Имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения

Имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Благодаря превосходной биосовместимости, биостабильности и физическим свойствам, полиуретан или содержащие полиуретан полимеры применяются для изготовления большого числа имплантируемых устройств, включая электроды кардиостимуляторов, искусственные сердца, клапаны сердца, покрытия для стентов, искусственные сухожилия, артерии и вены. Однако рецептуры для доставки активных компонентов с помощью полиуретановых имплантируемых устройств для диффузии лекарственного препарата со скоростью нулевого порядка требуют применения жидкой среды или носителя.

Раскрытие изобретения

Описанные здесь способы и композиции основываются на неожиданном открытии того, что в сердцевине (ядре) полиуретанового имплантируемого устройства могут применяться твердые рецептуры, содержащие один или несколько активных компонентов, таким образом, чтобы активный компонент высвобождался из имплантируемого устройства путем контролируемого высвобождения с кинетикой нулевого порядка. Исходя из различных физических параметров, могут быть выбраны активные компоненты и полиуретановое покрытие, а затем, основываясь на клинических и/или in vitro испытаниях, может быть оптимизирована скорость высвобождения активного компонента из имплантируемого устройства до клинически значимого показателя скорости высвобождения.

Одно воплощение изобретения направлено на способ доставки субъекту содержащей эффективное количество рисперидона рецептуры, включающий: вживление субъекту имплантируемого устройства, которое содержит рисперидон или его рецептуру, по существу окруженную полимером на основе полиуретана. В одном предпочтительном воплощении полимер на основе полиуретана образован одним или несколькими многоатомными спиртами, при этом общая структура многоатомного спирта выбирается из группы, состоящей из

-[O-(СН₂)_n]_х-O-;

O-(СН₂-СН₂-СН₂-СН₂)_х-O-; и

O-[(СН₂)₆-СО₃]_n-(СН₂)-O-.

Для описанных здесь композиций и способов величины n и x являются целыми числами между около 1-1000000; между около 2-500000; между около 5-250000; и между около 10 и - 100000. В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит -[O-(СН₂)_n]_х-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет равновесное влагосодержание между около 5%-200%, например, по меньшей мере около 15%. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 149 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства. В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит O-(СН₂-СН₂-СН₂-СН₂)_х-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет величину модуля упругости на изгиб между около 1000 и около 92000 фунтов на квадратный дюйм, например, около 2300 фунтов на квадратный дюйм. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 146 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства. В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит O-[(CH₂)₆-CO₃]_n-(CH₂)-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет величину модуля упругости на изгиб между около 620 и около 92000 фунтов на квадратный дюйм, например, около 620 фунтов на квадратный дюйм. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 40 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства.

Одно воплощение направлено на устройство доставки лекарственных средств для контролируемого высвобождения рисперидона в течение длительного периода времени с тем, чтобы обеспечить достижение местного или системного фармакологического действия, и при этом содержит: a) полимер на основе полиуретана, которому придается такая форма, чтобы ограничивать незаполненное пространство; и b) твердую рецептуру лекарственного препарата, содержащую рисперидон и возможно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при этом твердая рецептура лекарственного препарата содержится в незаполненном пространстве и при этом данное устройство обеспечивает желательную скорость высвобождения рисперидона из устройства после имплантации. В одном предпочтительном воплощении устройство доставки лекарственных средств кондиционируется и активируется в соответствии с условиями, выбранными так, чтобы быть совместимым с показателями растворимости в воде по меньшей мере одного активного компонента. В одном предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемый носитель является стеариновой кислотой. В одном предпочтительном воплощении полимер на основе полиуретана образован одним или несколькими многоатомными спиртами, при этом общая структура многоатомного спирта выбирается из группы, состоящей из

-[O-(CH₂)_n]_x-O-;

