Способ получения фенилзамещенного гетероциклического производного посредством сочетания с использованием переходного металла в качестве катализатора

Способ получения фенилзамещенного гетероциклического производного посредством сочетания с использованием переходного металла в качестве катализатора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения фенил-замещенного гетероциклического производного используя новый способ сочетания между фенильным производным и гетероциклическим производным, при использовании катализатора переходного металла. Более подробно, настоящее изобретение относится к превосходному способу получения фенил-замещенного гетероциклического производного или его промежуточного соединения, которое применяют в качестве ингибитора ксантин оксидазы, используемого в качестве терапевтического агента для подагры, гиперурикемии и тому подобного.

Уровень техники

Причиной подагры является гиперурикемия и после ремиссии приступа подагры, проводят лечение лекарствами, чтобы облегчить гиперурикемию. Терапевтические агенты для гиперурикемии ориентировочно разделяют на средство, способствующее выведению мочевой кислоты и ингибитор синтеза мочевой кислоты (ингибитор ксантин оксидазы), и выбирают, соответственно, в зависимости от состояния и степени состояния.

Ингибиторы ксантин оксидазы (XOD) включают производные 2-фенилтиазола (PTLs с 1 по 6, NPL 1), производные 3-фенилизотиазола (PTLs 7 и 8), производные фенилпиразола (PTL с 9 по 11), производные 2-фенилоксазола (PTL 12) и фенил-гетероарильные производные (PTL 13). Способы получения, описанные в патентной литературе, приведенные в PTLs с 1 по 12, представляют собой способы, где гетероциклические кольца образованы способами получения, включающими ряд последовательных реакций и таким образом, включают большое количество стадий. Способ получения, описанный в PLT 13, представляет собой способ, где структура образована прямым сочетанием фенильного кольца с гетероциклическим кольцом и таким образом, включает небольшое количество стадий. Однако в данном способе необходимо приготовить соединения бора и, следовательно, это приводит к более высокой стоимости. Таким образом, указанный способ не является удовлетворительным с точки зрения способа получения с низкой стоимостью, включающего небольшое количество стадий.

В качестве способа, чтобы связать C-H связь на гетероциклическом кольце 2 непосредственно с фенильным кольцом без использования соединений бора, были описаны реакции сочетания при использовании, в качестве катализатора палладия (NPLs 2 до 10), родия (NPL 11), иридия (NPL 12), меди (NPL 13), никеля (NPL 14 и 15), кобальта (NPL 16), палладия-меди (NPL 17 to 19), и палладия-серебра (NPL 20). Среди них, способ получения, использующий никелевый катализатор отнесен к способу синтеза фенил-замещенного гетероциклического производного, который является ингибитором ксантин оксидазы (NPL 9). Однако не было описано примера, где фенил-замещенное гетероциклическое производное настоящего изобретения было синтезировано, при использовании металлического катализатора иного, чем никелевый катализатор. Кроме того, ни одна из реакций не является удовлетворительной, с точки зрения, ограничения субстрата, стоимости и выхода.

