3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов

3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным пиридинона, замещенным 3-азабицикло[3.1.0]гексильным радикалом, которые представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа ("mGluR2") и которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен подтип mGluR2 метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен mGIuR2.

Предшествующий уровень техники

Глутамат является главным аминокислотным нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция двигательной активности, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой деятельности. Кроме того, глутамат лежит в основе некоторых различных неврологических и психиатрических заболеваний, где имеется нарушение в глутаматергической нейротрансмиссии.

Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию через активацию каналов ионотропных глутаматных рецепторов (iGluRs) и NMDA-(N-метил-D-аспартат), АМРА-(альфа-амино-3-гидрокси-6-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые ответственны за быструю возбуждающую трансмиссию.

Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs), которые в большей степени играют роль в модуляции, которая вносит вклад в тонкую регулировку синаптической эффективности.

Глутамат активирует mGluRs посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данном описании ортостерическим сайтом связывания. Это связывание вызывает конформационное изменение в рецепторе, что приводит к активации G-белка и внутриклеточных путей передачи сигнала.

Подтип mGluR2 отрицательно сопряжен с аденилатциклазой через активацию Gai-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапс. В центральной нервной системе (ЦНС) рецепторы mGluR2 главным образом повсеместно распространены в коре головного мозга, таламической области, дополнительной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре и прилежащем ядре.

В клинических испытаниях было показано, что активация mGluR2 является эффективной для лечения тревожных расстройств. Кроме того, показано, что активация mGluR2 является эффективной в различных животных моделях, тем самым представляя собой потенциально новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, привыкания/лекарственной зависимости, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Хантингтона.

На настоящий момент большинство доступных фармакологических средств, имеющих в качестве своей мишени mGluRs, представляют собой ортостерические лиганды, активирующие некоторые члены данного семейства, так как они являются структурными аналогами глутамата.

Новое направление в разработке селективных соединений, действующих на mGluRs, состоит в идентификации соединений, которые действуют посредством аллостерических механизмов, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличающимся от высококонсервативного ортостерического сайта связывания.

Положительные аллостерические модуляторы mGluRs в настоящее время представляются в качестве новых фармакологических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. Описаны различные соединения в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2. В WO 2004/092135 (NPS & Astra Zeneca), WO 2004/018386, WO 2006/014918 и WO 2006/015158 (Merck), WO 2001/56990 (Eli Lilly), WO 2007/135527 и WO 2007/135529 (Pfizer), и WO 2006/030031, WO 2007/104783 и WO 2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica) описаны, соответственно, производные фенилсульфонамида, ацетофенона, инданона, пиридилметил-сульфонамида, бензимидазола, азабензимидазола, тиенопиридина/пиримидина, 3-цианопиридинона и пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Ни одно из конкретно раскрытых в них соединений не является структурно родственным соединениям по настоящему изобретению.

Было продемонстрировано, что такие соединения не активируют рецептор сами по себе. Скорее они способствуют тому, чтобы рецептор давал максимальный ответ на концентрацию глутамата, при которой сам по себе он индуцирует минимальный ответ. С помощью мутационного анализа однозначно было показано, что не происходит связывания положительных аллостерических модуляторов mGluR2 в ортостерическом сайте, а вместо этого оно происходит в аллостерическом сайте, расположенном внутри трансмембранного сегмента рецептора, состоящего из семи фрагментов.

Данные, полученные на животных, говорят о том, что положительные аллостерические модуляторы mGluR2 обладают такими же эффектами в моделях тревоги и психоза, что и эффекты, полученные с ортостерическими агонистами. Было показано, что аллостерические модуляторы mGluR2 активны в таких моделях тревоги, как усиленное страхом возбуждение и индуцированная стрессом гипертермия. Кроме того, было показано, что такие соединения активны в реверсировании кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в реверсировании амфетамин-индуцированного нарушения преимпульсного ингибирования в моделях шизофрении, представляющих собой акустическую реакцию испуга (J. Pharmacol. Exp.Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).