O-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)_х-O-; и

O-[(CH₂)₆-CO₃]_n-(CH₂)-O-

В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит -[O-(CH₂)_n]_x-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет равновесное влагосодержание между около 5%-43%, например, по меньшей мере около 15%. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 149 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства. В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит O-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)_x-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет величину модуля упругости на изгиб между около 1000 и около 92000 фунтов на квадратный дюйм, например, около 2300 фунтов на квадратный дюйм. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 146 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства. В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит O-[(CH₂)₆-CO₃]_n-(CH₂)-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет величину модуля упругости на изгиб между около 620 и около 92000 фунтов на квадратный дюйм, например, около 620 фунтов на квадратный дюйм. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 40 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства. В одном предпочтительном воплощении в целях установления желательных скоростей доставки, по меньшей мере, одного активного компонента могут быть выбраны подходящие параметры кондиционирования и активации, при этом параметрами активации являются время, температура, кондиционирующая среда и активирующая среда.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 является видом сбоку имплантанта с двумя открытыми концами.

Фиг.2 является видом сбоку готовых торцевых заглушек, используемых для закупоривания имплантантов.

Фиг.3 является видом сбоку имплантанта с одним открытым концом.

Фиг.4A и 4B являются графиками скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых (марка РС-3575А Carbothane®) имплантантов (модуль упругости на изгиб 620 фунтов на квадратный дюйм), изготовленных из отрезков трубки, представляющих начало, середину и конец шланга, данный график является частью исследования однородности материала, взятого из определенной партии. Образцы оценивались еженедельно в течение одного года. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.

Фиг.5 является графиком скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых (Carbothane(PC-3575A) имплантантов (модуль упругости на изгиб 620 фунтов на квадратный дюйм), представляющим часть исследования эффекта применения в качестве элюирующей среды физиологического раствора в сравнении с водным раствором оксипропил-бета-целлюлозы (15% в физиологическом растворе с фосфатным буфером). Образцы оценивались еженедельно в течение 11 недель. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.

Фиг.6A и 6B являются графиками, сравнивающими скорости высвобождения рисперидона из имплантантов, изготовленных из полиуретана Carbothane(PC-3595A (модуль упругости на изгиб 4500 фунтов на квадратный дюйм), и имплантантов, изготовленных из полиуретана Tecophilic® HP-60D-20 (EWC (равновесное влагосодержание) 14,9%), являющихся частью оценки высвобождения активного компонента из каких-либо гидрофильных и гидрофобных полиуретановых материалов. Для имплантанта Carbothane® образцы оценивались еженедельно в течение 22 недель. В случае имплантанта Tecophilic® образцы оценивались еженедельно в течение 15 недель. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.

Фиг.11 является графиком скорости высвобождения рисперидона только из полиуретановых (Tecophilic® HP-60D-20) имплантантов (EWC 14,9%), замеры по которым производились еженедельно в течение 15 недель.

Фиг.7 является графиком, сравнивающим скорости высвобождения рисперидона из имплантантов, изготовленных из полиуретана Tecoflex® EG-80A (модуль упругости на изгиб 1000 фунтов на квадратный дюйм), и двух марок полиуретана Tecophilic®, HP-60D-35 и HP-60D-60 (EWC 23,6% и 30,8%, соответственно). Измерения проводились еженедельно в течение 10 недель. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.

Фиг.8 является графиком скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых (Carbothane® PC-3575A) имплантантов (модуль упругости на изгиб 620 фунтов на квадратный дюйм), которые служили in vitro в качестве контрольных для имплантантов, применявшихся в описанном в примере 8 исследовании на собаках породы бигль. Исследование in vitro элюции из этих имплантантов было начато в день вживления являющихся объектом изобретения имплантантов в качестве части изучения in vivo - in vitro корреляции.

Фиг.9 является графиком in vivo плазменной концентрации рисперидона в описанном в примере 8 исследовании на собаках породы бигль. Располагающийся в нижней части график представляет среднюю плазменную концентрацию, достигнутую у собак с одним вживленным полиуретановым (Carbothane^® PC-3575A) имплантантом (модуль упругости на изгиб 620 фунтов на квадратный дюйм). Верхний график представляет среднюю плазменную концентрацию, достигнутую у собак с двумя вживленными полиуретановыми (Carbothane^® PC-3575A) имплантантами (модуль упругости на изгиб 620 фунтов на квадратный дюйм).