Список ссылок

Патентная литература

[PTL 1] Международная публикация No. WO 92/09279

[PTL 2] Патент Японии, выложенная публикация No. H6-293746

[PTL 3] Патент Японии, выложенная публикация No. H6-329647

[PTL 4] Патент Японии, выложенная публикация No. H6-345724

[PTL 5] Патент Японии, выложенная публикация No. H10-139770

[PTL 6] Патент Японии, выложенная публикация No. H11-60552

[PTL 7] Патент Японии, выложенная публикация о. S57-85379

[PTL 8] Патент Японии, выложенная публикация No. H6-211815

[PTL 9] Патент Японии, выложенная публикация No. S59-95272

[PTL 10] Международная публикация No. WO 98/18765

[PTL 11] Патент Японии, выложенная публикация No. H10-310578

[PTL 12] Патент Японии, выложенная публикация No. H6-65210

[PTL 13] Международная публикация No. WO 2007/097403

Не патентная литература

[NPL 1] Heterocycles, 1998:47, 857

[NPL 2] J. Am. Chem. Soc., 2003:125, 1700

[NPL 3] J. Am. Chem. Soc., 2006:128, 16496

[NPL 4] Angew. Chem., Int. Ed. 2007:46, 7996

[NPL 5] J. Org. Chem., 2009:74, 1826

[NPL 6] Org. Lett, 2009:10(13), 2909

[NPL 7] Tetrahedron Letters, 2008:49(6), 1045

[NPL 8] Tetrahedron Letters, 2003:59(30), 5685

[NPL 9] Bull. Chem. Soc. Jpn, 1998:71, 467

[NPL 10] Chem. A. Eur. J., 2009:15(6), 1337

[NPL 11] J. Am. Chem. Soc., 2008:130, 14926

[NPL 12] Chem. Comm, 2004, 1926

[NPL 13] J. Am. Chem. Soc., 2007:129(41), 12404

[NPL 14] Org. Lett., 2009:11(8), 1733

[NPL 15] Org. Lett., 2009:11(8), 1737

[NPL 16] Org. Lett., 2003:5(20), 3607

[NPL 17] Tetrahedron, 2007:63(9), 1970

[NPL 18] Org. Lett., 2004:6(12), 2011

[NPL 19] J. Am. Chem. Soc., 2003:125, 1700

[NPL 20] Angew. Chem. Int. Ed., 2007:46, 7996

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить превосходный коротко-стадийный способ получения, который отличается от ранее известных способов получения, указанных выше, фенил-замещенного гетероциклического производного или его промежуточного соединения, производного являющегося ингибитором ксантин оксидазы, используемого в качестве терапевтического агента для подагры, гиперурикемии и тому подобное.

Решение задачи

Авторы настоящего изобретения провели кропотливую исследовательскую работу в отношении указанной выше задачи и, как результат, обнаружили, что фенильное кольцо фенильного производного и C-H связь на гетероциклическом производном могут быть связаны непосредственно, с высокой селективностью, при использовании соединения переходного металла.

То есть, настоящее изобретение относится к следующему:

[1] Способу, включающему взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (I):

В формуле (1) R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена; R² представляет собой атом водорода, циано группу, нитро группу, атом галогена, формильную группу или галогенметильную группур; А представляет собой атом водорода, C₁ до C₈ алкильную группу, C₃ до C₆ циклоалкильную группу, фенильную группу, атом фтора (только когда Х представляет связь) или защитную группу для гидроксильной группы (только когда Х представляет атом кислорода), где А может быть замещено 1 до 3 заместителями, такой заместитель, представляющий группу, выбран из группы, состоящей из атома галогена, C₁ до C₄ алкильной группы, C₁ до C₄ алкоксигруппы, C₁ до C₄ алкилтиогруппы, C₃ до C₆ циклоалкильной группы, фенильной группы, фенокси группы и пиридильной группы; Х представляет собой связь (только когда А представляет фенильную группу или атом фтора) или атом кислорода; и Y представляет собой уходящую группу

и соединения, представленного следующей формулой (2):

В формуле (2) H представляет собой атом водорода; и В представляет собой группу, выбранную из следующих формул:

, или

где R³ представляет собой COOR^3a или COR^3b; R^3a представляет собой атом водорода, C₁ до C₄ алкильную труппу или защитную группу сложноэфирного типа для карбоксильной группы; R^3b представляет собой защитную группу амидного типа для карбоксильной группы, защитную группу образующую амид с соседней карбонильной группой; R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена или C₁ до C₄ алкильную группу; и W представляет собой атом кислорода или атом серы)

в присутствии соединения переходного металла, для того чтобы получить фенил-замещенное гетероциклическое производное, представленное следующей формулой (3):

где в формуле (3), A, X, R¹ и R² являются такими, как определено в формуле (1); и B и R³ являются такими, как определено в формуле (2)).

[2] Способ получения по [1], где A представляет C₁ до C₅ алкильную группу.

[3] Способ получения по [1], где A представляет изобутильную группу.

[4] Способ получения по любому из с [1] по [3], где X представляет атом кислорода.

[5] Способ получения по любому из с [1] по [4], где R' представляет атом водорода.

[6] Способ получения по любому из с [1] по [5], где R² представляет циано группу.

[7] Способ получения по любому из с [1] по [6], где Y представляет собой атом галогена, -OCO₂-(C₁ до C₄ алкильную группу), -OCO₂-(фенильную группу), -OSO₂-(C₁ до C₄ алкильную группу), -OSO₂-Сфенильную группу) или диазониевую группу, где в Y, C₁ до C₄ алкильная группа, может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена и фенильная группа, может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена или C₁ до C₄ алкильными группами.