Недавние исследования на животных дополнительно показывают, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа бифенилинданон (BINA) блокирует галюциногенную лекарственную модель психоза, тем самым поддерживая стратегию нацеливания на рецепторы mGluR2 для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).

Положительные аллостерические модуляторы дают возможность усиления глутаматного ответа, но также было показано, что они усиливают ответ на ортостерические mGluR2-агонисты, такие как LY379268 или DCG-IV. Эти данные дают основание для еще одного нового терапевтического подхода к лечению упомянутых выше неврологических и психиатрических заболеваний, в которые вовлечен mGluR2, при котором возможно применение комбинации положительного аллостерического модулятора mGluR2 вместе с ортостерическим агонистом mGluR2.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим модуляторной активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа, имеющим формулу (I)

,

и их стереохимически изомерным формам, где

R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный C_3-7циклоалкилом, галогено, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси;

R² представляет собой галогено, трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил;

X представляет собой ковалентную связь, O, NR³, NR³-CH₂ или O-CH₂;

R³ представляет собой водород или C_1-3алкил; и

Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R⁴,

где n равен 1, 2 или 3;

где каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, C_1-3алкила, гидроксиC_1-3алкила, полигалогеноC_1-3алкила, циано, гидроксила, амино, карбоксила, C_1-3алкилоксиC_1-3алкила, C_1-3алкилокси, полигалогеноС_1-3алкилокси, C_1-3алкилкарбонила, моно- и ди(C_1-3алкил)амино и морфолинила; или где

два соседних радикала R⁴, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы

-N=CH-NH-(a),

-CH=CH-NH-(b) или

-O-CH₂-CH₂-NH-(с);

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

Далее настоящее изобретение будет описано дополнительно. В следующем ниже тексте различные аспекты изобретения определены более подробно. Каждый аспект, определенный подобным образом, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если однозначно не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или полезный, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или полезные.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где

R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный C_3-7циклоалкилом, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси;

R² представляет собой галогено, трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил;

Х представляет собой ковалентную связь, O, NR³, NR³-CH₂ или O-CH₂;

R³ представляет собой водород или C_1-3алкил; и

Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R⁴,

где n равен 1, 2 или 3;

где каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, C_1-3алкила, гидроксиC_1-3алкила, полигалогеноC_1-3алкила, циано, гидроксила, амино, карбоксила, C_1-3алкилоксиC_1-3алкила, C_1-3алкилокси, полигалогеноC_1-3алкилокси, C_1-3алкилкарбонила, моно- и ди(C_1-3алкил)амино и морфолинила; или где

два соседних радикала R⁴, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы

-N=CH-NH-(a),

-CH=CH-NH-(b) или

-O-CH₂-CH₂-NH-(c);

и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где

R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный C_3-7циклоалкилом;

R² представляет собой галогено;

X представляет собой ковалентную связь или O-CH₂; и

Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R⁴,

где n равен 1, 2 или 3;

где каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, трифторметила, морфолинила или гидроксиC_1-3алкила;

и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где

R¹ представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;

R² представляет собой хлоро;

X представляет собой ковалентную связь или O-CH₂; и

Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R⁴,

где n равен 1, 2 или 3;

где каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, трифторметила, морфолинила или гидроксиC_1-3алкила;

и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где

R¹ представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;

R² представляет собой хлоро;

Х представляет собой ковалентную связь или O-CH₂; и

Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R⁴,

где n равен 2;

где каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогено;

и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где

R¹ представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;

R² представляет собой хлоро;

X представляет собой ковалентную связь или O-CH₂; и

Ar представляет собой незамещенный фенил или 2,5-дихлорфенил;

и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где

R¹ представляет собой 1-бутил или (циклопропил)метил;

R² представляет собой хлоро;

Х представляет собой ковалентную связь или O-CH₂; и

Ar представляет собой незамещенный фенил или 2,5-дихлорфенил;

и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный C_3-7циклоалкилом, фторо, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси.

В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкила, галогено, фенила и фенила, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила и трифторметокси.

