Соединение, содержащие кольцо пиридина, и способ получения галогенированного производного пиколина и производного тетразолилоксима

Соединение, содержащие кольцо пиридина, и способ получения галогенированного производного пиколина и производного тетразолилоксима

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к (1) соединению, содержащему кольцо пиридина, которое является идеальным агрохимическим промежуточным соединением, (2) способу, который дает возможность получать с высоким выходом 2-замещенное производное амино-6-галогенметилпиридина, полезное для использования в качестве синтетического промежуточного соединения для агрохимикатов и тому подобного, и (3) промышленно выгодному способу получения производного тетразолилоксима, которое проявляет превосходные антагонистические свойства против заболеваний растений.

Испрашивается приоритет по заявке на патент Японии №2010-056718, поданной 12 марта 2010, заявке на патент Японии №2010-127201, поданной 2 июня 2010, и заявке на патент Японии №2010-115703, поданной 19 мая 2010, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

Уровень техники

Примеры способов получения производных галогенметилпиридина включают способ, раскрытый в непрошедшей экспертизу заявке на патент Японии, впервые опубликованный под № Hei 08-259539 (патентный документ 1), в которой 2-хлор-5-хлорметилпиридин получают добавлением по каплям хлорирующего агента, такого как оксалилхлорид, к 2-хлор-5-ацетаминометилпиридину в растворе ацетонитрила и диметилформамиду, и последующим нагреванием смеси при 80°С.

Непрошедшая экспертизу заявка на патент Японии, впервые опубликованная под № Hei 07-017948 (патентный документ 2), раскрывает способ получения хлорметилпиридинов за счет взаимодействия аминометилпиридина с нитрозирующим агентом или диазотирующим агентом в присутствии разбавителя и, если необходимо, в присутствии хлороводорода, при температуре в диапазоне от -20°С до +50°С.

Далее, непрошедшая экспертизу заявка на патент Японии, впервые опубликованная под № Sho 56-43268 (патентный документ 3), раскрывает способ получения 6-хлор-2-(хлорметил)пиридина, который включает восстановление 6-хлор-2-(трихлорметил)пиридина или 6-хлор-2-(дихлорметил)пиридина.

Производные тетразолилоксима, описанные в непрошедшей экспертизу заявке на патент Японии, впервые опубликованной под №2003-137875 (патентный документ 4) и тому подобных документах, проявляют превосходную фунгицидную активность и считаются перспективными для активных ингредиентов агентов для контроля заболеваний растений. Способ, который был описан для получения таких производных тетразолилоксима, включает взаимодействие производного тетразолилметанона, представленного формулой (А), с гидроксиламином с получением производного тетразолилгидроксиимина, представленного формулой (В), и последующее взаимодействие производного тетразолилгидроксиимина с соединением, представленным формулой (С), в присутствии основания с получением, таким образом, производного тетразолилоксима, представленного формулой (D).

В отношении настоящего изобретения патентные документы 1-3 описывают способы получения производных галогенметилпиридина. Далее, патентные документы 4 и 5 описывают производные тетразолилоксима, имеющие структуру, подобную структуре соединений по настоящему изобретению, и такие производные тетразолилоксима были предложены для применения в качестве фунгицидов.

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые в настоящем изобретении

Целью настоящего изобретения является (1) соединение, содержащее кольцо пиридина, которое является идеальным агрохимическим промежуточным соединением, (2) способ, который дает возможность получать с высоким выходом 2-замещенное производное амино-6-галометилпиридина, полезное для использования в качестве синтетического промежуточного соединения для агрохимикатов и тому подобного, и (3) промышленно выгодный способ получения производного тетразолилоксима, проявляющего превосходные антагонистические свойства против заболеваний растений.