[8] Способ получения по любому из с [1] по [7], где B представлен следующей группой:

[9] Способ по любому из с [1] по [8], где R представляет метальную группу.

[10] Способ получения по любому из с [1] по [9], где соединение переходного металла представляет нуль-валентную медь или соль одновалентной меди.

[11] Способ получения по любому из с [1] по [9], где соединение переходного металла представляет нуль-валентный палладий или соль одно- или дивалентного палладия.

[12] Способ получения по любому из с [1] по [9], где соединение переходного металла представляет нуль-валентный палладий или соль дивалентного палладия.

[13] Способ получения по любому из с [1] по [9], где соединение переходного металла представляет нуль-валентный кобальт или соль дивалентного кобальта.

[14] Способ получения по любому из с [1] по [9], где соединение переходного металла представляет иодид меди (I) (CuI).

[15] Способ получения по любому из с [1] по [9], где соединение переходного металла представляет ацетат палладия (II) (Pd(OAc)₂), пропионат палладия (II) (Pd(O(C=O)CH₂CH₃)₂), 2-метилпропаноат палладия (II) (Pd(O(C=O)CH(CH₃)₂)₂, пивалат палладия (Pd(OPiv)₂), хлорид палладия (II) (PdCl₂), бромид палладия (I) (Pd₂Br₂) или гидроксид палладия (II) (Pd(OH)₂).

[16] Способ получения по любому из с [1] по [9], где соединение переходного металла представляет ацетат палладия (II) (Pd(OAc)₂), пропионат палладия (II) (Pd(O(C=O)CH₂CH₃)₂), 2-метилпропаноат палладия (II) (Pd(O(C=O)CH(CH₃)₂)₂ или пивалат палладия (Pd(OPiv)₂).

[17] Способ получения по любому из с [1] по [9], где соединение переходного металла представляет ацетат палладия (II) (Pd(OAc)₂), хлорид палладия (II) (PdCl₂) или гидроксид палладия (II) (Pd(OH)₂).

[18] Способ получения по любому из с [1] по [9], где соединение переходного металла представляет ацетат кобальта (II) (Co(ОАс)₂).

[19] Способ получения по любому из с [1] по [18], где лиганд, способный к координированию соединения переходного металла дополнительно присутствует в течение хода реакции.

[20] Способ получения по [19], где лиганд представляет трифенилфосфин, три(трет-бутил)фосфин, ди(трет-бутил)метилфосфин, трет-бутилдициклогексилфосфин, ди(трет-бутил)циклогексилфосфин, три(пиклогексил)фосфин, 2-дициклогексилфосфино-1,6'-диизопропокси-1,1'-бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил-2-дициклогексилфосфиноциклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, фенантролин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или его соли.

[21] Способ получения по [19], где лиганд представляет трифенилфосфин, три(трет-бутил)фосфин, ди(трет-бутил)метилфосфин, трет-бутилдициклогексилфосфин, ди(трет-бутил)циклогексилфосфин, три(циклогексил)фосфин), фенантролин или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен.

[22] Способ получения по [19], где лиганд представляет трифенилфосфин, фенантролин или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен.

[23] Способ получения по [19], где лиганд представляет лиганд фосфинового типа.

[24] Способ получения по [23], где лиганд представляет три(трет-бутил)фосфин, трет-бутилдициклогексилфосфин, ди(трет-бутил)метилфосфин, ди(трет-бутил)циклогексилфосфин, три(циклогексил)фосфин, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6' -тиризопропил-1,1'-бифенил или его соль.

[25] Способ получения по [23], где лиганд представляет три(трет-бутил)фосфин, трет-бутилдициклогексилфосфин, ди(трет-бутил)метилфосфин, ди(трет-бутил)циклогексилфосфин или три(циклогексил)фосфин.

[26] Способ получения по любому из с [1] по [25], где основание дополнительно присутствует в течение хода реакции.

[27] Способ получения по [26], где основание представляет трет-бутоксид лития.

[28] Способ получения по [26], где основание представляет карбонат калия или карбонат цезия.

