Способ лечения (терапии) компенсированной формы неспецифического хронического тонзиллита

Способ лечения (терапии) компенсированной формы неспецифического хронического тонзиллита

Реферат

Изобретение относится к области медицины, а именно оториноларингологии, и касается лечения компенсированной формы неспецифического хронического тонзиллита.

Хронический неспецифический тонзиллит занимает лидирующие позиции в перечне тонзиллярной патологии. При общей заболеваемости населения тонзиллитами, достигающей 35% (по данным комплексной проверки поликлиник Москвы), на долю хронического тонзиллита в структуре распространенности заболеваний глотки приходится 23,7% случаев [1]. По другим оценкам заболеваемость хроническим тонзиллитом в различных возрастных группах составляет от 22,1% до 40,1% [2] и даже 5,6-37% и 15-63% у взрослых и детей соответственно [3]. Обращает на себя внимание то, что показатель заболеваемости хроническим тонзиллитом на территории бывшего СССР в 1925 г. колебался в пределах 4-10% [4], т.е. на протяжении почти столетнего периода несмотря на все достижения медицины (а может быть и благодаря им) прослеживается восходящий тренд динамики морбидности. Особая актуальность данной патологии обусловлена не только распространенностью, но и тем, что более сотни соматических заболеваний, по данным ВОЗ [5], могут быть ассоциированы с хроническим тонзиллитом. Весьма значимо, учитывая демографическую ситуацию в Российской Федерации, что у женщин детородного возраста на фоне хронического тонзиллита может формироваться эндокринное бесплодие (частота достигает 60%) вплоть до возникновения необратимых изменений в функционировании репродуктивной системы [6, 7]. Хронический тонзиллит патогенетически связан с острой ревматической лихорадкой [8], почечной патологией [9, 10], заболеваниями сердечно-сосудистой системы [11], PANDAS-синдромом [12], РРР-синдромом [13], множеством других соматических заболеваний и негативным образом влияет на качество жизни больных [14, 15]. К этому следует добавить, что нет общепринятой теории патогенеза, отсутствует единая классификация, не определена тактика по профилактике и консервативному лечению хронического тонзиллита, не разработан республиканский стандарт (стандарты) медицинской помощи больным с хроническим тонзиллитом [16].

Все это свидетельствует о том, что хроническое воспаление небных миндалин представляет собой актуальную проблему клинической медицины и организации здравоохранения [1, 17]. Поэтому остаются злободневными вопросы разработки патогенетически обоснованных подходов к терапии, поиска средств и способов лечения хронического тонзиллита.

Предложено и апробировано множество методик органосохраняющего (консервативного) лечения хронического тонзиллита, базирующихся на локальном либо системном применении различных фармакологических препаратов и рецептур, факторов физической природы и физиотерапевтических процедур, назначении иммунокорригирующих средств и адаптогенов. Но всем известным способам консервативного лечения хронического тонзиллита присущ один и тот же недостаток - все они малоэффективны и не позволяют достичь стойкого клинического эффекта. По мнению В.Т.Пальчуна: «… вернуть активность воспалительного процесса в небных миндалинах после его хронизации в прежнюю, так называемую физиологическую активность, практически не представляется возможным. Речь, как известно, может идти лишь о некотором временном улучшении у части больных, пролеченных с помощью тех или иных консервативных методик» [17].

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является способ лечения хронического тонзиллита с курсовым назначением антигистаминных препаратов системного действия и местным частым применением антисептиков и иммуностимулятора в виде смеси лизатов бактерий [18].

Недостатки способа-прототипа:

1. При реализации способа-прототипа достигается лишь временное клиническое улучшение при сохранении очага инфекции и воспалительного процесса в небных миндалинах [17].

2. Антисептики, оказывая бактерицидное действие, способствуют углублению и консервации дисбиотического состояния слизистой оболочки верхних дыхательных путей, что является условием и причиной возникновения и поддержания хронического воспаления небных миндалин [19].

Цель изобретения - повышение эффективности терапии компенсированной формы неспецифического хронического тонзиллита путем применения способа лечения, обеспечивающего комплексное корригирующее воздействие на основные патогенетические механизмы формирования и поддержания хронического воспалительного процесса в небных миндалинах и позволяющего подавить вегетирование нерезидентной микрофлоры, стимулировать местную противовирусную защиту и рост симбионтных микроорганизмов.