Средства решения поставленных задач

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, направленные на достижение вышеуказанных целей. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что (1) соединение некоторой специфичной структуры, содержащее кольцо пиридина, может быть получено промышленно выгодным образом и использовано в качестве промежуточного соединения при получении производного тетразолилоксима, проявляющего фунгицидную активность, (2) при взаимодействии 2-замещенного производного амино-6-метилпиридина и бромирующего агента в органическом растворителе с последующим взаимодействием полученного таким образом реакционного продукта со сложным эфиром фосфористой кислоты и основанием в органическом растворителе может быть с высоким выходом получено 2-замещенное производное амино-6-бромметилпиридина, и (3) при взаимодействии специфичного 2-замещенного производного амино-6-галогенметилпиридина и производного тетразолилгидроксиимина может быть получено новое промежуточное соединение, состоящее из производного тетразолилоксима, а при взаимодействии специфичного 2-замещенного производного амино-6-галометилпиридина и производного тетразолилгидроксиимина, с последующей обработкой полученного таким образом реакционного продукта основанием, может быть промышленно выгодным образом получено производное тетразолилоксима, проявляющее превосходное антагонистическое действие против заболеваний растений. Настоящее изобретение было выполнено в результате проведения дополнительных исследований на основе этих открытий.

Другими словами, настоящее изобретение включает аспекты, описанные ниже.

[1] Соединение, содержащее кольцо пиридина, представленное формулой (1):

где R⁰ представляет собой C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкокси-С_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкокси-С_1-6алкильную группу, 1,3-диоксан-2-ил-C_1-6алкильную группу или CR⁰¹C(=NOR⁰²) группу (где каждый из R⁰¹ и R⁰² независимо представляет собой C_1-6алкильную группу),

R¹ представляет собой C_1-2алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR³, S(O)_pR³, COR³ или CO₂R³ (где R³ представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р означает количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2),

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга,

Х представляет собой атом галогена, и

n представляет собой количество заместителей Х и равно целому числу от 0 до 3, и когда n равно 2 или больше, заместители Х могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[2] Способ получения галогенированного производного пиколина, представленного формулой (3), включающий стадию В1 взаимодействия соединения, представленного формулой (2), и галогенирующего агента в органическом растворителе, и стадию В2 восстановления реакционного продукта, полученного на стадии В1,

где R^1b представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу,

R^2b представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу, незамещенную или замещенную ацильную группу, незамещенную или замещенную арилоксикарбонильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую-оксикарбонильную группу,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR³, S(O)_pR³, COR³ или CO₂R³ (где R³ представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р представляет собой количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2),

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга,

где R^1b, R^2b, Z и m являются такими же, как определено выше, и Х представляет собой атом галогена.

[3] Способ получения галогенированного производного пиколина в соответствии с [2], приведенном выше, где стадию В1 выполняют в присутствии основания.

[4] Способ получения галогенированного производного пиколина в соответствии с [2] или [3], приведенными выше, где органический растворитель на стадии В1 представляет собой бензол или галогенированный углеводород.

[5] Способ получения галогенированного производного пиколина в соответствии с [2] или [3], приведенными выше, где стадию В2 выполняют в присутствии катализатора межфазного переноса.

[6] Способ получения галогенированного производного пиколина в соответствии с [2] или [3], приведенными выше, где галогенирующий агент представляет собой бромирующий агент, а Х представляет собой атом брома.

[7] Способ получения бромированного производного пиколина, представленного формулой (6), включающий взаимодействие бромированного производного пиколина, представленного формулой (4) и/или формулой (5), сложного эфира фосфористой кислоты и основания в органическом растворителе,

где R^1b представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу,

R^2b представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу, незамещенную или замещенную ацильную группу, незамещенную или замещенную арилоксикарбонильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую-оксикарбонильную группу,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR³, S(O)_pR³, COR³ или CO₂R³ (где R³ представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р представляет собой количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2), и

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[8] Способ получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (10), включающий стадию С1 взаимодействия галогенированного производного пиколина, представленного формулой (7), с производным тетразолилгидроксиимина, представленным формулой (8), для получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (9), и стадию С2 обработки производного тетразолилоксима, представленного формулой (9) и полученного на стадии С1, основанием,

где в формуле (7) R^1C представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу или незамещенную или замещенную алкоксигруппу,

R^2C представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу или незамещенную или замещенную ацильную группу,

Х представляет собой атом галогена,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR³, S(O)_pR³, COR³ или CO₂R³ (где R³ представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р представляет собой количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2), и