[29] Способ получения по любому из с [1] по [28], где соль серебра дополнительно присутствует в течение хода реакции.

[30] Способ получения по [29], где соль серебра представляет карбонат серебра.

[31] Способ получения по любому из с [1] по [30], где C₁ до C₁₂ карбоновая кислота или ее соль дополнительно присутствуют в течение хода реакции.

[32] Способ получения по любому из с [1] по [30], где C₁ до C₆ карбоновая кислота или ее соль дополнительно присутствует в течение хода реакции.

[33] Способ получения по [32], где карбоновая кислота или ее соль представляют 2- метилпропановую кислоту, пивалевую кислоту или ее соль.

[34] Способ получения по [32], где карбоновая кислота или ее соль представляют пивалевую кислоту.

Преимущества изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, фенил-замещенное гетероциклическое производное (соединение, представленное формулой (3)) может быть получено в способе, включающем небольшое количество стадий за счет того, что фенольное производное (соединение, представленное формулой (1)) и гетероциклическое производное (соединение, представленное формулой (2)) подвергают реакции селективного сочетания при использовании катализатора переходного металла.

Более того, так как способ включает небольшое количество стадий, возможно получить фенил-замещенное гетероциклическое производное (соединение, представленное формулой (3)) с высоким выходом и низкой стоимостью.

Осуществление изобретения

Описание вариантов осуществления

Термины, используемые отдельно или в комбинации, в настоящем изобретении будут объяснены далее. Если не указано иначе, толкование каждого заместителя должно быть общим для каждой позиции. В дополнение, комбинация заместителей и переменных допустима, только когда такая комбинация приводит к химически стабильному соединению. Когда заместитель сам по себе является замещенным двумя или более группами, такое множество групп может существовать на том же самом или отличном атоме углерода до тех пор, пока образуют стабильную структуру.

В настоящем изобретении, «атом галогена» означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

В настоящем изобретении, "C₁ до C₈ алкильная группа" означает линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и включает, например, метальную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1-метилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу и тому подобное.

В настоящем изобретении, "C₁ до C₄ алкоксигруппа" означает группу, состоящую из "C₁ до C₄ алкильной группы" и оксигруппы. Примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, н-бутилоксигруппу, изобутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу и тому подобное.

В настоящем изобретении, "C₃ до C₆ циклоалкильная группа" означает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, и включает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и тому подобное.

В настоящем изобретении, "C₁ до C₄ алкилтиогруппа" означает группу, состоящую из "C₁ до C₄ алкильной группы" и тиогруппы. Примеры включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу и тому подобное.

В настоящем изобретении, "галогенметильная группа" означает метальную группу, замещенную одним или более атомами галогена и включает, например, трифторметильную группу, дифторметильную группу, фторметильную группу, трихлорметильную группу, дихлорметильную группу, хлорметильную группу, трибромметильную группу, дибромметильную группу, бромметильную группу и тому подобное.

В настоящем изобретении, "уходящая группа" означает атом или группу атомов, которые уходят из реакционного субстрата в реакции замещения, реакции отщепления или тому подобное. Такая уходящая группа включает, например, атом галогена, -OCO₂-(C₁ до C₄ алкильную группу), -OCO₂-(фенильную группу), -OSO₂-(C₁ до C₄ алкильную группу), -OSO₂-(фенильную группу), диазониевую группу (-N⁺≡N) или тому подобное. Кроме того, C₁ до C₄ алкильная группа и фенильная группа, которые составляют уходящую группу, могут быть замещены 1 до 3 атомами галогена и 1 до 3 атомами галогена или C₁ до C₄ алкильными группами, соответственно. Однако настоящее изобретение этим не ограничено.

