Дейтерированные бензилбензольные производные и способы применения
Иллюстрации
Показать всеПредставлены композиции, обладающие эффектом ингибирования натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы (SGLT), имеющие структуру, указанную ниже, где значения радикалов указаны в описании. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции и способы обогащения дейтерием диарилметиленового соединения, имеющего структуру, указанную ниже, где значения радикалов указаны в описании. Также заявлен способ лечения или профилактики заболевания, на которое влияет ингибирование натрий-зависимого транспортера глюкозы (SGLT), где указанное заболевание представляет собой: сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, гипергликемию, диабетические осложнения, резистентность к инсулину, метаболический синдром (Синдром X), гиперинсулинемию, гипертензию, гиперурикемию, ожирение, отек, дислипидемию, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз. 5 н. и 32 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 табл., 64 пр.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Композиция для ингибирования натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), содержащая соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль, гдеодин из R1, R2, R3 и R5 представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, амино, гидрокси, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C5-C10 циклоалкенил, C1-C6 алкокси, C3-C10 циклоалкокси, (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкокси, C5-C7 циклоалкенилокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, (C2-C4 алкенил)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкинил)C1-C3 алкокси, (арил)C1-C3 алкокси, (гетероарил)C1-C3 алкокси, (C3-C10 циклоалкил)C1-C3 алкил, (C3-C10 циклоалкил)C1-C3 алкокси, (C5-C10 циклоалкенил)C1-C3 алкил, (C5-C10 циклоалкенил)C1-C3 алкокси, (C1-C4 алкокси)C1-C3 алкил, (C3-C7 циклоалкокси)C1-C3 алкил, (C3-C7 циклоалкокси)C2-C4 алкенил, (C3-C7 циклоалкокси)C2-C4 алкинил, (C3-C7 циклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C1-C4 алкиламино)C1-C3 алкил, ди-(C1-C3 алкиламино)C1-C3 алкил, три-(C1-C4 алкил)силил-C1-C6 алкил, три-(C1-C4 алкил)силил-C2-C6 алкенил, три-(C1-C4 алкил)силил-C2-C6 алкинил, три-(C1-C4 алкил)силил-C1-C6 алкокси, (C3-C7 циклоалкил)C2-C5 алкенил, (C3-C7 циклоалкил)C3-C5 алкенилокси, (C3-C7 циклоалкил)C3-C5 алкинилокси, (C5-C8 циклоалкенил)C3-C5 алкенилокси, (C5-C8 циклоалкенил)C3-C5 алкинилокси, C3-C6 циклоалкилиденметил, (C1-C4 алкил)карбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, (C1-C4 алкил)аминокарбонил, ди-(C1-C3 алкил)аминокарбонил, гидроксикарбонил, (C1-C4 алкокси)карбонил, C1-C4 алкиламино, ди-(C1-C3 алкил)амино, (C1-C4 алкил)карбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, C1-C4 алкилсульфониламино, арилсульфониламино, C1-C4 алкилтио, C1-C4 алкилсульфинил, C1-C4 алкилсульфонил, C3-C10 циклоалкилтио, C3-C10 циклоалкилсульфинил, С3-С10 циклоалкилсульфонил, C5-С10 циклоалкенилтио, C5-С10 циклоалкенилсульфинил, С5-С10 циклоалкенилсульфонил, арилтио, арилсульфинил или арилсульфонил;две из оставшихся групп R1, R2, R3, R4 и R5, каждая, независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, гидрокси, C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С10 циклоалкил, С1-С3 алкокси или С3-С10 циклоалкокси; иодна из оставшихся групп R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой водород или дейтерий;одна из групп R6, R7, R8, R9 и R10 представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, амино, гидрокси, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С10 циклоалкил, С5-С10 циклоалкенил, C1-С6 алкокси, С3-С10 циклоалкокси, (C1-С6 алкокси)С1-С6 алкокси, (С1-С3 алкокси)С3-С7 циклоалкокси, C5-C7 циклоалкенилокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, (С2-С4 алкенил)С1-С3 алкокси, (С2-С4 алкинил)С1-С3 алкокси, (арил)С1-С3 алкокси, (гетероарил)С1-С3 алкокси, (С3-С10 циклоалкил)С1-С3 алкил, (С3-С10 циклоалкил)С1-С3 алкокси, (С5-С10 циклоалкенил)С1-С3 алкил, (С5-С10 циклоалкенил)С1-С3 алкокси, (C1-C4 алкокси)С1-С3 алкил, (С3-С7 