Фиг.10 является графиком, демонстрирующим in vitro высвобождение рисперидона из имплантантов Tecoflex® и Carbothane®. Гранулы, содержащие рецептуру рисперидона, имели диаметр 3,5 мм, длину около 4,5 мм и массу 5,4 мг. Имплантант имел длину резервуара около 39-40 мм, толщину стенки 0,2 мм и внутренний диаметр 3,6 мм при общей длине около 45 мм.

Фиг.11 является графиком, демонстрирующим in vitro высвобождение рисперидона из имплантантов Tecoflex® и Carbothane® в сравнении с контролем. Гранулы, содержащие рецептуру рисперидона, имели диаметр 3,5 мм, длину около 4,5 мм и массу 5,4 мг. Имплантант имел длину резервуара около 39-40 мм, толщину стенки 0,2 мм и внутренний диаметр 3,6 мм при общей длине около 45 мм.

Осуществление изобретения

Для того чтобы воспользоваться преимуществами, предоставляемыми превосходными свойствами полимеров на основе полиуретана, настоящее изобретение обращается к применению полимеров на основе полиуретана в виде устройства для доставки лекарственных средств посредством высвобождения лекарственных средств с контролируемой скоростью в течение длительного периода времени в целях обеспечения местного или системного фармакологического эффекта. Устройство доставки лекарственных средств может содержать резервуар цилиндрической формы, окруженный полимером на основе полиуретана, который контролирует скорость доставки лекарственного препарата в резервуаре. Резервуар содержит рецептуру, например, твердую рецептуру, включающую один или несколько активных ингредиентов и, возможно, фармацевтически приемлемые носители. Рецептуры носителей разработаны таким образом, чтобы содействовать диффузии активных ингредиентов через полимер и обеспечивать равновесное содержание лекарственных препаратов в резервуаре.

Полиуретан является любым полимером, состоящим из цепочки органических звеньев, соединенных уретановыми связями. Полиуретановые полимеры образуются в результате протекающей в присутствии катализатора реакции мономера, содержащего, по меньшей мере, две изоцианатные функциональные группы, с другим мономером, содержащим, по меньшей мере, две спиртовых группы. Рецептуры полиуретанов охватывают широкие диапазоны показателей жесткости, твердости и плотности.

обобщенная реакция образования полиуретана

Полиуретаны относятся к классу соединений, называемых «реактивными полимерами», которые включают эпоксидные соединения, ненасыщенные полиэфиры и фенольные соединения. Уретановая связь образуется при взаимодействии изоцианатной группы -N=C=O с гидроксилом (спиртовая) группа -ОН. Полиуретаны получают реакцией аддитивной полимеризации полиизоцианата с полиолом (многоатомный спирт) в присутствии катализатора и других добавок. В этом случае полиизоцианат является молекулой с двумя или более изоцианатными функциональными группами R-(N=C=O)_n≥2, а многоатомный спирт является молекулой с двумя или более гидроксильными функциональными группами R'-(OH)_n≥2. Продуктом реакции является полимер, содержащий уретановую связь -RNHCOOR'-. Изоцианаты вступают в реакции с любыми молекулами, содержащими активный водород. Важно, что изоцианаты вступают во взаимодействие с водой с образованием группировки мочевины и газообразного диоксида углерода; они также вступают в реакцию с полиэфираминами с образованием полимочевины.