В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы; состоящей из C_3-7циклоалкила, галогено, фенила или фенила, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила и трифторметокси.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), где указанное соединение выбрано из:

(2аα,3β,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;

(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;

(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1,0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;

(2аα,3α,3аα)-3-хлор-1-циклопропилметил-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;

включая любую его стереохимически изомерную форму,

и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

Везде где термин «замещенный» использован в настоящем изобретении, он предназначен для указания того, что один или более чем один атом водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, по атому, указанному в выражении как «замещенный», заменен выборкой из указанной группы, при условии, что главная валентность указанного атома не превышена, и что замещение приводит к химически стабильному соединению, то есть соединению, которое достаточно устойчиво, чтобы сохранить свои свойства при выделении из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и приготовлении в виде терапевтического агента. Например, когда фенил замещен галогено, это означает, что указанный фенил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено.

Обозначение C_1-3алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил и 1-метилэтил.

Обозначение C_1-6алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, 1-пентил, 1-гексил и им подобные.

Обозначение C_3-7циклоалкил определяет насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Обозначение галогено или галоген в качестве группы или части группы является обобщенным для фторо, хлоро, бромо, иодо.

Обозначение C_1-3алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу -OR^b, где R^b представляет собой C_1-3алкил. Неограничивающие примеры подходящей алкилоксигруппы включают метилокси, этилокси, пропилокси и изопропилокси.

Обозначение полигалогеноC_1-3алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу C_1-3алкилокси, имеющему значения, как определено выше, где более чем один атом водорода замещен атомом галогена, как определено выше. Неограничивающие примеры таких радикалов полигалогеноалкилокси включают дифторметилокси, трифторметилокси, 1,1,1-трифторэтилокси и им подобные.

Когда какая-либо переменная встречается более чем один раз в каком-либо составляющем, каждое определение является независимым.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли определены как включающие терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот, которые способны образовать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены посредством обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородными кислотами, в частности соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, пара-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой. И наоборот, указанные формы соли могут быть превращены в форму свободного основания посредством обработки соответствующим основанием.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, также могут быть превращены в терапевтически активные нетоксичные формы основных солей посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли органических оснований, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрамина, и соли аминокислот, например аргинина и лизина. И наоборот, указанные формы соли могут быть превращены в формы свободных кислот посредством обработки соответствующей кислотой.

Термин "сольват" включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и им подобные.

Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически примлемых солей присоединения и стереоизомерных форм могут содержать один или более чем один центр хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм.

Термин "стереохимически изомерные формы", как он использован здесь, определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указано или не оговорено иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Изобретение также включает каждую из отдельных изомерных форм соединений формулы (I) и их солей и сольватов, по существу свободную, то есть ассоциированную с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2%, и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) определено, например, как (R), это означает, что соединение по существу свободно от (S) изомера. Стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители по бивалентным циклическим (частично) насыщенным радикалам могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию.

Следуя правилам номенклатуры CAS, когда два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации присутствуют в соединении, R или S дескриптор присваивают (на основе правила последовательности Канна-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, точке отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают при использовании относительных дескрипторов [R*,R*] или [R*,S*], где R* всегда принимают за точку отсчета, и [R*,R*] обозначает центры с одинаковой хиральностью, а [R*,S*] обозначает центры с разной хиральностью. Например, если в соединении хиральный центр с наименьшим номером имеет S-конфигурацию, а второй центр имеет R-конфигурацию, то стереодескриптор будет обозначен как S-[R*,S*]. Если используют "α" и "β": положение обладающего наибольшим старшинством заместителя по асимметрическому атому углерода в кольцевой системе, имеющему наименьший номер в кольце, всегда условно находится в "а" положении средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение обладающего наибольшим старшинством заместителя по другому асимметрическому атому углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях формулы (I)) относительно положения обладающего наибольшим старшинством заместителя по атому, с которого начинается отсчет, называют "α", если он находится с той же стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или "β", если он находится с другой стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой.