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и

в формуле (8) Y представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу,

А представляет собой атом галогена, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкоксигруппу, цианогруппу, незамещенную или замещенную алкилсульфонильную группу, нитрогруппу или незамещенную, или замещенную арильную группу, и

n_c представляет собой количество заместителей А и равно целому числу от 0 до 5, и когда n_c равно 2 или больше, заместители А могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[9] Производное тетразолилоксима, представленное формулой (9):

где R^1C представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу,

R^2C представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу или незамещенную или замещенную ацильную группу,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR³, S(O)_pR³, COR³ или CO₂R³ (где R³ представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р представляет собой количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2),

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и

Y представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу,

А представляет собой атом галогена, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкоксигруппу, цианогруппу, незамещенную или замещенную алкилсульфонильную группу, нитрогруппу или незамещенную или замещенную арильную группу, и

n_c представляет собой количество заместителей А и равно целому числу от 0 до 5, и когда n_c равно 2 или больше, заместители А могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[10] Способ получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (9), включающий стадию С1 взаимодействия галогенированного производного пиколина, представленного формулой (7), с производным тетразолилгидроксиимина, представленного формулой (8),

где R^1C представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу,

R^2C представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу или незамещенную или замещенную ацильную группу,

Х представляет собой атом галогена,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR³, S(O)_pR³, COR³ или CO₂R³ (где R³ представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р представляет собой количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2),

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга,

Y представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу,

А представляет собой атом галогена, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкоксигруппу, цианогруппу, незамещенную или замещенную алкилсульфонильную группу, нитрогруппу или незамещенную, или замещенную арильную группу, и

n_c представляет собой количество заместителей А и равно целому числу от 0 до 5, и когда n_c равно 2 или больше, заместители А могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Результаты изобретения

Соединение, содержащее кольцо пиридина, согласно настоящему изобретению может быть синтезировано промышленно выгодным образом и использовано в качестве промежуточного соединения для получения производных тетразолилоксима, проявляющих фунгицидную активность. Кроме того, способ получения настоящего изобретения позволяет с высокой селективностью и высоким выходом получать 2-замещенные производные амино-6-галометилпиридина и дает возможность промышленно выгодным образом получать производные тетразолилоксима, обладающие превосходными антагонистическими свойствами против заболеваний растений.

Осуществление изобретения

1. Соединение, содержащее кольцо пиридина, которое является идеальным в качестве агрохимического промежуточного соединения

Соединение, содержащее кольцо пиридина, в соответствии с настоящим изобретением представляет собой соединение, представленное формулой (1).

Соединение может быть синтезировано описанным ниже следующим образом.

В случае, когда n=0,

где R⁰, R¹, Z и m являются такими как описано выше, и L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена.

Соединение, представленное формулой (12), согласно настоящему изобретению (далее указанное как «соединение (12)») может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (11) (далее указанное как «соединение (11)»), соединением, представленным формулой R¹-L. L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена.

Примеры соединений, представленных R¹-L, включают метоксикарбонилхлорид, этоксикарбонилхлорид, ацетилхлорид, бензоилхлорид и р-нитробензоилхлорид.

В случае, когда n=1-3,

где R⁰, R¹, Z, m и X являются такими, как описано выше, и n' представляет собой целое число от 1 до 3.

Соединение, представленное формулой (13), согласно настоящему изобретению (далее указанное как «соединение (13)») может быть получено галогенированием соединения (12). Реакция галогенирования может быть проведена с использованием традиционных методик.

В реакции галогенирования могут быть использованы простой галоген, сульфурилхлорид, пентахлорид фосфора, N-хлорсукцинимид, N-бромсукинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, безводный хлорид меди, хлорид алюминия или т.п.

R⁰ в соединении (1) согласно настоящему изобретению представляет собой C_1-6алкокси группу, С_1-6алкокси-C_1-6алкокси группу, C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу, 1,3-диоксан-2-ил-C_1-6алкильную группу или CR⁰¹C(=NOR⁰²) группу (где каждый из R⁰¹ и R⁰² независимо представляют C_1-6алкильную группу).

Примеры C_1-6алкоксигрупп для R⁰ включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изо-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изо-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу и н-гексилоксигруппу.