В промышленности Полиуретаны получают реакцией жидкого изоцианата с жидкой смесью многоатомных спиртов, катализатора и других добавок. Эти два компонента упоминаются как полиуретановая система или просто система. Изоцианат обычно упоминается в Северной Америке как «компонент A» ("A-side") или просто «изо» ("iso") и представляет жесткую основную цепь (или «жесткий сегмент») системы. Смесь многоатомных спиртов и других добавок обычно упоминается как «компонент В» ("В-side") или как «поли» ("poly") и представляет функциональный участок (или «мягкий сегмент») системы. Эта смесь может также называться «смолой» или «смоляной смесью». Добавки в смоляную смесь могут включать удлинители цепи, перекрестносшивающие агенты, сурфактанты, огнезащитные средства, порообразователи, красители и наполнители. В применениях, связанных с доставкой лекарственных средств, «мягкие сегменты» представляют участки полимера, которые придают ему качества, определяющие способность активного фармацевтического ингредиента (API) к диффузии через такой полимер.

Упругие свойства этих материалов достигаются благодаря разделению фаз твердых и мягких сополимерных сегментов полимера таким образом, что домены жестких уретановых сегментов выполняют функцию поперечного связывания между неупорядоченными доменами мягких полиэфирных сегментов. Это разделение фаз происходит потому, что главным образом неполярные, легкоплавкие мягкие сегменты несовместимы с полярными, твердыми сегментами с высокой температурой плавления. Мягкие сегменты, которые образуются высокомолекулярными многоатомными спиртами, являются подвижными и обычно присутствуют в свернутом виде, в то время как жесткие сегменты, образованные изоцианатом и удлинителями цепи, являются жесткими и неподвижными. Поскольку твердые сегменты ковалентным образом связаны с мягкими сегментами, они препятствуют пластической деформации полимерных цепочек, тем самым, обеспечивая проявления высокоэластичной упругости. При механической деформации участок мягких сегментов подвергается разматывающему усилию, а жесткие сегменты выравниваются в соответствии с направлением нагрузки. Эта переориентация жестких сегментов и последующее образование прочных водородных связей способствует достижению высоких величин прочности на растяжение, удлинения и сопротивления разрыву.

Реакция полимеризации катализируется третичными аминами, такими как, например, диметилциклогексиламин, и металлоорганическими соединениями, такими как, например, дибутилдилаурат олова или октаноат висмута. Кроме того, выбор катализаторов может быть сделан на основе того, способствуют ли они образованию при реакции уретанового геля, как, например, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (также называемый DABCO или TEDA), или протекающей с пенообразованием реакции с мочевиной, как бис(2-диметиламиноэтил)эфир, или избирательно направляют реакцию тримеризации изоцианата, как октоат калия.

Полиуретановый полимер, образованный взаимодействием диизоцианата с многоатомным спиртом

Для получения полиуретановых полимеров необходимы изоцианаты с двумя или более функциональными группами. По объему ароматические изоцианаты представляют подавляющее большинство общего производства диизоцианатов. Алифатические и циклоалифатические изоцианаты также являются важными составляющими полиуретановых материалов, но в намного меньших объемах. Для этого есть множество причин. Во-первых, изоцианатная группа, находящаяся в соединении с ароматической, является намного более реакционноспособной, чем связанная с алифатической группой. Во-вторых, использование ароматических изоцианатов оказывается более экономически выгодным. Алифатические изоцианаты применяются только в случаях, когда требуется придание конечному продукту каких-либо особых свойств. Например, только с помощью алифатических изоцианатов могут быть получены светостойкие покрытия и эластомеры. Алифатические изоцианаты также предпочтительны при производстве полиуретановых биоматериалов, вследствие присущих им стабильности и упругих свойств.

Примеры алифатических и циклоалифатических изоцианатов включают, например, 1,6-гексаметилендиизоцианат (HDI), 1-изоцианато-3-изоцианатометил-3,5,5-триметилциклогексан (диизоцианат изофорона, IPDI) и 4,4'-диизоцианатодициклогексилметан (H12MDI). Они применятся для получения светостойких, не подверженных пожелтению полиуретановых покрытий и эластомеров. Форполимеры H12MDI применяются для получения высококачественных покрытий и эластомеров, обладающих оптической прозрачностью и гидролитической устойчивостью. Все полиуретаны Tecoflex®, Tecophilic® и Carbothane® производятся из форполимеров H12MDI.

