Дейтерированные бензилбензольные производные и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Представлены композиции, обладающие эффектом ингибирования натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы (SGLT), имеющие структуру, указанную ниже, где значения радикалов указаны в описании. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции и способы обогащения дейтерием диарилметиленового соединения, имеющего структуру, указанную ниже, где значения радикалов указаны в описании. Также заявлен способ лечения или профилактики заболевания, на которое влияет ингибирование натрий-зависимого транспортера глюкозы (SGLT), где указанное заболевание представляет собой: сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, гипергликемию, диабетические осложнения, резистентность к инсулину, метаболический синдром (Синдром X), гиперинсулинемию, гипертензию, гиперурикемию, ожирение, отек, дислипидемию, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз. 5 н. и 32 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 табл., 64 пр.

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Композиция для ингибирования натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), содержащая соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль, гдеодин из R1, R2, R3 и R5 представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, амино, гидрокси, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C5-C10 циклоалкенил, C1-C6 алкокси, C3-C10 циклоалкокси, (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкокси, C5-C7 циклоалкенилокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, (C2-C4 алкенил)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкинил)C1-C3 алкокси, (арил)C1-C3 алкокси, (гетероарил)C1-C3 алкокси, (C3-C10 циклоалкил)C1-C3 алкил, (C3-C10 циклоалкил)C1-C3 алкокси, (C5-C10 циклоалкенил)C1-C3 алкил, (C5-C10 циклоалкенил)C1-C3 алкокси, (C1-C4 алкокси)C1-C3 алкил, (C3-C7 циклоалкокси)C1-C3 алкил, (C3-C7 циклоалкокси)C2-C4 алкенил, (C3-C7 циклоалкокси)C2-C4 алкинил, (C3-C7 циклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C1-C4 алкиламино)C1-C3 алкил, ди-(C1-C3 алкиламино)C1-C3 алкил, три-(C1-C4 алкил)силил-C1-C6 алкил, три-(C1-C4 алкил)силил-C2-C6 алкенил, три-(C1-C4 алкил)силил-C2-C6 алкинил, три-(C1-C4 алкил)силил-C1-C6 алкокси, (C3-C7 циклоалкил)C2-C5 алкенил, (C3-C7 циклоалкил)C3-C5 алкенилокси, (C3-C7 циклоалкил)C3-C5 алкинилокси, (C5-C8 циклоалкенил)C3-C5 алкенилокси, (C5-C8 циклоалкенил)C3-C5 алкинилокси, C3-C6 циклоалкилиденметил, (C1-C4 алкил)карбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, (C1-C4 алкил)аминокарбонил, ди-(C1-C3 алкил)аминокарбонил, гидроксикарбонил, (C1-C4 алкокси)карбонил, C1-C4 алкиламино, ди-(C1-C3 алкил)амино, (C1-C4 алкил)карбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, C1-C4 алкилсульфониламино, арилсульфониламино, C1-C4 алкилтио, C1-C4 алкилсульфинил, C1-C4 алкилсульфонил, C3-C10 циклоалкилтио, C3-C10 циклоалкилсульфинил, С310 циклоалкилсульфонил, C510 циклоалкенилтио, C510 циклоалкенилсульфинил, С510 циклоалкенилсульфонил, арилтио, арилсульфинил или арилсульфонил;две из оставшихся групп R1, R2, R3, R4 и R5, каждая, независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, гидрокси, C16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С310 циклоалкил, С13 алкокси или С310 циклоалкокси; иодна из оставшихся групп R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой водород или дейтерий;одна из групп R6, R7, R8, R9 и R10 представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, амино, гидрокси, С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С310 циклоалкил, С510 циклоалкенил, C16 алкокси, С310 циклоалкокси, (C16 алкокси)С16 алкокси, (С13 алкокси)С37 циклоалкокси, C5-C7 циклоалкенилокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, (С24 алкенил)С13 алкокси, (С24 алкинил)С13 алкокси, (арил)С13 алкокси, (гетероарил)С13 алкокси, (С310 циклоалкил)С13 алкил, (С310 циклоалкил)С13 алкокси, (С510 циклоалкенил)С13 алкил, (С510 