соединения, составляющие суть настоящего изобретения, могут быть использованы в производстве лекарств для профилактики и лечения заболеваний, связанных с абберантной активностью клеток иммунной системы. Соединения, составляющие суть настоящего изобретения, могут быть использованы в производстве противораковых препаратов. Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в производстве лекарственных препаратов для ослабления или предотвращения различных расстройств путем ингибирования одной или нескольких киназ, таких как SYK, ZAP-70, JAK1 JAK2, JAK3, ВТК, TYK1 и LYN и т.д.

Изобретение также охватывает композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, включая соединения любого из описанных классов или подклассов, в том числе любой из формул, описанных выше, помимо прочего, предпочтительно в терапевтически эффективном количестве, в соединении с по крайней мере одним терапевтически допустимым носителем, адъювантом или растворителем.

Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в качестве стандартов и реагентов для характеристики различных киназ, в особенности, но не ограничиваясь киназами SYK, ZAP-70, JAK1 JAK2, JAK3, ВТК, TYK1 и LYN, также как и для изучения роли таких киназ в биологических и патологических явлениях; для изучения сигнальных путей, осуществляемого с помощью таких киназ, для сравнительной оценки новых киназных ингибиторов; а также для изучения различных видов рака в моделях линий клеток и животных.

Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо.

Термин «алифатический» в настоящем документе означает как насыщенную, так и ненасыщенную (но не ароматическую) прямую (т.е. неразветвленную), разветвленную, циклическую или полициклическую неароматическую углеводородную цепь - остаток, который может быть опционально замещен одной или более функциональной группой. Если иное не указано явно, алкил, другие алифатические, алкокси и ацильные группы обычно содержат 1-8 (т.е. C_1-8), а в большинстве случаев 1-6 (C_1-6) смежных алифатических атомов углерода. В качестве примера, такие алифатические группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, метилен, циклопропил аллил,н-бутил, втор-бутл, циклобутил, циклобутилметил, н-пентил, 2-циклопентенил, циклопентил, трет-пентил, изопентил, циклопентилметил, н-гексил, втор-тексил, циклогексил, циклогексилметил, пропаргил, аллил, гомоаллил, гомо-пропаргил, адамантил производные и т.п., которые могут содержать один или несколько заместителей. Термин «алифатический», таким образом, подразумевает включение алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил фрагментов.

Термин «алкил» в настоящем документе означает как неразветвленные, так и разветвленные, циклические или полициклические алкильные группы. Аналогичные условности применяются и к другим общим терминам, таким как «алкенил», «алкинил» и т.п. Кроме того, «алкил», «алкенил», «алкинил» и подобные группы могут быть как замещенными, так и незамещенными.

Термин «алкил» в настоящем документе относится к группам, обычно имеющим от одного до восьми, предпочтительно от одного до шести атомов углерода. Например, «алкил» может означать метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, циклобутил, трет-бутил, циклобутил, пентил, циклопентил, трет-пентил, изопентил, гексил, изогексил, циклогексил и т.д. В качестве иллюстрации, замещенные алкильные группы включают, но не ограничиваются, следующими группами: фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, бензил, замещенный бензил, 2-фенилэтил, замещенный 2-фенилэтил и т.д. Термин C_1-6 алкил означает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и включает C₁, С₂, С₃, С₄, C₅ и C₆-алкильные группы.

Термин «алкокси» относится к алкильным группам, соответствующим определению, приведенному выше, и которые присоединяются к молекуле посредством мостикового атома кислорода. Например, термин «алкокси» означает -O-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода в виде линейной (неразветвленной) или разветвленной цепи или в виде цикла. В качестве иллюстрации алкокси группы включают, но не ограничиваются, следующими группами: метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, аллилокси, циклобутокси и т.д.

Термин «галоалкил» включает разветвленные и линейные насыщенные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Примеры га-лоалкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2-ил и т.п.

Термин «алкенил» относится к группам, обычно имеющим от двух до восьми, чаще от двух до шести атомов углерода. Например, «алкенил» может означать проп-2-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-2-енил, гекс-5-енил, 2,3-диметилбут-2-енил и т.п. Термин «алкинил» также относится к группам, обычно имеющим от двух до восьми, чаще от двух до шести атомов углерода, включая, но не ограничиваясь, следующими группами: проп-2-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, пент-2-инил, 3-метилпент-4-инил, гекс-2-инил, гекс-5-инил и т.д.

Термин «циклоалкил» относится к группам, имеющим от трех до 12, обычно от трех до десяти атомов углерода в моно-, ди- или полициклической (т.е. кольцевой) структуре. В качестве иллюстрации, циклоалкилы включают, но не ограничиваются, следующими радикалами: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и т.п., которые, как и в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических заместителей, могут быть замещенными. Термины «циклоалкил» и «карбоцикл» являются эквивалентными.