Многоатомные спирты являются веществами с более высокой молекулярной массой, получаемыми из инициатора и мономерных элементарных звеньев, которые при встраивании в полиуретановые системы представляют «мягкие сегменты» полимера. Проще всего их классифицировать как полиэфирполиолы, полученные реакцией эпоксидов (оксиранов) с содержащими активный водород инициирующими соединениями, или полиэфирполиолы, полученные поликонденсацией полифункциональных карбоновых кислот и гидроксильных соединений.

Полиуретаны Tecoflex®, полиуретаны Tecogel® и полиуретаны Tecophilic® являются циклоалифатическими полимерами и относятся к типу получаемых из многоатомных спиртов на полиэфирной основе. Для полиуретанов Tecoflex® общая структура сегмента многоатомного спирта представляется как

O-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)_x-O-

при этом увеличение "x" представляет увеличение эластичности (снижение модуля упругости на изгиб "FM"), приводя к получению показателя FM в пределах от около 1000 до 92000 фунтов на квадратный дюйм. С точки зрения высвобождения из этих материалов лекарственного препарата, с увеличением показателя FM высвобождение относительно гидрофобного API уменьшается. Для описанных здесь композиций и способов величины x являются целыми числами между около 1-1000000; между около 2-500000; между около 5-250000; и между около 10-100000. Однако в других воплощениях x может находиться в диапазоне от около 2 до 500, от около 2 до 100, от около 5 до 50 и от 10 до 30.

Для полиуретанов Tecophilic® (гидрофильные) или полиуретанов Tecogel® общая структура сегмента многоатомного спирта представляется как

-[O-(CH₂)_n]_x-O-

при этом увеличение показателей "n" и "x" представляет изменения в гидрофильности и приводят к величине равновесного влагосодержания (%EWC) в пределах от около 5% до 200%. Для описанных здесь композиций и способов величины n и x являются целыми числами между около 1-1000000; между около 2-500000; между около 5-250000; и между около 10-100000. Тем не менее, в других воплощениях показатели n и x могут иметь одинаковые или различающиеся величины, со значениями в пределах от около 2 до 500, от около 2 до 100, от около 5 до 50 и от 10 до 30. С точки зрения высвобождения из этих материалов лекарственного препарата, с увеличением показателя %EWC высвобождение относительно гидрофильного API возрастает.

Выбор многоатомных спиртов включает, например, поликарбонатные многоатомные спирты, поликапролактоновые многоатомные спирты, полибутадиеновые многоатомные спирты и полисульфидные многоатомные спирты.

Полиуретаны Carbothane® являются циклоалифатическими полимерами и относятся к типу получаемых из многоатомных спиртов на поликарбонатной основе. Общая структура сегмента такого многоатомного спирта представляется как

O-[(CH₂)₆-CO₃]_n-(CH₂)-O-

при этом увеличение "n" представляет увеличение эластичности (снижение показателя FM), приводя к получению показателя FM в пределах от около 620 до 92000 фунтов на квадратный дюйм. Для описанных здесь композиций и способов величины n являются целыми числами между около 1-1000000; между около 2-500000; между около 5-250000; и между около 10-100000. Однако в других воплощениях n может находиться в диапазоне от около 2 до 500, от около 2 до 100, от около 5 до 50 и от 10 до 30. С точки зрения высвобождения из этих материалов лекарственного препарата, с увеличением показателя FM высвобождение относительно гидрофобного API уменьшается.

Удлинители цепи и перекрестносшивающие агенты являются низкомолекулярными соединениями с гидроксильными и аминными концевыми группами, которые играют важную роль в морфологии полимеров полиуретановых волокон, эластомеров, клейких материалов и некоторых вспененных мелкопористых или имеющих монолитную поверхность материалов. Примеры удлинителей цепи включают, например, этиленгликоль, бутан-1,4-диол (1,4-BDO или BDO), гексан-1,6-диол, циклогександиметанол и гидрохинон-бис(2-гидроксиэтил)эфир (HQEE). Все эти гликоли образуют полиуретаны с хорошо разделяющимися фазами, образующими четко определенные домены жестких сегментов и перерабатываемыми в расплаве. Все они являются подходящими для термопластичных полиуретанов, за исключением этиленгликоля, так как получающийся из него бис-фенилуретан при высоких уровнях содержания жестких сегментов подвержен неблагоприятной деградации. Все полиуретаны Tecophilic®, Tecoflex® и Carbothane® включают применение в качестве удлинителя цепи 1,4-бутандиола.