циклоалкенил)С13 алкокси, (C1-C4 алкокси)С13 алкил, (С37 циклоалкокси)С13 алкил, (С37 циклоалкокси)С24 алкенил, (С37 циклоалкокси)С24 алкинил, (С37 циклоалкокси)С13 алкокси, (С14 алкиламино)С13 алкил, ди-(С13 алкиламино)С13 алкил, ди-(С14 алкил)силил-С16 алкил, три-(С14 алкил)силил-С26 алкенил, три-(С14 алкил)силил-С26 алкинил, три-(C1-C4 алкил)силил-С16 алкокси, (С37 циклоалкил)С25 алкенил, (С37 циклоалкил)С35 алкенилокси, (С37 циклоалкил)С35 алкинилокси, (С5-C8 циклоалкенил)С35 алкенилокси, (С58 циклоалкенил)С35 алкинилокси, С36 циклоалкилиденметил, (C1-C4 алкил)карбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, (С14 алкил)аминокарбонил, ди-(С13 алкил)аминокарбонил, гидроксикарбонил, (C1-C4 алкокси)карбонил, C1-C4 алкиламино, ди-(С13 алкил)амино, (C1-C4 алкил)карбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, C1-C4 алкилсульфониламино, арилсульфониламино, C1-C4 алкилтио, C1-C4 алкилсульфинил, C1-C4 алкилсульфонил, С310 циклоалкилтио, С310 циклоалкилсульфинил, С310 циклоалкилсульфонил, С510 циклоалкенилтио, С510 циклоалкенилсульфинил, С510 циклоалкенилсульфонил, арилтио, арилсульфинил или арилсульфонил;две из оставшихся групп R6, R7, R8, R9 и R10, каждая, независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, гидрокси, C16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С310 циклоалкил, C13 алкокси или С310 циклоалкокси; идве из оставшихся групп R6, R7, R8, R9 и R10, каждая, независимо представляют собой водород или дейтерий;каждый R14, R15 и R16 независимо представляет собой водород, (C1-C18 алкил)карбонил, (C1-C18 алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил-(С13 алкил)карбонил, (С310 циклоалкил)карбонил, C16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, (С57 циклоалкенил)С13 алкил, (арил)С13 алкил, (гетероарил)С13 алкил, С37 циклоалкил, С57 циклоалкенил, арил, гетероарил, (С37 циклоалкил)С13 алкил, (C5-C7 циклоалкенил)С13 алкил, (арил)С13 алкил, (гетероарил)С13 алкил, C1-C4 алкилсульфонил, арилсульфонил, (арил)С13 алкилсульфонил, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил;R19 представляет собой гидрокси, (C1-C18 алкил)карбонилокси, (C1-C18 алкил)оксикарбонилокси, арилкарбонилокси, арил-(С13 алкил)карбонилокси, (С310 циклоалкил)карбонилокси, водород, дейтерий, галоген, С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, (С310 циклоалкил)С13 алкил, (C5-C7 циклоалкенил)С13 алкил, (арил)С13 алкил, (гетероарил)С13 алкил, C16 алкокси, С26 алкенилокси, С26 алкинилокси, С37 циклоалкокси, С57 циклоалкенилокси, арилокси, гетероарилокси, (С37 циклоалкил)С13 алкокси, (С57 циклоалкенил)С13 алкокси, (арил)С13 алкокси, (гетероарил)С13 алкокси, аминокарбонил, гидроксикарбонил, (C1-C4 алкил) аминокарбонил, ди-(С13 алкил)аминокарбонил, (C1-C4 алкокси)карбонил, (аминокарбонил)С13 алкил, (C1-C4 алкил)аминокарбонил-(С13)алкил, ди-(С13 алкил) аминокарбонил-(С13)алкил, (гидроксикарбонил)С13 алкил, (C1-C4 алкокси)карбонил-(С13)алкил, (С37 циклоалкокси)С13 алкил, (С57 циклоалкенилокси)С13 алкил, (арилокси)С13 алкил, (гетероарилокси)С13 алкил, C1-C4 алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, (арил)С13 алкилсульфонилокси, триметилсилилокси, трет-бутилдиметилсилилокси или циано, где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы или части необязательно могут быть частично или полностью замещены фтором или дейтерием и могут быть моно- или ди-замещены одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, С13 алкокси и C13 алкила, и в циклоалкильной и циклоалкенильной группах или частях одна или две метиленовые группы необязательно замещены независимо друг от друга группой NR3, О, S, CO, SO или SO2; R3 независимо представляет собой водород, C1-C4 алкил или (C1-C4 алкил)карбонил, где алкильные группы или части необязательно могут быть частично или полностью замещены фтором или дейтерием; и гдепо меньшей мере один из R1-R19 представляет собой -D или включает -D, где указанная композиция имеет коэффициент изотопного обогащения для дейтерия, по меньшей мере, 5.