Данная цель достигается тем, что комплексно в течение трех недель проводят:

1. Диетотерапию. Основным содержанием диетотерапии является включение в рацион питания утренней и вечерней порций овсяной каши объемом 0,2-0,3 литра, каждую порцию готовят из 100-125 г овсяных хлопьев; в обеденное меню включают кашу из гречневой крупы и один сырой яичный белок; из рациона исключают моносахариды, дисахариды и блюда, их содержащие, напитки и продукты, в состав которых входят ингибиторы фосфодиэстераз (шоколад, какао, кофе, чай); для приготовления первых, вторых блюд, десертов и напитков используют только профильтрованную воду.

2. Витаминотерапию. Витамины группы «В» назначают в составе препарата «Нейромультивит» ежедневно перорально один раз в день по одной таблетке, каждая из которых содержит тиамина гидрохлорида (витамин В₁) 100,0 мг, пиридоксина гидрохлорида (витамин В₆) 200,0 мг, цианокобаламина (витамин В₁₂) 200,0 мкг; витамин А (ретинола ацетат) в течение первой недели назначают ежедневно перорально один раз в день по одной капсуле, содержащей 33000 ME ретинола ацетата, и через день перорально один раз в день по одной капсуле, содержащей 33000 ME ретинола ацетата, в течение последующих двух недель; витамин Е (α-токоферол) назначают ежедневно перорально три раза в день по 1 капсуле (100,0 мг) в течение первой недели и по 1 капсуле (100,0 мг) ежедневно перорально два раза в день в течение последующих двух недель; витамин D₃ (кальцитриол) назначают ежедневно перорально один раз в день в дозе 4000 ME (100,0 мкг); витамин С (аскорбиновую кислоту) назначают ежедневно перорально три раза в день по два драже, каждое из которых содержит по 50,0 мг аскорбиновой кислоты, в течение первой недели и по два драже (всего 100,0 мг аскорбиновой кислоты) ежедневно перорально два раза в день в течение последующих двух недель.

3. Пробиотикотерапию. Ежедневно перорально после приема пищи назначают пробиотик третьего поколения «Бифиформ» по одной капсуле три раза в день.

4. Антиоксидантную терапию. В качестве антиоксидантов, дополнительно к витаминам-антиоксидантам (ретинолу ацетату, α-токоферолу и аскорбиновой кислоте) назначают: липоевую (тиоктовую) кислоту - ежедневно перорально три раза в день после приема пищи по одной таблетке (25,0 мг); N-ацетилцистеин (препарат «АЦЦ») -ежедневно перорально три раза в день по одной шипучей таблетке (200,0 мг) после растворения в воде; дигидрокверцетин - ежедневно перорально три раза в день по одной таблетке (25 мг) во время еды в течение первой недели и по одной таблетке (25 мг) два раза в день во время еды в течение последующих двух недель; мелатонин (препарат «Мелаксен») - ежедневно перорально один раз в день по одной таблетке (3 мг мелатонина) за тридцать минут до отхода ко сну; селен (препарат «Селен-актив») - ежедневно перорально один раз в день по одной таблетке (50 мкг) в течение трех недель.

5. Терапию препаратами, обладающими пребиотик-подобной активностью. В качестве пребиотик-подобных препаратов назначают: новокаин - ежедневно перорально три раза в день после приема пищи по 5,0 мл 0,25% раствора; эмоксипина сукцинат (препарат «Мексидол») - ежедневно перорально три раза в день по одной таблетке (125 мг); амброксола гидрохлорид (препарат «Лазолван») - ежедневно перорально три раза в день во время приема пищи по одной таблетке (30 мг); препарат «Энтеросгель» - ежедневно перорально три раза в день через два часа после приема пищи и лекарственных препаратов по 15 г (по одной столовой ложке); кальция глицерофосфат - ежедневно перорально три раза в день после приема пищи по одной таблетке (0,2 г).

6. Стресс-протективную терапию. В качестве стресс-протектора, усиливающего эффекты мексидола и мелатонина, назначают трициклический антидепрессант амитриптилин - ежедневно перорально три раза в день в субтерапевтической дозе 6,25-12,5 мг (1/4-1/2 таблетки).

7. Местную иммунокорригирующую терапию. Для стимуляции местного иммунитета небных миндалин назначают ежедневно шесть раз в день (через два часа) поливалентный антигенный комплекс в форме таблеток для рассасывания - препарат «Имудон».