"Защитная группа для гидроксильной группы" означает группу, которая защищает гидроксильную группу. Такая "защитная группа для гидроксильной группы" является хорошо известной в уровне технике и классифицированной на защитную группу простоэфирного типа, защитную группу типа простого силильного эфира, защитную группу сложноэфирного типа, защитную группу карбонатного типа, защитную группу фосфинового типа, защитную группу сульфонатного типа и тому подобное. Примеры включают группы, описанные в качестве защитной группы фенола и тому подобное в Т.W. Greene и Р.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed., 1994), (4th Ed., 2006)" и тому подобное, такие как бензилоксиметильная группа, метоксиэтоксиметильная группа, фенилтиометильная группа, фенацилметильная группа, 4-бромфенацилметильная группа, циклопропилметильная группа, аллильная группа, пропаргиловая группа, циклогексильная группа, бензильная группа, орто-нитробензильная группа, 4-(диметиламино)карбонилбензильная группа, 4-метилсульфинилбензильная группа, 9-антранилметильная группа, 4-picoryl group, триметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа, триизопропилсилильная группа, формильная группа, -(C=O)-(C₁ до C₄ алкильная группа), бензоильная группа, 4-оксопентаноильная группа, пивалоильная группа, группа сложного метилового эфира, 1-адамантилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, 4-метилсульфинилбензилоксикарбонильная группа, 2,4-диметилпент-3-илоксикарбонильная группа, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа, винилоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонльная группа, -(C=O)NH-(C₁ до C₄ алкильная группа), метансульфонильная группа, толуолсульфонильная группа и тому подобное. Однако настоящее изобретение не ограничено группами проиллюстрированными здесь, и любая группа может быть выбрана если она использована в качестве защитной группы для гидроксильной группы. Здесь, защитную группу для гидроксильной группы в качестве А используют как таковую когда Х представляет атом кислорода. Например, когда бензильная группа является защитной группой, А-Х- соответствует PhCH₂-O-.

"Защитная группа сложноэфирного типа для карбоксильной группы" в настоящем изобретении означает группу, которая защищает карбоксильную группу за счет присоединения к атому кислорода карбоксильной группы, которая должна быть защищена, и образования сложного эфира. Такая "защитная группа сложноэфирного типа для карбоксильной группы" включает группы, описанные в качестве защитной группы сложноэфирного типа для карбоксильной группы в Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed.,1994), (4th Ed., 2006)," такие как C₁ до C₆ алкильную группу, 9-флуоренилметильную группу, метоксиметильную группу, метилтиометильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, метоксиэтоксиметильную группу, 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу, бензилоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, фенилацетоксиметильную группу, триизопропилсилилметильную группу, пара-бромфенацильную группу, α-метилфенацильную группу, пара-метоксифенацильную группу, децильную группу, карбоксамидометильную группу, пара-азобензокарбоксамидометильную группу, N-фталимидометильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 2-галогенэтильную группу, ω-хлоралкильную группу, 2-(триэтилсилил)этильную группу, 2-метилтиоэтильную группу, 1,3-дитианил-2-метильную группу, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этильную группу, 2-(пара-толуолсульфонил)этильную группу, 2-(2'-пиридил)этильную группу, 2-(пара-метоксифенил)этильную группу, 2-(дифенилфосфино)этильную группу, 1-метил-1-фенилэтильную группу, 2-(4-ацетил-2-нитрофенил)этильную группу, 2-цианоэтильную группу, дициклопропилметильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, аллильную группу, металлильную группу, 2-метилбут-3-ен-2-ильную группу, 3-метилбут-2-(пренильную) группу, 3-бутен-1-ильную группу, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-ильную группу, циннамильную группу, α-метилциннамильную группу, проп-2-инильную (пропаргиловую) группу, фенильную группу, 2,6-диметилфенильную группу, 2,6-диизопропилфенильную группу, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилфенильную группу, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метоксифенильную группу, пара-(метилтио)фенильную группу, пентафторфенильную группу, бензильную группу, трифенилметильную группу, дифенилметильную группу, бис(орто-нитрофенил)метильную группу, 9-антранилметильную группу, 2-(9,10-диоксо)антранилметильную группу, 5-дибензосуберильную группу, 1-пиренилметильную группу, 2-(трифторметил)-6-хромонилметильную группу, 2,4,6-триметилбензильную группу, пара-бромбензильную группу, орто-нитробензильную группу, пара-нитробензильную группу, пара-метоксибензильную группу, 2,6-диметоксибензильную группу, 4-(метилсульфинил)бензильную группу, 4-сульфобензильную группу, 4-азидометоксибензильную группу, пиперониловую группу, 4-piconyl group, napa-бензильную группу, триметилсилильную группу, триэтилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, изопропилдиметилсилильную группу, фенилдиметилсилильную группу, ди(трет-бутил)метилсилильную группу, триизопропилсилильную группу, C₁ до C₆ алкилтиогруппу, оксазольную группу, 2-алкил-1,3-оксазолиновую группу, 4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидиновую группу, 2,2-бистрифторметил-4-алкил-5-оксо-1,3 -оксазолидиновую группу, 5 -алкил-4-оксо-1,3-диоксолановую группу, диоксаноновую группу и тому подобное. Однако настоящее изобретение не ограничено группами, проиллюстрированными здесь, и любая группа может быть выбрана, если она использована в качестве защитной группы для карбоксильной группы.