2. Композиция по п.1, где указанная композиция дополнительно содержит аминокислоту.

3. Композиция по п.2, где указанная аминокислота представляет собой L-пролин или L-фенилаланин.

4. Композиция по п.1, где R11 и R12 оба представляют собой -D.

5. Композиция по п.1, где R13 представляет собой -D.

6. Композиция по п.1, где один из R1, R2, R3 или R5 представляет собой галоген.

7. Композиция по п.6, где R3 представляет собой -Cl.

8. Композиция по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из , , , , , и ,или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из , , и ,или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из и или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из и или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Композиция по п.8, где указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Композиция по п.1, где R1-R19 содержат 1-5 атомов дейтерия.

15. Композиция по п.1, где указанный коэффициент изотопного обогащения для дейтерия составляет, по меньшей мере, 500, 1000 или 3000.

16. Композиция для ингибирования натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), содержащая соединение, имеющее структуру где каждый из R1, R2, R3 и R5 независимо представляет собой -H, -D, галоген или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из гидроксила, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкокси, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного алкциклоалкила;каждый R6, R7, R8, R9, R10 и R19 независимо представляет собой -H, -D, галоген или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из гидроксила, необязательно замещенного карбамоила, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкокси, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного алкциклоалкила; икаждый R14, R15 и R16 независимо представляет собой -H, -D, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкциклоалкил, -C(O)RA, C(O)ORA или -C(O)NRARB, где каждый RA и RB независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного арила.

17. Композиция по п.16, где R8 представляет собой -D, галоген или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из гидроксила, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкокси, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного алкциклоалкила.

18. Композиция по п.16, где R2 представляет собой H; R5, R6, R7, R9 и R10 представляют собой H; и R14, R15 и R16 независимо выбраны из H, D, -C(O)RA, C(O)ORA или -C(O)NRARB.

19. Композиция по п.16, где R3 представляет собой Cl.

20. Композиция по п.16, где R11 и R12 оба представляют собой -D.

21. Композиция по п.16, где R13 представляет собой -D.

22. Композиция по п.16, где R8 представляет собой дейтерированный заместитель.

23. Фармацевтическая композиция для ингибирования натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), содержащая композицию по любому из пп.1-21, фармацевтически приемлемый носитель, и где указанное соединение формулы (I) присутствует в эффективном количестве.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, где указанная композиция сформулирована для не-немедленного высвобождения.

25. Фармацевтическая композиция по п.23, где указанная композиция дополнительно сформулирована для перорального, парентерального, системного или буккального введения или в виде депо препарата.

26. Способ лечения или профилактики заболевания, на которое влияет ингибирование натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп.23-25.

27. Способ по п.26, где указанное заболевание, на которое влияет ингибирование SGLT, представляет собой: сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, гипергликемию, диабетические осложнения, резистентность к инсулину, метаболический синдром (Синдром X), гиперинсулинемию, гипертензию, гиперурикемию, ожирение, отек, дислипидемию, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз.

28. Способ по п.26, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из , ,или его фармацевтически приемлемая соль.

29. Способ обогащения дейтерием диарилметиленового соединения, включающий(a) смешивание:i. диарилметиленового соединения, имеющего структуру в соответствии с , где R' представляет собой Н или D; Halo представляет собой галоген; и каждый из R1-R3 и R5-R10 имеет значения, как определено по п.1 или 15; иii. смеси, которая содержит оксид дейтерия и гидрид натрия; иiii. межфазного катализатора;где объединение реагентов (i), (ii) и (iii) приводит к включению дейтерия по метиленовому мостику указанного диарилметиленового соединения; и (b) необязательно, соединение продукта, полученного на стадии (a), вместе с реагентами (ii) и (iii) один или несколько раз.

30. Способ по п.29, где смесь (ii) дополнительно содержит минеральное масл