8. Топическую эрадикационную терапию. Для элиминации патогенов, вегетирующих внутри клеток и в составе бактериальных биопленок в ткани небных миндалин, ежедневно один раз в день в течение трех недель лакуны небных миндалин последовательно промывают сначала 0,05% раствором пероксида водорода, а затем, через 15 минут, повторно промывают 1,67% раствором эмоксипина сукцината («Мексидола») и 0,25% раствором амброксола гидрохлорида («Лазолвана») в 0,33% растворе новокаина. Раствор (0,05%) пероксида водорода для промывания небных миндалин изготовляют непосредственно перед его применением путем смешивания 59,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида и 1,0 мл 3% раствора (официнального) пероксида водорода. Используемый при реализации заявляемого способа лечения компенсированной формы неспецифического хронического тонзиллита многокомпонентный раствор для повторного промывания лакун небных миндалин, включающий эмоксипина сукцинат, амброксола гидрохлорид и новокаин, изготовляют также непосредственно перед его применением, посредством смешивания в одном флаконе равных объемов официнальных 1% ампульного раствора новокаина, 5% ампульного раствора эмоксипина сукцината («Мексидола») и 0,75% ампульного раствора амброксола гидрохлорида («Лазолвана»).

В качестве базиса заявляемого способа лечения (терапии) компенсированной формы неспецифического хронического тонзиллита предлагается новое видение патогенеза хронического воспаления небных миндалин.

Хронический тонзиллит может быть следствием как первичных воспалительных процессов в небных миндалинах (острых ангин), так и вторичного воспаления (безангинная форма хронического тонзиллита [20, 21]) при частых ОРВИ, стоматитах, пародонтозе и т.п. К хронизации воспаления небных миндалин приводит прогредиентное падение (после каждого эпизода острых ангин, в процессе вторичного воспаления) колонизационной резистентности слизистой оболочки ротоглотки и небных миндалин в результате:

- нарушения целостности эпителиальной выстилки крипт небных миндалин [22];

- уменьшения объема продукции эпителиоцитами небных миндалин антибактериальных катионных пептидов (β-дефензин-1,-2,-3, LL-37, LEAP-1,2) [23];

- локального дефицита секреторного IgA (как следствие снижения стимулирующих экспрессию иммуноглобулина эффектов симбионтов при микроэкологическом дисбалансе [24] и дефекта созревания В-лимфоцитов [25]), обеспечивающего иммунную эксклюзию патогенов и бактериальных токсинов на слизистых оболочках и внутри клеток без повреждения клеточных элементов эпителиальных барьеров [26];

- модулирующего влияния факторов, ассоциированных с воспалением, на эпигенетическую регуляцию экспрессии гликозилтрансфераз клеточными элементами ткани небных миндалин, что проявляется изменением спектра гликополимеров, экспонируемых на цитоплазматических мембранах эпителиоцитов, аберрантным гликозилированием муцина, гипогликозилированием IgA [28-32] и увеличением уровня обсемененности слизистой оболочки небных миндалин нерезидентной микрофлорой, подавлением вегетирования симбионтов, т.е. в виде дисбиотического состояния [19, 33, 34];

- формирования патогенной микрофлорой бактериальных биопленок и внутриклеточного резервуара инфекции, резко увеличивающих ее устойчивость к воздействию неблагоприятных факторов (антител, антибактериальных пептидов, антибиотиков, антисептиков) [22, 35, 36].

Еще в 1683 г. А. Левенгуком были описаны две формы существования бактерий: в виде подвижных свободноживущих организмов и в виде стационарных ассоциаций (биопленок). Однако под гипнотизирующим влиянием достижений культуральных бактериологических методов идентификации возбудителей острых инфекционных заболеваний и эффективности антибактериальной терапии инфекционной патологии сам факт существования биопленок длительное время попросту игнорировался. Повторное открытие биопленок состоялось только в 1978 г. [37]. И это вызвало волну неослабевающего интереса к проблеме широкого круга специалистов [38]. В настоящее время под термином «биопленка» принято понимать различные неподвижные сообщества микроорганизмов (вегетирующих при достаточной влажности), погруженных в матрикс полимерных субстанций (продуцируемых ими же), прикрепленных друг к другу и к поверхности (с которой контактируют) и обладающих измененным фенотипом в отношении скорости роста и спектра экспрессируемых генов [39]. В зависимости от условий, 99,9% видов бактерий способны быстро переходить от вегетирования в составе биопленок к существованию в форме планктона и обратно. По данным специалистов агентств CDC (Center for Disease Control and Prevention, CDC) и NIH (National Institutes of Health, NIH) США в 65-80% случаев инфекционные заболевания ассоциированы с бактериальными биопленками [40, 41]. Допускается, что вегетирование микроорганизмов в виде биопленки (бактериального мата) представляет собой более эволюционно древнюю форму существования прокариот, нежели в виде планктона [40, 42, 43]. Распространенность и эволюционную древность бактериальных пленок как биологического феномена в мире прокариот можно объяснить лишь исходя из того, что они обеспечивают ряд преимуществ их обитателям [44, 45].