"Защитная группа амидного типа для карбоксильной группы" в настоящем изобретении означает группу, которая защищает карбоксильную группу за счет присоединения к карбонильному атому углерода карбоксильной группы, которая должна быть защищена, и образования амида. Такая "защитная группа амидного типа для карбоксильной группы" включает группы, описанные в качестве защитной группы для карбоксильной группы в Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed., 1994), (4th Ed., 2006)," такая как N,N-диметиламино группа, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, 5,6-дигидрофенантридильная группа, орто-нитрофениламино группа, N-7-нитроиндолильная группа, N-8-нитро-l,2,3,4-тетрагидрохинолильная группа, N-фенилгидразильная группа, N,N'-диизопропилгидразильная группа и тому подобное. Однако настоящее изобретение не ограничено группами, проиллюстрированными здесь, и любая аминогруппа может быть выбрана, если она использована в качестве защитной группы для карбоксильной группы.

В настоящем изобретении, "C" такой как в "C₁" и тому подобное, представляет собой атом углерода и цифра, которая следует за ним, представляет количество атомов углерода. Например, "C₁ до C₆" представляет интервал количества атомов углерода от 1 до 6. Естественно, в настоящем изобретении, когда количество атомов углерода является разным, соответствующая группа является отличной. Например, "C₁ до C₄ алкильная группа" означает группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода среди алкильных групп, определенных "C₁ до C₈ алкильной группой". Толкование количества атомов углерода в других группах является тем же самым.

"Диазониевая группа" в настоящем изобретении может образовывать соль. Такая соль включает фторидную соль, хлоридную соль, бромидную соль, иодидную соль, тетрафторборатную соль и тому подобное.

Сокращения, использованные в настоящем изобретении представляют следующее:

TfO: трифторметансульфонилокси группа, MsO: метансульфонилокси группа, TsO: толуолсульфонилокси группа, Me: метильная группа, Et: этильная группа, n-Pr; н-пропильная группа, i-Pr: изопропильная группа, i-Bu: изобутильная группа, t-Bu: трет-бутильная группа, MeO: метокси группа, Ph: фенильная группа, ОАс: ацетилокси группа, 4-MeO-Ph: 4-метоксифенильная группа, Cy: циклогексильная группа, Piv: пивалоильная группа.

Настоящее изобретение относится к способу, включающему взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (I):

и соединения, представленного следующей формулой (2):

в присутствии соединения переходного металла, для того чтобы получить фенил-замещенное гетероциклическое производное, представленное следующей формулой (3):

В формулах (1) и (3), R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена.

"Атом галогена" в R¹ представляет, предпочтительно, атом хлора или атом фтора, более предпочтительно, атом фтора.

В целом, R¹ представляет, предпочтительно, атом водорода.

В формулах (1) и (3), R² представляют собой атом водорода, циано группу, нитро группу, атом галогена, формильную группу или галогенметильную группу.

"Атом галогена" в R² представляет, предпочтительно, атом брома.

"Галогенметильная группа" в R² представляет, предпочтительно, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу или трифторметильную группу.

В целом, R² представляет, предпочтительно, циано группу, нитро группу или формильную группу и прежде всего, циано группа является предпочтительной.

В формулах (1) и (3), A представляет собой атом водорода, C₁ до C₆ алкильную группу, C₃ до C₆ циклоалкильную группу, фенильную группу, атом фтора (только когда Х представляет связь), или защитную группу для гидроксильной группы (только когда Х представляет атом кислорода). Здесь, защитную группу для гидроксильной группы в качестве A, используют как таковую, когда Х представляет атом кислорода. Например, когда защитная группа представляет бензильную группу, A-X- представляет собой PhCH₂-O-.