циклоалкокси)С1-С3 алкил, (С3-С7 циклоалкокси)С2-С4 алкенил, (С3-С7 циклоалкокси)С2-С4 алкинил, (С3-С7 циклоалкокси)С1-С3 алкокси, (С1-С4 алкиламино)С1-С3 алкил, ди-(С1-С3 алкиламино)С1-С3 алкил, ди-(С1-С4 алкил)силил-С1-С6 алкил, три-(С1-С4 алкил)силил-С2-С6 алкенил, три-(С1-С4 алкил)силил-С2-С6 алкинил, три-(C1-C4 алкил)силил-С1-С6 алкокси, (С3-С7 циклоалкил)С2-С5 алкенил, (С3-С7 циклоалкил)С3-С5 алкенилокси, (С3-С7 циклоалкил)С3-С5 алкинилокси, (С5-C8 циклоалкенил)С3-С5 алкенилокси, (С5-С8 циклоалкенил)С3-С5 алкинилокси, С3-С6 циклоалкилиденметил, (C1-C4 алкил)карбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, (С1-С4 алкил)аминокарбонил, ди-(С1-С3 алкил)аминокарбонил, гидроксикарбонил, (C1-C4 алкокси)карбонил, C1-C4 алкиламино, ди-(С1-С3 алкил)амино, (C1-C4 алкил)карбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, C1-C4 алкилсульфониламино, арилсульфониламино, C1-C4 алкилтио, C1-C4 алкилсульфинил, C1-C4 алкилсульфонил, С3-С10 циклоалкилтио, С3-С10 циклоалкилсульфинил, С3-С10 циклоалкилсульфонил, С5-С10 циклоалкенилтио, С5-С10 циклоалкенилсульфинил, С5-С10 циклоалкенилсульфонил, арилтио, арилсульфинил или арилсульфонил;две из оставшихся групп R6, R7, R8, R9 и R10, каждая, независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, гидрокси, C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С10 циклоалкил, C1-С3 алкокси или С3-С10 циклоалкокси; идве из оставшихся групп R6, R7, R8, R9 и R10, каждая, независимо представляют собой водород или дейтерий;каждый R14, R15 и R16 независимо представляет собой водород, (C1-C18 алкил)карбонил, (C1-C18 алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил-(С1-С3 алкил)карбонил, (С3-С10 циклоалкил)карбонил, C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, (С5-С7 циклоалкенил)С1-С3 алкил, (арил)С1-С3 алкил, (гетероарил)С1-С3 алкил, С3-С7 циклоалкил, С5-С7 циклоалкенил, арил, гетероарил, (С3-С7 циклоалкил)С1-С3 алкил, (C5-C7 циклоалкенил)С1-С3 алкил, (арил)С1-С3 алкил, (гетероарил)С1-С3 алкил, C1-C4 алкилсульфонил, арилсульфонил, (арил)С1-С3 алкилсульфонил, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил;R19 представляет собой гидрокси, (C1-C18 алкил)карбонилокси, (C1-C18 алкил)оксикарбонилокси, арилкарбонилокси, арил-(С1-С3 алкил)карбонилокси, (С3-С10 циклоалкил)карбонилокси, водород, дейтерий, галоген, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, (С3-С10 циклоалкил)С1-С3 алкил, (C5-C7 циклоалкенил)С1-С3 алкил, (арил)С1-С3 алкил, (гетероарил)С1-С3 алкил, C1-С6 алкокси, С2-С6 алкенилокси, С2-С6 алкинилокси, С3-С7 циклоалкокси, С5-С7 циклоалкенилокси, арилокси, гетероарилокси, (С3-С7 циклоалкил)С1-С3 алкокси, (С5-С7 циклоалкенил)С1-С3 алкокси, (арил)С1-С3 алкокси, (гетероарил)С1-С3 алкокси, аминокарбонил, гидроксикарбонил, (C1-C4 алкил) аминокарбонил, ди-(С1-С3 алкил)аминокарбонил, (C1-C4 алкокси)карбонил, (аминокарбонил)С1-С3 алкил, (C1-C4 алкил)аминокарбонил-(С1-С3)алкил, ди-(С1-С3 алкил) аминокарбонил-(С1-С3)алкил, (гидроксикарбонил)С1-С3 алкил, (C1-C4 алкокси)карбонил-(С1-С3)алкил, (С3-С7 циклоалкокси)С1-С3 алкил, (С5-С7 циклоалкенилокси)С1-С3 алкил, (арилокси)С1-С3 алкил, (гетероарилокси)С1-С3 алкил, C1-C4 алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, (арил)С1-С3 алкилсульфонилокси, триметилсилилокси, трет-бутилдиметилсилилокси или циано, где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы или части необязательно могут быть частично или полностью замещены фтором или дейтерием и могут быть моно- или ди-замещены одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, С1-С3 алкокси и C1-С3 алкила, и в циклоалкильной и циклоалкенильной группах или частях одна или две метиленовые группы необязательно замещены независимо друг от друга группой NR3, О, S, CO, SO или SO2; R3 независимо представляет собой водород, C1-C4 алкил или (C1-C4 алкил)карбонил, где алкильные группы или части необязательно могут быть частично или полностью замещены фтором или дейтерием; и гдепо меньшей мере один из R1-R19 представляет собой -D или включает -D, где указанная композиция имеет коэффициент изотопного обогащения для дейтерия, по меньшей мере, 5.