В жизненном цикле (генезисе) бактериальных биопленок принято выделять пять главных событий [46, 47]:

1. Первичное (обратимое) прикрепление к поверхности. На этой стадии микроорганизмы демонстрируют видоспецифическое поведение [48] и начинают изменять профиль фенотипа [49]. При достижении критической плотности организмов на единице площади поверхности (за счет деления уже прикрепившихся и поступления вновь прикрепляющихся бактерий) феномен межбактериальной коммуникации, известный как «чувство кворума» [50], посредством автоиндукторов - высоко консервативных сигнальных молекул внутри- и межвидового взаимодействия прокариот [51-53] - индуцирует последующие фенотипические изменения бактерий, трансформируя обратимое прикрепление в необратимое. Важно заметить, адгезионное взаимодействие поверхностных структур клеточной стенки бактерий с лектинами и гликанами цитоплазматической мембраны эпителиоцитов небных миндалин, создающее критическую плотность микроорганизмов, может происходить лишь в условиях утраты колонизационной резистентности эпителиального барьера, т.е. в условиях дисбиотического состояния.

2. Окончательное (необратимое) прикрепление к поверхности обеспечивается посредством экспрессии множества адгезинов, регулируемой на уровне транскрипции автоиндукторами. Основа матрикса бактериальной биопленки представлена сложной смесью высокомолекулярных (>10000 Da) полисахаридов. Разные виды бактерий синтезируют разные экзополисахариды [54-56]. Полисахаридные адгезины обеспечивают неспецифическое и рецептор-зависимое взаимодействие как между бактериальными клетками, так и с эпителиоцитами [60, 61]. Важным компонентом матрикса биопленок являются также внеклеточная ДНК [62, 63], протеины и амфифильные полимеры [64, 65], активно секретируемые микроорганизмами [66, 67] и обеспечивающие формирование трехмерной структуры биопленки, селективную доступность субстратов для вегетирующих микроорганизмов [68].

3. Созревание и 4. Рост бактериальной биопленки. В течение этих стадий увеличивается плотность микроорганизмов в матриксе, наращивается объем и осуществляется структурирование биопленки. При этом фенотип микроорганизмов, обитающих в составе биопленки, радикальным образом отличается от планктонных форм тех же видов бактерий [46, 69-71]. Следует заметить, что новый паттерн экспрессии генов (после достижения критической плотности микроорганизмов на единице площади поверхности) формируется очень быстро - в течение четверти часа [72].

5. Дисперсия (рассеивание) бактерий. Когда бактериальная биопленка достигает критических характеристик, определяющих условия обитания прокариот (перфузионные ограничения доступности нутриентов и возможности удаления продуктов метаболизма), микроорганизмы периферических частей биопленки начинают трансформироваться в планктонные формы и рассеиваться в окружающей среде [73].

Все процессы формирования и развития бактериальной биопленки определяются соответствующими профилями экспрессии генов, формируемыми под влиянием молекул межклеточной сигнализации, в частности ацилгомосеринлактонов [74, 75]. Кроме того, дисперсия бактерий контролируется присутствием неканонических аминокислот (D-Met, D-Leu) [76-78] и триамина норспермидина [79], продуцируемых обитателями биопленки.