Более того, А может быть замещен от 1 до 3 заместителями, такой заместитель представляющий группу, выбран из группы, состоящей из атома галогена, C₁ до C₄ алкильной группы, C₁ до C₄ алкоксигруппы, C₁ до C₄ алкилтиогруппы, C₃ до C₆ циклоалкильной группы, фенильной группы, феноксигруппы и пиридильной группы.

"C₁ до C₉ алкильная группа" в А представляет, предпочтительно, метальную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу или неопентильную группу. В целом, предпочтительно, представляет изобутильную группу или неопентильную группу; более предпочтительно, представляет изобутильную группу.

В целом, A представляет, предпочтительно, C₁ до C₅ алкильную группу.

В формулах (1) и (3), X представляет собой связь (только когда A представляет фенильную группу или атом фтора) или атом кислорода. В целом, атом кислорода является предпочтительным.

В формуле (1), Y представляет собой уходящую группу. В целом, предпочтительно, представляет атом галогена, -OCO₂-(C₁ до C₄ алкильную группу), -OCO₂-(фенильную группу), -OSO₂-(C₁ до C₄ алкильную группу), -OSO₂-(фенильную группу) или диазониевую группу.

Когда уходящая группа в качестве Y представляет "-OCO₂-(C₁ до C₄ алкильную группу)" или "-OSO₂-(C₁ до C₄ алкильную группу)", такая "C₁ до C₄ алкильная группа" в Y представляет, предпочтительно, метальную группу.

Когда уходящая группа, в качестве Y, представляет "-OCO₂-(C₁ до C₄ алкильную группу)" или "-OSO₂-(C₁ до C₄ алкильную группу)", такая "C₁ до C₄ алкильная группа" в Y может быть замещена 1 до 3 атомами галогена. Такой "атом галогена" представляет, предпочтительно, атом фтора. Особенно предпочтительно, что группа замещена тремя атомами фтора.

Когда уходящая группа, в качестве Y, представляет "-OCO₂-(фенильную группу)" или "-OSO₂-(фенильную группу)", такая "фенильная группа" в Y может быть замещенной 1 до 3 атомами галогена или C₁ до C₄ алкильными группами. Такая "C₁ до C₄ алкильная группа" представляет, предпочтительно, метальную группу.

Когда уходящая группа в качестве Y представляет "атом галогена", "атом галогена" представляет, предпочтительно, атом йода, атом брома или атом хлора. В целом, атом йода или атом брома является предпочтительным.

"Диазониевая группа" может образовывать соль. Когда уходящая группа, в качестве Y, представляет "диазониевую группу", соль "диазониевой группы" представляет, предпочтительно, тетрафторборат.

В целом, Y представляет, предпочтительно, атом йода, атом брома, трифторметансульфонилокси или тому подобное.

В формуле (2), H представляет собой атом водорода.

В формулах (2) и (3), B представляет собой группу, выбранную из следующих формул. Между тем, связь с правой стороны каждой из следующих формул предназначена для связывания с R³; и связь с левой стороны предназначена для связывания с атомом водорода в формуле (2) и фенильной группой в формуле (3):

,

В целом, следующая группа является предпочтительной:

В формулах (2) и (3), R³ представляет собой COOR^3b или COR^3b.

R^3a представляет собой атом водорода, C₁ до C₄ алкильную группу или защитную группу сложноэфирного типа для карбоксильной группы. Здесь, защитная группа сложноэфирного типа для карбоксильной группы в качестве R^3a защищает карбоксильную группу, которую R^3a замещает.

Например, R^3a, предпочтительно, представляет атом водорода или C₁ до C₄ алкильную группу.

R^3b представляет защитную группу амидного типа для карбоксильной группы, которая образует амид с соседней карбонильной группой.

В целом, R³ представляет, предпочтительно, COOR^3a.

В формулах (2) и (3), R⁴ представляет атом водорода, атом галогена или C₁ до C₄ алкильную группу.

"Атом галогена" в R⁴ представляет, предпочтительно, атом фтора.

"C₁ до C₄ алкильная группа" в R⁴ представляет, предпочтительно, метальную группу.

В целом, R⁴ представляет, предпочтительно, C₁ до C₄ алкильную группу. В основном, метальная группа является предпочтительной.

В формулах (2) и (3), W представляет собой атом кислорода или атом серы.