Настоящее изобретение предоставляет устройство доставки лекарственных средств, которое может обеспечить достижение следующих целей: контролируемая скорость высвобождения (например, скорость высвобождения нулевого порядка) для максимизации терапевтических эффектов и минимизации нежелательных побочных действий, легкий способ извлечения устройства в случаях, если необходимо завершить терапию, увеличение биологической доступности с уменьшением отклонений в величине показателя поглощения и отсутствие пресистемного метаболизма.

Скорость высвобождения лекарственного препарата подчиняется закону диффузии Фика в приложении к устройству в форме цилиндрического резервуара (патрон). Зависимость между различными параметрами описывается следующим уравнением

d M d t − 2 π h p Δ C l h ( r 0 / r y ∪ )

где:

dM/dt: скорость высвобождения лекарственного препарата;

h: длина заполненного участка устройства;

ΔС: градиент концентрации поперек стенки резервуара;

r_o/r_i: отношение величины внешнего радиуса устройства к величине его внутреннего радиуса; и

p: коэффициент проницаемости применяемого полимера.

Коэффициент проницаемости определяется прежде всего гидрофильностью или гидрофобностью полимера, структурой полимера и взаимодействием между лекарственным препаратом и полимером. Для данных выбранных полимера и активного ингредиента p является константой, h, r_o и r_i фиксируются и сохраняются постоянными после изготовления имеющего цилиндрическую форму устройства. ΔС поддерживается постоянным.

Для выдерживания геометрии устройства настолько точной, насколько это возможно, устройство, например, устройство с цилиндрической формой может быть получено с помощью способов точного экструдирования или точного литья - в случае термопластичных полиуретановых полимеров и способов реакционного литья под давлением или центробежного литья - в случае термоотверждающихся полиуретановых полимеров.

Патрон может быть изготовлен либо с одним закрытым концом или с обоими открытыми концами. Открытый конец может закупориваться, например, заранее изготовленной торцевой заглушкой(-ми) для того, чтобы обеспечить гладкость конца и плотность закупорки, или, в случае термопластичных полиуретанов, с помощью технологий запечатывания термосваркой, известных специалистам в данной области. Твердые активные ингредиенты и носители могут прессоваться в форме гранул для обеспечения максимальной загрузки активных ингредиентов.

Для обеспечения возможности идентификации места локализации имплантанта в устройство доставки может быть включен рентгеноконтрастный материал посредством внесения его в резервуар или изготовления из него торцевой заглушки, используемой для закупорки патрона.

После закупоривания с обоих концов патронов с заполненным резервуаром они возможно подвергаются кондиционированию и активации в течение подходящего периода времени для того, чтобы обеспечить постоянную скорость доставки.

Кондиционирование устройств доставки лекарственных средств включает загрузку активных ингредиентов (лекарственный препарат) в полимер на основе полиуретана, который окружает резервуар. Активация выполняется для того, чтобы остановить загрузку лекарственного препарата в полимер на основе полиуретана и тем самым предупредить потери активного ингредиента перед практическим применением имплантанта. Условия, используемые на этапах кондиционирования и активации, зависят от активного ингредиента, температуры и среды, в которой они осуществляются. Условия для выполнения кондиционирования и активации в некоторых случаях могут быть одинаковыми.