2. Композиция по п.1, где указанная композиция дополнительно содержит аминокислоту.
3. Композиция по п.2, где указанная аминокислота представляет собой L-пролин или L-фенилаланин.
4. Композиция по п.1, где R11 и R12 оба представляют собой -D.
5. Композиция по п.1, где R13 представляет собой -D.
6. Композиция по п.1, где один из R1, R2, R3 или R5 представляет собой галоген.
7. Композиция по п.6, где R3 представляет собой -Cl.
8. Композиция по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из , , , , , и ,или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из , , и ,или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из и или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из и или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Композиция по п.8, где указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Композиция по п.1, где R1-R19 содержат 1-5 атомов дейтерия.
15. Композиция по п.1, где указанный коэффициент изотопного обогащения для дейтерия составляет, по меньшей мере, 500, 1000 или 3000.
16. Композиция для ингибирования натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), содержащая соединение, имеющее структуру где каждый из R1, R2, R3 и R5 независимо представляет собой -H, -D, галоген или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из гидроксила, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкокси, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного алкциклоалкила;каждый R6, R7, R8, R9, R10 и R19 независимо представляет собой -H, -D, галоген или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из гидроксила, необязательно замещенного карбамоила, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкокси, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного алкциклоалкила; икаждый R14, R15 и R16 независимо представляет собой -H, -D, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкциклоалкил, -C(O)RA, C(O)ORA или -C(O)NRARB, где каждый RA и RB независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного арила.
17. Композиция по п.16, где R8 представляет собой -D, галоген или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из гидроксила, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкокси, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного алкциклоалкила.
18. Композиция по п.16, где R2 представляет собой H; R5, R6, R7, R9 и R10 представляют собой H; и R14, R15 и R16 независимо выбраны из H, D, -C(O)RA, C(O)ORA или -C(O)NRARB.
19. Композиция по п.16, где R3 представляет собой Cl.
20. Композиция по п.16, где R11 и R12 оба представляют собой -D.
21. Композиция по п.16, где R13 представляет собой -D.
22. Композиция по п.16, где R8 представляет собой дейтерированный заместитель.
23. Фармацевтическая композиция для ингибирования натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), содержащая композицию по любому из пп.1-21, фармацевтически приемлемый носитель, и где указанное соединение формулы (I) присутствует в эффективном количестве.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, где указанная композиция сформулирована для не-немедленного высвобождения.
25. Фармацевтическая композиция по п.23, где указанная композиция дополнительно сформулирована для перорального, парентерального, системного или буккального введения или в виде депо препарата.
26. Способ лечения или профилактики заболевания, на которое влияет ингибирование натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп.23-25.
27. Способ по п.26, где указанное заболевание, на которое влияет ингибирование SGLT, представляет собой: сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, гипергликемию, диабетические осложнения, резистентность к инсулину, метаболический синдром (Синдром X), гиперинсулинемию, гипертензию, гиперурикемию, ожирение, отек, дислипидемию, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз.
28. Способ по п.26, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из , ,или его фармацевтически приемлемая соль.
29. Способ обогащения дейтерием диарилметиленового соединения, включающий(a) смешивание:i. диарилметиленового соединения, имеющего структуру в соответствии с , где R' представляет собой Н или D; Halo представляет собой галоген; и каждый из R1-R3 и R5-R10 имеет значения, как определено по п.1 или 15; иii. смеси, которая содержит оксид дейтерия и гидрид натрия; иiii. межфазного катализатора;где объединение реагентов (i), (ii) и (iii) приводит к включению дейтерия по метиленовому мостику указанного диарилметиленового соединения; и (b) необязательно, соединение продукта, полученного на стадии (a), вместе с реагентами (ii) и (iii) один или несколько раз.
30. Способ по п.29, где смесь (ii) дополнительно содержит минеральное масл