Примеры C_1-6алкокси-C_1-6алкоксигрупп для R⁰ включают метоксиметоксигруппу, этоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, 3-этоксипропоксигруппу, 2-этоксибутоксигруппу, 4-бутоксибутоксигруппу, 1-бутоксипентоксигруппу, 3-изопропокси-2-метилпропоксигруппу и 1-метокси-2-этоксиэтоксигруппу.

Примеры C_1-6алкокси-C_1-6алкильных групп для R⁰ включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, метоксипропильную группу, этоксибутильную группу, метоксибутильную группу, метоксигексильную группу, пропоксиоктильную группу, 2-метокси-1,1-диметилэтильную группу, 1-этокси-1-метилэтильную группу и 1-этокси-2-метоксиэтильную группу.

Примеры 1,3-диоксан-2-ил-C_1-6алкильных групп для R⁰ включают 1,3-диоксан-2-илметильную группу и 1,3-диоксан-2-илэтильную группу.

Каждый из R⁰¹ и R⁰² в группе CR⁰¹C(=NOR⁰²) для R⁰ независимо представляет собой С_1-6алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изо-пропильная группа, н-бутильная группа или н-гексильная группа.

Конкретные примеры групп CR⁰¹C(=NOR⁰²) для R⁰ включают СН₃С(=НОСН₃), CH₃C(=NOC₃H₇) и C₂H₅C(=NOCH₃).

R¹ в соединении (1), соединении (12) и соединении (13) согласно настоящему изобретению представляет собой С_1-2алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой.

Примеры С_1-2алкоксикарбонильных групп для R¹ включают метоксикарбонильную группу и этоксикарбонильную группу.

Примеры бензоильных групп, которые могут быть замещены нитрогруппой, для R включают п-нитробензоильную группу.

Кроме того, Z и m в формуле (1), формуле (12) и формуле (13) являются такими же как Z и m, описанные ниже для формулы (7).

Х в формуле (1) представляет собой атом галогена, и примеры атомов галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Из приведенных значений атом хлора или атом брома являются предпочтительными, и атом брома является наиболее предпочтительным.

Соединение (1) согласно настоящему изобретению используют в качестве промежуточного соединения для получения производного тетразолилоксима, которое проявляет фунгицидную активность.

2. Способ, который дает возможность с высоким выходом получать 2-замещенные производные амино-6-галогенметилпиридина, полезные при использовании в качестве синтетического промежуточного соединения для агрохимикатов и т.п..

Способ получения галогенированного производного пиколина согласно настоящему изобретению включает стадию В1 взаимодействия соединения, представленного формулой (2), и галогенирующего агента в органическом растворителе, и стадию В2 восстановления реакционного продукта, полученного на стадии В1.

[Стадия В1]

Исходное вещество, используемое в способе получения настоящего изобретения, представляет собой соединение, представленное формулой (2).

R^1b в формуле (2) представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу. В отношении заместителя нет никаких особенных ограничений, при условии, что заместитель является неактивным в реакции галогенирования. Алкоксигруппа в алкоксикарбонильной группе предпочтительно содержит 1 до 6 атомов углерода.

Конкретные примеры незамещенных алкоксикарбонильных групп для R^1b включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, изо-пропоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изо-бутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу.

Примеры замещенных алкоксикарбонильных групп для R^1b включают цианометоксикарбонильную группу, 1-цианоэтоксикарбонильную группу, 2-цианоэтоксикарбонильную группу, нитрометоксикарбонильную группу, хлорметоксикарбонильную группу, фторметоксикарбонильную группу, дифторметоксикарбонильную группу, трифторметоксикарбонильную группу, 2-фторэтоксикарбонильную группу, 2,2,2-трифторэтоксикарбонильную группу, метоксиметоксикарбонильную группу, этоксиметоксикарбонильную группу, 1-метоксиэтоксикарбонильную группу, 2-метоксиэтоксикарбонильную группу и 2-хлорэтоксиметоксикарбонильную группу.

Среди указанных заместителей R^1b представляет собой предпочтительно незамещенную алкоксикарбонильную группу, более предпочтительно незамещенную алкоксикарбонильную группу, в которой алкоксигруппа содержит 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонильную группу.

R^2b в формуле (2) представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу, незамещенную или замещенную ацильную группу, незамещенную или замещенную арилоксикарбонильную группу или незамещенную замещенную гетероциклическую оксикарбонильную группу.