Этап кондиционирования и активации в ходе приготовления устройств для доставки лекарственных средств выполняется для того, чтобы достичь определенной скорости высвобождения конкретного лекарственного препарата. Этап кондиционирования и активации имплантанта, содержащего гидрофильный лекарственный препарат, может выполняться в водной среде, например, в физиологическом растворе. Этап кондиционирования и активации устройства для доставки лекарственных средств, содержащего гидрофобный лекарственный препарат, обычно проводят в гидрофобной среде, такой как, например, среда на масляной основе. Этапы кондиционирования и активации могут выполняться посредством управления тремя определенными факторами, а именно, температурой, средой и периодом времени.

Специалисту в данной области ясно, что этапы кондиционирования и активации устройства доставки лекарственных средств подвержены воздействию среды, в которую помещается данное устройство. Гидрофильный лекарственный препарат может быть подвергнут кондиционированию и активации, например, в водном растворе, например, в физиологическом растворе. Температура, применяемая для кондиционирования и активации устройства доставки лекарственных средств, может изменяться в широком диапазоне температур, составляя, например, около 37°C.

Интервал времени, используемый для кондиционирования и активации устройства для доставки лекарственных средств, может варьировать от около одного дня до нескольких недель в зависимости от скорости высвобождения, желательной для конкретного имплантанта или лекарственного препарата. Желательная скорость высвобождения определяется специалистом в данной области в соответствии с конкретным активным компонентом, используемым в данной рецептуре гранулы.

Специалисту в данной области очевидно, что этапы кондиционирования и активации имплантантов имеют целью оптимизацию скорости высвобождения лекарственного препарата, содержащегося внутри имплантанта. Как таковое, более короткое время кондиционирования и активации устройства доставки лекарственных средств приводит к более низкой скорости высвобождения лекарственного препарата по сравнению с аналогичным устройством доставки лекарственных средств, подвергшимся более продолжительной обработке на этапе кондиционирования и активации.

Температура на этапе кондиционирования и активации также влияет на скорость высвобождения таким образом, что более низкая температура приводит к более низкой скорости высвобождения лекарственного препарата, содержащегося в устройстве для доставки лекарственных средств, в сравнении с аналогичным устройством доставки лекарственных средств, которое подверглось обработке при более высокой температуре.

Аналогичным образом в случае водных растворов, например, физиологических растворов содержание в растворе хлорида натрия определяет, какая скорость высвобождения будет достигнута для данного устройства доставки лекарственных средств. Более конкретно, более низкое содержание хлорида натрия приводит к более высокой скорости высвобождения лекарственного препарата по сравнению с устройством доставки лекарственных средств, этап кондиционирования и активации которого осуществлялся с более высоким содержанием хлорида натрия.

Аналогичные условия применяются для гидрофобных лекарственных препаратов, для которых основное различие при осуществлении этапа кондиционирования и активации заключается в том, что среда для кондиционирования и активации является гидрофобной средой, более конкретно, средой на масляной основе.

Доставка рисперидона может быть полезна, например, при терапии шизофрении, маниакальных состояний, биполярных расстройств, раздражительности, аутизма, обсессивно-компульсивного расстройства, тяжелой, не поддающей лечению депрессии с или без психотических проявлений, синдрома Туретта, расстройств социального поведения у детей и расстройств пищевого поведения. Рисперидон принадлежит к классу нейролептических лекарственных препаратов, известных как «атипичные нейролептические средства». Он является выраженным антагонистом дофамина. Он обладает высоким сродством к дофаминергическим В2-рецепторам. Он обладает действием на рецепторы нескольких 5-НТ (серотонин) подтипов. Это 5-НТ2С, связываемый с увеличением массы тела, 5-НТ2А с его нейролептическим действием и ослаблением некоторых из экстрапирамидных побочных эффектов, проявляющихся с «типичными нейролептическими средствами» благодаря действию на 5-НТ1А. Последнее действие приводит к увеличению выделения дофамина из мезокортикальных нейронов в мозге. Известны и установлены эффективные уровни содержания рисперидона в крови, которые могут находиться в диапазоне, например, от около 0,1 до около 10 нг/мл, от около 0,5 до около 8 нг/мл или от около 1,0 до около 5 нг/мл.