Бактериальные биопленки как стратегия выживания прокариот в неблагоприятных условиях (при воздействии антибактериальных факторов различной химической природы, продуцируемых конкурирующими прокариотами и защищающимися эукариотами) за миллиарды лет эволюции доказали свою эффективность. Бактериальные патогены в составе биопленок на два-три порядка более устойчивы к воздействию антибиотиков и антисептиков относительно их планктонных форм [80, 81]. Возрастание резистентности микроорганизмов, обитающих в составе биопленок, к воздействию бактерицидных и бактериостатических средств обусловлено:

- резким замедлением процесса пенетрации аминогликозидных, (β-лактамных, глико-пептидных антибиотиков в толщу биопленки в результате электростатического связывания катионных группировок антибактериальных препаратов с анионными центрами полимеров матрикса, что предоставляет микроорганизмам необходимое время для адаптивного стрессорного ответа [82-84];

- накоплением в составе матрикса биопленок энзимов деградации антибактериальных субстанций [85, 86] и соединений, иммобилизирующих (сорбирующих) антимикробные агенты [87, 88];

- наличием апикально-базального градиента величины рН, содержания кислорода, нутриентов и продуктов обмена, замедляющего метаболические процессы в микроорганизмах и в силу этого увеличивающего их устойчивость к воздействию неблагоприятных факторов [83, 89-91];

- изменением паттерна экспрессии биофильм-специфических генов резистентности (стимуляция экспрессии эффлюкс-помп, периплазматических глюкоконъюгатов); мутациями генов, экспрессирующих молекулы-мишени антибиотиков [81, 92-94];

- наличием в составе бактериальной биопленки субпопуляции микроорганизмов-персистеров, отличающихся фенотипом, сходным со споровыми формами прокариот, как результат активации экспрессии генов персистенции, что позволяет биопленкам восстанавливаться даже после массивной антибактериальной терапии [95, 96];

- способностью матрикса бактериальных биопленок обеспечивать защиту патогенов от воздействия местных, гуморальных и клеточных факторов иммунной системы макроорганизма [97-100].

Высокая генетическая пластичность этиологически значимой при хроническом тонзиллите патогенной микрофлоры (Staphylococcus aureus, Haemophilus sp., Streptococcus sp., Pseudomonas aeruginosa) [34, 101], позволяющая ей экспрессировать фенотип, обеспечивающий внутриклеточное персистирование, так же, как и образование бактериальных биопленок, способствует хронизации инфекции в силу уклонения внутриклеточных патогенов от факторов иммунной защиты. В большинстве случаев (если не во всех) наличие бактериальной биопленки при хроническом воспалении верхних отделов дыхательных путей ассоциировано с внутриклеточным вегетированием инфекционных агентов [102-110]. Следует особо акцентировать внимание на том, что массированное адгезионное взаимодействие болезнетворных бактерий с клеточной мембраной эпителиоцитов, интернализация микроорганизмов в эпителиоциты и их последующее внутриклеточное вегетирование, формирование бактериальных пленок на элементах эпителиальной выстилки крипт небных миндалин возможны только в условиях микроэкологического дисбаланса. По-видимому, именно данные феномены и предопределяют низкую эффективность традиционных способов консервативной терапии хронического тонзиллита.

В качестве терапевтической стратегии при хроническом тонзиллите в самое последнее время предлагается использование антибиотиков, активных относительно внутриклеточных патогенов [110]. Надо полагать, что данный подход так же, как и существующие, усугубляя и стабилизируя дисбиотическое состояние организма, способен обеспечить лишь временный (непродолжительный) положительный эффект.

Проблема микроэкологического дисбаланса все отчетливее ассоциируется с проблемой хронического стресса. Длительная стимуляция активности гипоталамогипофизарно-надпочечниковой стресс-реализующей системы, в частности,

проявляется [111-113]:

- дисбалансом нейро-гуморальных факторов, определяющих колонизационную резистентность эпителиальных барьеров и непосредственно влияющих на фенотип микроорганизмов;

- дефицитом медиаторов стресс-лимитирующей системы, обусловливающим патогенетическую весомость подпороговых в обычных условиях стресс-индуцирующих стимулов;

- частичным замещением симбионтного микробиома нерезидентной микрофлорой, сопровождающимся активным соперничеством между микроорганизмами за доминирование в микроэкологических нишах;

- формированием порочного круга самоподдержания микроэкологического дисбаланса вследствие стресс-индуцирующей природы аберрантного кишечного микробиома на фоне несостоятельности механизмов стресс-лимитирующей системы.

При этом, антибиотики, диетические погрешности, инфекции ЛОР-органов и пародонта могут выступать как в качестве самостоятельных этиологических факторов формирования дисбиотического состояния, так и в роли эффекторов, потенцирующих действие хронического стресса.