В пределах этой заявки элемент, в частности при упоминании в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо природные, либо искусственно полученные, либо природного состава, либо в изотопно-обогащенной форме. Меченные радиоактивными изотопами соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно, радиоактивный изотоп выбран из группы ³H, ¹¹C и ¹⁸F.

Таким образом, соединение по изобретению по существу включает соединение с одним или более чем одним изотопом одного или более чем одного элемента и их смесями, включая радиоактивное соединение, также называемое соединением, меченным радиоактивными изотопами, где один или более чем один нерадиоактивный атом замещен одним из его радиоактивных изотопов. Термином "соединение, меченное радиоактивными изотопами" обозначают любое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которые содержат по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение можно метить испускающими позитроны или гамма-излучение радиоактивными изотопами. Для методов радиолигандного связывания ³H-атом или ¹²⁵I-атом является предпочтительным атомом для замещения. Для визуализации наиболее часто используемыми испускающими позитроны (ПЭТ) радиоактивными изотопами являются ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, все из которых генерируются ускорителями и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 минут (мин), соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов столь коротки, единственная возможность состоит в использовании их в учреждениях, которые имеют ускоритель для их генерирования на месте, что ограничивает их использование. Наиболее широко используемыми из них являются ¹⁸F, ^99mTc, ²⁰¹TI и ¹²³I. Манипулирование этими радиоактивными изотопами, их генерирование, выделение и введение в молекулу известны специалисту в данной области техники.

В частности, радиоактивный атом выбран из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбран из группы ³H, ¹¹С, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br.

В одном воплощении меченные радиоактивными изотопами соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве радиолигандов в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для визуализации метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа (mGluR2). Радионуклидами, обычно используемыми в ПЭТ, являются, например, ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, в частности ¹⁸F.

При использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают множественные значения, если из контекста четко не следует иное. Например, "соединение" означает 1 соединение или более чем 1 соединение.

Термины, описанные выше, и другие, используемые в описании, хорошо понятны специалистам в данной области техники.

Получение

Соединения по изобретению обычно могут быть получены с помощью последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области техники. В частности, соединения могут быть получены согласно следующим способам синтеза.

Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя методикам разделения, известным в данной области техники. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например посредством избирательной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры извлекают с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что взаимодействие протекает стереоспецифично.

А. Получение конечных соединений

Экспериментальная методика 1

Соединения формулы (I), где R² относится исключительно к галогено, называемые таким образом (I-a), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с N-галогенсукцинимидом, таким как, например, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид, согласно реакционной схеме (1). Это взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном и апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Реакционную смесь можно перемешивать при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение периода времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило 1 часа (ч). На реакционной схеме (1) все другие переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 2

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV), которые могут быть синтезированы способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, согласно реакционной схеме (2). Это взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего основания, такого как, например, mpem-бутоксид натрия. Взаимодействие может быть проведено в присутствии катализатора на основе металла, в частности палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II). Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин] (BINAP). Реакционную смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию, например при 100°C в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке. На реакционной схеме (2) Z^a представляет собой группу, подходящую для катализируемого Pd сочетания с аминами, такую как, например, галоген или трифлат. Все другие переменные определены как в формуле (I).

Такие промежуточные соединения (II), (III) и (IV) могут быть получены согласно реакционным схемам (3)-(14) (см. ниже). Превращения различных функциональных групп, присутствующих в соединениях, в другие функциональные группы формулы (I) могут быть осуществлены способами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области техники.