В формуле (3), значение A, X, R¹ и R² и их предпочтительных групп является, соответственно, тем же самым значением, как и в формуле (1); и значение B и R³ и их предпочтительных групп является тем же самым значением, как в формуле (2).

Конкретные примеры соединений, представленных формулой (1), и конкретные примеры соединений, представленных формулой (2), приведены в таблицах с 1 по 4 и таблицах с 5 по 7, соответственно. Однако, соединения, представленные формулой (1) и формулой (3) не ограничиваются такими конкретными примерами.

Таблица 1
№	A	X	R1	R2	Y
1	i-Bu	O	H	CN	I
2	i-Bu	O	H	CN	Br
3	i-Bu	O	H	CN	Cl
4	i-Bu	O	H	CN	OTf
5	i-Bu	O	H	CN	OMs
6	i-Bu	O	H	CN	OTs
7	i-Bu	O	H	CHO	I
8	i-Bu	O	H	CHO	Br
9	i-Bu	O	H	CHO	Cl
10	i-Bu	O	H	CHO	OTf
11	i-Bu	O	H	CHO	OMs
12	i-Bu	O	H	CHO	OTs
13	i-Bu	O	H	NO2	I
14	i-Bu	O	H	NO2	Br
15	i-Bu	O	H	NO2	Cl
16	i-Bu	O	H	NO2	OTf
17	i-Bu	O	H	NO2	OMs
18	i-Bu	O	H	NO2	OTs
19	i-Bu	O	H	H	I
20	i-Bu	O	H	H	Br
21	i-Bu	O	H	H	Cl
22	i-Bu	O	H	H	OTf
23	i-Bu	O	H	H	OMs
24	i-Bu	O	H	H	OTs
25	i-Bu	O	H	Br	I
26	i-Bu	O	H	Br	Br
27	i-Bu	O	H	Br	Cl
28	i-Bu	O	H	Br	OTf
29	i-Bu	O	H	Br	OMs
30	i-Bu	O	H	Br	OTs
31	(CH3)3CCH2	O	H	CN	I
32	(CH3)3CCH2	O	H	CN	Br
33	(CH3)3CCH2	O	H	CN	Cl
34	(CH3)3CCH2	O	H	CN	OTf
35	(CH3)3CCH2	O	H	CN	OMs
36	(CH3)3CCH2	O	H	CN	OTs
37	(CH3)3CCH2	O	H	CHO	I
38	(CH3)3CCH2	O	H	CHO	Br
39	(CH3)3CCH2	O	H	CHO	Cl
40	(CH3)3CCH2	O	H	CHO	OTf
41	(CH3)3CCH2	O	H	CHO	OMs
42	(CH3)3CCH2	O	H	CHO	OTs

Таблица 2
№	А	Х	R1	R2	Y
43	(CH3)3CCH2	O	H	NO2	I
44	(CH3)3CCH2	O	H	NO2	Br
45	(CH3)3CCH2	O	H	NO2	Cl
46	(CH3)3CCH2	O	H	NO2	OTf
47	(CH3)3CCH2	O	H	NO2	OMs
48	(CH3)3CCH2	O	H	NO2	OTs
49	(CH3)3CCH2	O	H	H	I
50	(CH3)3CCH2	O	H	H	Br
51	(CH3)3CCH2	O	H	H	Cl
52	(CH3)3CCH2	O	H	H	OTf
53	(CH3)3CCH2	O	H	H	OMs
54	(CH3)3CCH2	O	H	H	OTs
55	(CH3)3CCH2	O	H	Br	I
56	(CH3)3CCH2	O	H	Br	Br
57	(CH3)3CCH2	O	H	Br	Cl
58	(CH3)3CCH2	O	H	Br	OTf
59	(CH3)3CCH2	O	H	Br	OMs
60	(CH3)3CCH2	O	H	Br	OTs
61	Бензил	O	H	CN	I
62	Бензил	O	H	CN	Br
63	Бензил	O	H	CN	Cl
64	Бензил	O	H	CN	OTf
65	Бензил	O	H	CN	OMs
66	Бензил	O	H	CN	OTs
67	Бензил	O	H	CHO	I
68	Бензил	O	H	CHO	Br
69	Бензил	O	H	CHO	Cl
70	Бензил	O	H	CHO	OTf
71	Бен