Дисбиотическое состояние слизистой оболочки небных миндалин как локальное проявление системного микроэкологического дисбаланса представляет собой необходимое условие и причину возникновения хронического тонзиллита. Поэтому в качестве облигатной базисной части программы терапии хронического воспаления небных миндалин следует рассматривать мероприятия по купированию дисбиотического состояния.

С целью снижения тонуса гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой стресс-реализующей системы показано назначение трициклического антидепрессанта амитриптилина в субтерапевтической дозе 6,25-12,5 мг (1/4-1/2 таблетки) два раза в день [114]. Значимым аспектом фармакологической активности амитриптилина представляется и его способность блокировать биологические эффекты липополисахарида грам-негативных бактерий посредством ингибирования TLR-4-зависимой сигнальной трансдукции [115].

Несомненна роль диетотерапии при дисбиотических состояниях. С целью оптимизации условий вегетирования симбионтов показано употребление продуктов, отличающихся высоким содержанием пищевых волокон. Наиболее подходящими для восстановления эубиоза можно считать овсяные хлопья и гречневую крупу. В зернах овса доля пищевой клетчатки составляет до 10-12%, которая примерно наполовину представлена наиболее ценными для человеческого организма Р-глюканами. В 1997 г. Администрация США по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (US FDA) признала овсяные отруби первым продуктом, снижающим уровень холестерина в крови (по-видимому, за счет нормализации кишечного микробиоценоза) [116]. А Национальная академия наук США рекомендует суточную дозу овсяной клетчатки на уровне 25-28 г для здоровых молодых женщин и мужчин [117]. Рекомендованная доза пищевых волокон содержится в 200-250 г овсяных хлопьев, из которых следует готовить утреннюю и вечернюю порцию овсяной каши равных объемов (200-300 мл) для осуществления диетической коррекции дисбиотического состояния. В обеденное время целесообразно употребление каши из гречневой крупы в качестве самостоятельного блюда или гарнира (порция 200-300 г).

Пищевые волокна (совокупность различных водорастворимых полисахаридов) не перевариваются (не расщепляются на моносахариды) эндогенными секретами желудочно-кишечного тракта человека и в неизмененном виде достигают толстой кишки, где метаболизируются анаэробной («травоядной») симбионтной микрофлорой до короткоцепочечных жирных кислот. Короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират, валерат) являются основным энергетическим субстратом для эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки [118], стимулирующим пролиферацию, дифференциацию клеток и образование муциновой слизи. Кроме того, пищевые волокна, фиксируя на своей обширной поверхности симбионтные микроорганизмы, способствуют резкому увеличению их содержания в единице внутрикишечного объема и возрастанию метаболической активности внутрикишечной среды.

Эффекты короткоцепочечных жирных кислот, в определенной степени, опосредуются протеин-G-зависимыми рецепторами GPR41 и GPR43 (локализованы на эпителиоцитах дистального отдела тонкой кишки, толстой кишки, энтероэндокринных и тучных клетках слизистой оболочки кишечника (119, 120]), активация которых сопровождается возрастанием уровня цитозольного Са2+ и соответствующим снижением содержания внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [121]. Поэтому во избежание блокирования рецептор-зависимых эффектов короткоцепочечных жирных кислот посредством подавления активности фосфодиэстераз, обеспечивающих гидролитическое расщепление цАМФ [122], при диетотерапии микроэкологического дисбаланса следует избегать употребления продуктов и напитков (шоколад, какао, кофе, чай), содержащих ингибиторы фосфодиэстераз - кофеин, теофилин, теобромин и другие метилированные ксантины.

Лучше всего β-глюканы овсяной каши следует принимать на тощий желудок, что в оптимальном режиме обеспечивает их кишечный пассаж и транспорт через эпителиальный барьер в лимфу. Пероральное поступление в организм β-глюканов также физиологически эффективно, как и их парентеральное введение [123]. Бета-глюканы чрезвычайно устойчивы и поэтому в процессе кулинарной обработки не теряют физиологической активности [124], которая проявляется в их способности:

-модулировать активность иммунной системы дозозависимым образом без эффектов избыточной стимуляции [125, 126], и, следовательно, не имеется противопоказаний у субъектов с аутоиммунными, аллергическими и грибковыми заболеваниями [127];

- предотвращать развитие септических состояний при профилактическом назначении [128];

- специфически связываться с лектиновым сайтом CR3 (Complement Receptor-3, CR3) макрофагов, усиливая их бактерицидность, включая защиту от опухолевых клеток [129];

- улучшать моторную функцию кишечника [130] и проявлять антиоксидантные свойства [131].