В. Получение промежуточных соединений

Экспериментальная методика 3

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с промежуточным соединением формулы (IV) согласно реакционной схеме (3). Это взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол. Это взаимодействие обычно может быть проведено в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия. Взаимодействие может быть проведено в присутствии катализатора на основе металла, в частности палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), и подходящего лиганда, такого как, например, [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин] (BINAP). Эту смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию, например при 100°C в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке. На реакционной схеме (3) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 4

Промежуточные соединения формулы (III), где Z^a относится исключительно к галогено, называемые таким образом (111-a), и промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI-a) или (VI-b), где Y представляет собой H или R² (как определено в формуле I), с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, оксибромид фосфора. Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ДМФА (диметилформамид). Взаимодействие может быть проведено при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 110°C, в течение подходящего периода времени, например 1 часа, что позволяет завершить реакцию. На реакционной схеме (4) Y является таким, как указано, а все другие переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 5

Промежуточные соединения формулы (III), где Z^a представляет собой трифторметансульфонат, называемые таким образом (III-b), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI-b) с трифликовым ангидридом (также называемым трифторметансульфоновый ангидрид). Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан. Взаимодействие обычно может быть проведено в присутствии основания, такого как, например, пиридин, при низкой температуре, такой как, например, -78°C, в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию. На реакционной схеме (5) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 6

Промежуточные соединения формулы (VI-a), промежуточные соединения формулы (VI-b), где R² (и, таким образом, также Y) относится исключительно к CF₃, называемые таким образом (VI-b1), и промежуточные соединения формулы (V1-b), где R² (и, таким образом, также Y) относится исключительно к C_1-3алкилу или циклопропилу, называемые таким образом (VI-b2), могут быть получены путем гидрогенолиза соответствующих промежуточных соединений формулы (VII-a), (VII-b1) или (VII-b2), где Y представляет собой Н или R² (как определено в формуле I). Взаимодействие обычно может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол. Взаимодействие может быть проведено в присутствии катализатора, такого как, например, 10% палладий на активированном угле, в течение периода времени, чтобы обеспечить завершение реакции, обычно при комнатной температуре и давлении 1 атмосфера водорода (101,3 кПа) в течение 2 часов. На реакционной схеме (6) все переменные определены как в формуле (I), если не указано иное на реакционной схеме (6).

Экспериментальная методика 7

Альтернативно, промежуточные соединения формулы (VI), где R² относится исключительно к галогено, называемые таким образом (VI-b3), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-b3) в смеси уксусной кислоты и бромистоводородной кислоты. Смесь можно нагревать при повышенной температуре в течение периода времени, необходимого для завершения реакции, обычно при 130°C в течение 30 минут при микроволновом облучении. На реакционной схеме (7) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 8

Промежуточные соединения формулы (VII-a) могут быть получены способами, известными в данной области техники, путем взаимодействия имеющегося в продаже 4-бензилокси-1H-пиридин-2-она с имеющимся в продаже алкилирующим агентом формулы (VIII), в которой Z^b представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галогено. Взаимодействие может быть проведено с использованием основания, такого как, например, K₂CO₃, и возможно соли иода, такой как, например, KI. Взаимодействие типично может быть проведено в инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил или ДМФА, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80-120°C, в течение подходящего периода времени, который позволяет завершить реакцию, например 16 часов. На реакционной схеме (8) Z^b представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, а все другие переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 9

Промежуточные соединения формулы (VII-b1) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-c) с имеющимся в продаже метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом. Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе таком как, например, ДМФА. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящей соли меди, такой как иодид меди(1). Реакционную смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию, например при 100°C в течение 5 часов. На реакционной схеме (9) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 10

Промежуточные соединения формулы (VII-b3) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-a) с имеющимся в продаже N-галогенсукцинимидом, таким как, например, N-хлор-(NCS), N-бром- (NBS) или N-иодсукцинимид (NIS). Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ДМФА, дихлорметан или уксусная кислота, обычно при комнатной температуре в течение периода времени от 1 до 24 часов. На реакционной схеме (10) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 11

Промежуточные соединения формулы (VII-b2) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-b3) с производным C_1-3алкил- или циклопропилбороновой кислоты, таким как циклопропилбороновая кислота или метилбороновая кислота. Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего комплексного палладиевого катализатора, такого как, например, комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II)-ДХМ (дихлорметан), и в присутствии подходящего основания, такого как гидрокарбонат натрия. Реакционную смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что по