Примеры незамещенных алкоксикарбонильных групп для R^2b включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, изо-пропоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изо-бутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу.

Примеры замещенных алкоксикарбонильных групп для R^2b включают цианометоксикарбонильную группу, 1-цианоэтоксикарбонильную группу, 2-цианоэтоксикарбонильную группу, нитрометоксикарбонильную группу, хлорметоксикарбонильную группу, фторметоксикарбонильную группу, дифторметоксикарбонильную группу, трифторметоксикарбонильную группу, 2-фторэтоксикарбонильную группу, 2,2,2-трифторэтоксикарбонильную группу, метоксиметоксикарбонильную группу, этоксиметоксикарбонильную группу, 1-метоксиэтоксикарбонильную группу, 2-метоксиэтоксикарбонильную группу и 2-хлорэтоксиметоксикарбонильную группу.

Ацильная группа для R^2b представляет собой группу, в которой атом водорода или алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, арильная группа или гетероциклическая группа связаны с карбонильной группой.

Примеры незамещенных ацильных групп включают формильную группу; алкилкарбонильные группы, такие как ацетильная группа, пропионильная группа, н-пропилкарбонильная группу, н-бутилкарбонильная группа, октаноильная группа, изо-пропилкарбонильная группа, изо-бутилкарбонильная группа, пивалоильная группа и изовалерильная группа; алкенилкарбонильные группы, такие как акрилоильная группа и метакрилоильная группа; алкинилкарбонильные группы, такие как пропиолоильная группа; арилкарбонильные группы, такие как бензоильная группа; и гетероциклические карбонильные группы, такие как 2-пиридинкарбонильная группа и тиенилкарбонильная группа.

Примеры замещенных ацильных групп для R^2b включают фторацетильную группу, хлорацетильную группу, нитроацетильную группу, цианоацетильную группу, метоксиацетильную группу, дибромацетильную группу, трифторацетильную группу, трихлорацетильную группу, трибромацетильную группу, 3,3,3-трифторпропионильную группу, 3,3,3-трихлорпропионильную группу, 2,2,3,3,3-пентафторпропионильную группу и 4-хлорбензоильную группу.

Примеры незамещенных арилоксикарбонильных групп для R^2b включают фенилоксикарбонильную группу, 1-нафтилоксикарбонильную группу, 2-нафтилоксикарбонильную группу, азуленилоксикарбонильную группу, инденилоксикарбонильную группу, инданилоксикарбонильную группу и тетралинилоксикарбонильную группу.

Примеры замещенных арилоксикарбонильных групп для R^2b включают 6-метилфенилоксикарбонильную группу, 4-метилфенилоксикарбонильную группу, 4-фторфенилоксикарбонильную группу, 4-хлорфенилоксикарбонильную группу, 2,4-дихлорфенилоксикарбонильную группу, 3,4-дихлорфенилоксикарбонильную группу, 3,5-дихлорфенилоксикарбонильную группу, 2,6-дифторфенилоксикарбонильную группу, 4-трифторметилфенилоксикарбонильную группу, 4-метоксифенилоксикарбонильную группу, 3,4-диметоксифенилоксикарбонильную группу, 3,4-метилендиоксифенилоксикарбонильную группу, 3-феноксифенилоксикарбонильную группу, 4-трифторметоксифенилоксикарбонильную группу и 4-метокси-1-нафтилоксикарбонильную группу.