С целью предупреждения (купирования) синдрома избыточного роста бактерий в тонкой кишке из диеты исключаются простые сахариды (моно- и дисахариды - глюкоза, фруктоза, сахароза и т.п.) и их содержащие продукты (мед, варенье, сиропы и т.п.). Следует избегать употребления любых алкогольных напитков и продуктов, в состав которых входят подсластители, красители, ароматизаторы, консерванты.

Целесообразно употребление сырого яичного белка, содержащего значительное количество железо-связывающего протеина овотрансферрин. Овотрансферрин способен резко снижать уровень ионов железа во внутрикишечной среде, являющихся «фактором роста» для условно-патогенной и патогенной микрофлоры, что, естественно, благоприятствует восстановлению эубиоза [132, 133].

Вода, используемая для приготовления первых блюд и напитков, должна быть обязательно профильтрована с целью удаления остаточного хлора, оксидов железа и других загрязнителей. Предназначенная для питья вода после фильтрации обязательно подвергается кипячению [134].

В исследованиях последних лет убедительно продемонстрировано, что время персистенции пробиотических штаммов микроорганизмов в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта ограничено несколькими сутками, ассоциировано с экспрессией специфических полипептидов, лектинов, гликопротеинов энтероцитами [135, 136] и, кроме того, определяется палитрой декорирующих бактериальную клетку в качестве факторов адгезии полисахаридов, тейхоевых кислот и протеинов (в т.ч. углеводсвязывающих) [137, 138]. Разнообразие профилей, экспонируемых на клеточной стенке молекул адгезии, даже внутри каждого вида симбионтных микроорганизмов весьма велико [139]. Наличие потрясающе широкого субъект-специфического разнообразия спектров декорирующих элементов, локализованных на плазматической мембране эпителиоцитов млекопитающих, и штамм-специфического паттерна молекул адгезии на клеточной стенке бактерий предопределяют селективность их взаимоотношений. Биологическая целесообразность такой «расточительности» заключается в обеспечении резистентности многоклеточных эукариот к воздействию различных патогенов на видовом и индивидуальном уровнях посредством затруднения взаимодействия микроорганизмов со структурными элементами плазматической мембраны клеток покровных тканей. Поэтому цель пробиотикотерапии при лечении компенсированной формы неспецифического хронического тонзиллита заключается не в субституции нерезидентных микроорганизмов аберрантного микробиоценоза желудочно-кишечного тракта и других микроэкологических ниш пробиотическими штаммами симбионтных бактерий, а в создании условий для восстановления эубиоза посредством заселения различных биотопов организма частично сохранившейся прежней и новой резидентной микрофлорой. И это предопределяет длительность пробио-тикотерапии, составляющую несколько недель. Воздействие пробиотиков на организм человека, способствующее восстановлению эубиоза, проявляется [140-144]:

- эффектами общего характера (синтез нутриентов и физиологически активных субстанций, модулирование состояния кишечного микробиоценоза и иммунной системы);

- изменениями локального характера (восстановление структурно-функциональной полноценности эпителиальных барьеров, индуцирование благоприятной динамики физико-химических параметров среды биотопов);

- клеточно-гуморальными эффектами (модулирование экспрессии иммуноглобулинов, цитокинов, гликоконъюгатов, функционального состояния эпителиоцитов и клеток MALT-системы).

При лечении компенсированной формы неспецифического хронического тонзиллита пробиотикотерапию следует проводить курсом длительностью три недели, назначая один из препаратов-пробиотиков третьего поколения «Бифиформ» (внутрь по 1 капсуле три раза в день) и дополняя ее топическим применением смеси лизата бактерий с целью стимулирования местного иммунитета (препарат «Иммудон» в форме таблеток для рассасывания, по 1 таблетке шесть раз в день).

Важный аспект программы купирования дисбиотического состояния - включение в перечень мероприятий по коррекции микроэкологического дисбаланса назначения фармакологических средств, обладающих пребиотик-подобной активностью (новокаин, эмоксипина сукцинат, амброксола гидрохлорид).