Термин «арил», используемый самостоятельно, или как часть большего фрагмента, такого как «арилалкил», «арокси» или «арилоксиалкил», означает группы, содержащие ароматический цикл, и имеющие от шести до четырнадцати атомов углерода в таком цикле, такие как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. «Арильные» циклы могут содержать один или несколько заместителей. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». «Арил» также включает в себя полициклические ароматические системы, в которых ароматический цикл объединяет в себе один или несколько циклов. Примеры используемых арильных циклических групп включают в себя, но не ограничиваются, фенил, гидроксифенил, галгенфенил, алкоксифенил, диалкоксифенил, триалкоксифенил, алкилендиоксифенил, нафтил, фенантрил, антраценилил, фенантроценил и т.п., так же как и 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Кроме того, в значение термина «арил», так, как оно используется здесь, входят группы, в которых ароматический цикл соединен с одним или более неароматическими циклами или гетероциклами, такие как инданил, фенантридинил или тетрагидронафтил, 3,4-этилендиоксифенил, в которых радикальный атом или место соединения принадлежит ароматическому циклу.

Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, время жизки которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40°C в отсутствие влаги или других химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.

Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное.

Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также подразумевают и все стереохимические формы, то есть R- и S-изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомернНые смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%, а предпочтительно >95% мольной чистоты), так же как и смесь таких изомеров.

Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований или кислот из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым основанием. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, ректификацией, кристаллизации или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.

Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.

Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа, наиболее распространенного в природе. Например, радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают ³Н, ¹⁴С, ³²Р, ³⁵S, и ³⁶Cl, соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Дейтериевае, т.е. ²H, тритиевые, т.е. ^зн и углеродные, т.е. ¹⁴С радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения.

Радиоизотопно меченые соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанными здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами.

Способы получения соединений изобретения

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием различных общеизвестных синтетических методик, в том числе с использованием описанных ниже синтетических методик. Синтез химических соединений, являющиеся предметом настоящего изобретения, может быть проведен из коммерчески доступных исходных реагентов или исходных реагентов, которые могут быть получены по методикам, описанным в работах (Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Под ред. проф. Н.Н.Суворова. М., Химия, 1968, «Синтезы гетероциклических соединений» вып.1-16 Ереван 1956-1987; "Синтезы органических препаратов" 4.1-12 М. 1949-1964; «Синтезы органических соединений с изотопами водорода» Мэррей А., Уильяме Д.Л. Москва, Издательство ИЛ, 1961; «Препаративная органическая химия» под ред. Вульфсона Н.С., М. 1959; «Избранные методы синтеза органических соединений» Репинская И.Б., Шварцберг М.С., Новосибирск Издательство Новосибирского Университета 2000; «Реакции и методы исследования органических соединений» тт.1-26, 1951-1986; «Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed reactions)) Hassner A., Stumer C. Pergamon, Oxford, 1994) полное раскрытие которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза.

Синтез соединений, являющихся предметом данного изобретения, может быть осуществлен в соответствии со схемами I-IV по стандартным методикам.

Где XX представляет собой галоген.

Где XX и YY представляет собой галоген.

Где XX и YY представляет собой галоген

Где XX и YY представляет собой галоген

Все соединения, являющиеся предметом данного изобретения, могут быть получены на основании вышеизложенных синтетических подходов, примеров экспериментальных методик и общеизвестных методик и материалов.

Применение химических соединений изобретения

Применение соединений по медицинским показаниям

Соединения, описанные в данном изобретении могут применяться для терапии заболеваний, в патогенезе которых участвуют протеинкиназы. В частности, соединения, описанные в данном изобретении способны ингибировать тирозинкиназы SYK, ZAP-70, JAK1 JAK2, JAK3, ВТК, TYK1 и LYN. Кроме того показано, что ряд соединений, составляющих настоящее изобретение, подавляют абберантную активность клеток имунной системы в экспериментах in vitro и обладают антипролиферативной активностью in vitro по отношению к раковым клеточным линиям, таким, как например Daudi, NAMALVA, P3H3, P3HR-1, Raji. Такие соединения представляют интерес для лечения аутоиммунных, аллергических и онкологических заболеваний, и в особенности для лечения заболеваний, резистентных к другим способам терапии. К заболеваниям, для лечения которых могут применяться соединения данного изобретения, относятся аллергические заболевания (например, конъюнктивиты, риниты, астма, атопический дерматит, пищевая аллергия и т.д), аутоиммунные заболевания (например, тиреоидит Хашимото, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная атрофический гастрит, злокачественная анемия, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, синдром Гудпасчера, аутоиммунная тромбоцитопении, симпатическая офтальмия, миастения, болезнь Грейвса, первичный билиарный цирроз печени, хронический агрессивный гепатит, неспецифический язвенный колит, мембранная гломерулопатия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, полимиозит, дерматомиозит, системнаая склеродермия, узелковый полиартрит, рассеянный склероз и т.д.) и онкологические заболевания (например, неходжкинская лимфома и другие формы рака, патогенез которых связан с активностью SYK, ZAP-70, JAK1 JAK2, JAK3, ВТК, TYK1 и LYN киназ).

SYK-киназа (Spleen tyrosine kinase) - нерецепторНая цитоп