Специалист в данной области способен регулировать высвобождение рисперидона посредством варьирования различных параметров имплантанта. Например, как показано в примерах, применение полиуретанов различных сортов ведет к различным скоростям высвобождения рисперидона. Помимо этого, в пределах одного сорта полиуретана различные скорости высвобождения рисперидона могут обеспечиваться варьированием величин EWC и/или модуля упругости на изгиб полиуретана. Более того, специалист в данной области может менять размер имплантанта так, чтобы увеличивать или уменьшать площадь поверхности имплантанта и тем самым изменять скорость высвобождения рисперидона из имплантанта. Такое варьирование условий приводит к скоростям высвобождения в физиологически-значимом диапазоне, например, от около 0,001 до около 15 мг/сут, от около 0,1 до около 15 мг/сут, от около 1 до около 12,5 мг/сут, от около 7,5 до около 12,5 мг/сут или около 12,5 мг/сут. Скорость высвобождения из имплантантов может также изменяться посредством, например, регулирования количества и природы содержащихся в рецептуре рисперидона инертных наполнителей.

Имплантанты, обеспечивающие достижение физиологически значимых скоростей высвобождения рисперидона, могут варьировать в размерах в зависимости от, например, природы применяемого полиуретана. Диапазон величины внутреннего диаметра имплантанта цилиндрической формы может составлять, например, от около 1 мм до около 10 мм, от около 1,5 мм до около 5 мм, от около 1,8 мм до около 3,6 мм, около 3,6 мм или около 1,8 мм. Длина имплантанта может находиться в диапазоне от около, например, 5 мм до около 100 мм, от около 7,5 мм до около 50 мм, от около 10 мм до около 40 мм, от около 15 мм до около 30 мм, около 37 мм, около 40 мм или около 15,24 мм.

Настоящее изобретение сосредоточено на применении полимеров на основе полиуретана, термопластов или термореактивных материалов, на создании имплантируемых устройств, предназначенных для доставки биологически активных соединений с регулируемыми скоростями в течение длительных промежутков времени. Полиуретановые полимеры могут изготавливаться в виде, например, цилиндрических полых труб с одним или двумя открытыми концами с помощью, экструзии, (реакционного) литья под давлением, прессования в форме или центробежного литья (см. например, патенты США №№5266325 и 5292515), в зависимости от типа используемого полиуретана.

Термопластичный полиуретан может обрабатываться посредством экструзии, литья под давлением или прессования в форме. Термореактивный полиуретан может обрабатываться посредством реакционного литья под давлением, прессования в форме или центробежного литья. Величины измерений полой цилиндрической трубы должны выдерживаться настолько точными, насколько это возможно.

Полимеры на основе полиуретана синтезируются из полифункциональных многоатомных спиртов, изоцианатов и удлинителей цепи. Характеристики каждого полиуретана могут определяться его структурой.

Термопластичные полиуретаны изготавливаются из макродиолов, диизоцианатов и бифункциональных удлинителей цепи (например, патенты США №№4523005 и 5254662). Макродиолы составляют мягкие домены. Диизоцианаты и удлинители цепи составляют жесткие домены. Жесткие домены служат в полимерах в качестве участков, физически осуществляющих поперечное связывание. Варьирование соотношения содержания этих двух видов доменов может изменять физические свойства полиуретанов, например, модуль упругости на изгиб.

Термореактивные полиуретаны могут изготавливаться из полифункциональных (более чем бифункциональных) многоатомных спиртов и/или изоцианатов и/или удлинителей цепи (например, патенты США №№4386039 и 4131604). Термореактивные полиуретаны могут также готовиться посредством введения в полимерные цепочки ненасыщенных связей и подходящих сшивающих агентов и/или инициаторов, чтобы обеспечить химическое поперечное связывание (например, патент США №4751133). Управляя количеством участков поперечного связывания и их распределением, можно регулировать скорость высвобождения активного компонента.

В зависимости от желательных свойств, посредством модифицирования главных цепей многоатомных спиртов в полимерные цепи полиуретана могут вводиться различны