Новокаин, попадая в биосреды организма, относительно быстро гидролизуется, распадаясь на пара-аминобензойную кислоту и диэтиламиноэтанол [145]. Пара-аминобензойная кислота (витамин В₁₀) представляет собой «фактор роста» для представителей симбионтной микрофлоры [146], способствующий подавлению вегетирования нерезидентных микроорганизмов [147]. Кроме того, будучи индуктором интерферона, пара-аминобензойная кислота - эффективное противовирусное средство [148] и стимулятор экспрессии полимерного рецептора иммуноглобулина A (plgR), обеспечивающего трансцитоз slgA через эпителиальные клетки (в условиях достаточной обеспеченности организма витамином А), что способствует увеличению уровня slgA на слизистых оболочках [149, 150]. В плане рассматриваемого вопроса значимо, что в процессе трансцитоза полимерная форма slgA нейтрализует внутриклеточные патогены и их токсины [151]. Кроме того, витамин В₁₀ способен оказывать нормализующее воздействие на обменные процессы в соединительной ткани и оптимизировать усвоение других витаминов группы В. Новокаин как предшественник пара-аминобензойной кислоты - также эффективный индуктор интерферона [152]. Противовирусная активность новокаина, как индуктора интерферона, значима в связи с тем, что на фоне подавления микрофлорой биопленки способности клеточных элементов эпителиального барьера небных миндалин экспрессировать данный противовирусный фактор [153, 154], персистирующая риновирусная инфекция индуцирует дальнейшее распространение биопленки и внутриклеточное вегетирование бактериальных патогенов [155-158].

В качестве стимулятора роста симбионтной микрофлоры и индуктора интерферона целесообразно как пероральное назначение 0,25% раствора новокаина в объеме 5,0 мл три раза в день после еды, так и локальное его применение для промывания лакун небных миндалин.

Эмоксипина сукцинат (препарат «Мексидол») достаточно давно известен и с успехом применяется в терапии критических состояний [159]. «Мексидол» имеет широкий спектр фармакологической активности: является антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим средством, эффективно ингибирующим процессы свободнорадикального окисления. Данный лекарственный препарат обладает противовоспалительным действием, улучшает микроциркуляцию и стимулирует репаративно-регенераторные процессы. Столь широкая палитра фармакологической активности «Мексидола» (эмоксипина сукцината) обусловлена способностью препарата стимулировать сукцинатоксидазное окисление (компенсаторный путь синтеза АТФ) [160, 161], фосфорилироваться в биологических системах и оказывать ингибирующее воздействие на сериновые, металлозависимые протеиназы [162], ингибировать свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов [163], а также хелатировать ионы железа, исключая тем самым каталитическую продукцию прооксидантов с участием данного металла переменной валентности и его доступность для нерезидентной микрофлоры. Важно, что фармакологическая активность «Мексидола» проявляется, помимо прочего, эффектами стимуляции экспрессии секреторного IgA и лизоцима в полости рта [165].

При хроническом тонзиллите бактериальная инфекция в большинстве случаев ассоциирована с латентной вирусной инфекцией [166-168]. Поэтому, в контексте рассматриваемой проблемы, важный аспект фармакологической активности эмоксипина сукцината - способность продуктов биотрансформации данной субстанции ингибировать различные протеиназы. Это, с одной стороны, обусловливает (отчасти) его противовоспалительные эффекты, а с другой - может предопределять и противовирусную активность. Известно, например, что для интернализации оболочечных вирусов необходим предварительный процессинг гликопротеинов оболочки вирусной частицы, который осуществляется трипсин-подобными лейкопротеиназами [169, 170]. Естественно, что при ингибировании протеиназ фосфорилированными производными эмоксипина возможно снижение вирулентности оболочечных вирусов, т.е. подавление процесса их мультициклической репликации. Кроме того, известно, что воспалительная реакция обеспечивает и поддерживает в зоне воспаления присутствие свободных ионов железа, стимулирующих процессы пероксидации и вегетирования патогенной микрофлоры [171]. Особо значима способность фосфорилированных производных эмоксипина хелатировать ионы железа и ингибировать активность протеиназ в связи с тем, что на фоне хронического воспаления небных миндалин локально подавляется активность лактоферрина [172] вследствие его протеолитической деградации под влиянием эластаз и катепсинов нейтрофилов и патогенных микроорганизмов [173, 174].

Лактоферрин - гликопротеин, обильно экспрессируемый клеточными элементами слизистых оболочек [175, 176], обладает выраженной противовос