Примеры незамещенных гетероциклических оксикарбонильных групп для R^2b включают ненасыщенные гетероциклические 5-членные кольцевые оксикарбонильные группы, такие как фуран-2-илоксикарбонильная группа, фуран-3-илоксикарбонильная группа, тиофен-2-илоксикарбонильная группа, тиофен-3-илоксикарбонильная группа, пиррол-2-илоксикарбонильная группа, пиррол-3-илоксикарбонильная группа, оксазол-2-оксикарбонильная группа, оксазол-4-илоксикарбонильная группа, оксазол-5-илоксикарбонильная группа, тиазол-2-илоксикарбонильная группа, тиазол-4-илоксикарбонильная группа, тиазол-5-илоксикарбонильная группа, изооксазол-3-илкарбонильная группа, изооксазол-4-илоксикарбонильная группа, изооксазол-5-илоксикарбонильная группа, изотиазол-3-илоксикарбонильная группа, изотиазол-4-илоксикарбонильная группа, изотиазол-5-илоксикарбонильная группа, имидазол-2-илоксикарбонильная группа, имидазол-4-илоксикарбонильная группа, имидазол-5-илоксикарбонильная группа, пиразол-3-илоксикарбонильная группа, пиразол-4-илоксикарбонильная группа, пиразол-5-илоксикарбонильная группа, 1,3,4-оксадиазол-2-илоксикарбонильная группа, 1,3,4-тиадиазол-2-илоксикарбонильная группа, 1,2,3-триазол-4-илоксикарбонильная группа, 1,2,4-триазол-3-илоксикарбонильная группа и 1,2,4-триазол-5-илоксикарбонильная группа; ненасыщенные гетероциклические 6-членные кольцевые оксикарбонильные группы, такие как пиридин-2-илоксикарбонильная группа, пиридин-3-илоксикарбонильная труппа, пиридин-4-илоксикарбонильная группа, 5-хлор-3-пиридилоксикарбонильная группа, 3-трифторметил-2-пиридилоксикарбонильная группа, пиридазин-3-илоксикарбонильная группа, пиридазин-4-илоксикарбонильная группа, пиразин-2-илоксикарбонильная группа, пиримидин-5-илоксикарбонильная группа, 1,3,5-триазин-2-илоксикарбонильная группа и 1,2,4-триазин-3-илоксикарбонильная группа; и насыщенные или частично ненасыщенные гетероциклические оксикарбонильные группы, такие как тетрагидрофуран-2-илоксикарбонильная группа, тетрагидропиран-4-илоксикарбонильная группа, пиперидин-3-илоксикарбонильная группа, пирролидин-2-илоксикарбонильная группа, морфолино-оксикарбонильная группа, пиперидино-оксикарбонильная группа, пиперазино-оксикарбонильная группа, N-метилпиперазино-оксикарбонильная группа, азиридино-оксикарбонильная группа, азетидино-оксикарбонильная группа, пирролидино-оксикарбонильная группа и оксазолин-2-илоксикарбонильная группа.

Примеры замещенных гетероциклических оксикарбонильных групп для R^2b включают 3-трифторметилпиридин-2-илоксикарбонильную группу, 4-трифторметокси-2-пиридилоксикарбонильную группу, 3-метил-1-пиразолилоксикарбонильную группу, 4-трифторметил-1-имидазолилоксикарбонильную группу и 3,4-дифторпирролидино-оксикарбонильную группу.

Среди указанных групп, R^2b в формуле (2) предпочтительно представляет собой незамещенную или замещенную бензоильную группу. В отношении заместителя бензоильной группы нет никаких особенных ограничений, при условии, что заместитель является неактивным в реакции галогенирования.

Конкретные примеры замещенных бензоильных групп для R^2b включают 2,6-диметоксибензоильную группу, 3,5-нитробензоильную группу, 2,4,6-трихлорбензоильную группу и 4-хлорбензоильную группу.

Z и m в формуле (2) являются такими же, как Z и m, описанные ниже для формулы (7).

В отношении галогенирующего агента, используемого на стадии В1, нет никаких особенных ограничений и может быть использовано любое соединение, обычно используемое для галогенирования,.

Примеры галогенирующих агентов включают соединения, которые сами по себе функционируют в качестве галогенирующих агентов, и соединения, которые превращаются в галогенирующий агент в реакционной системе. Конкретные примеры галогенирующих агентов включают бром (Br₂), хлор (Cl₂), бромоводород, хлороводород; бромиды металлов, такие как бромид лития, бромид калия, бромид натрия, бромид магния, бромид кальция, бромид бария, бромид алюминия, трибромид фосфора и пентабромид фосфора; бромиды аммония, такие как бромид аммония, бромид тетраметиламмония, бромид тетраэтиламмония и бромид тетра-н-бутиламмония; а также триметилсилилбромид, BrF, BrF₃, BrF₅, BrCl, BrCl₃, бром-пиридиновый комплекс, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантион, 1,3-дииодо-5,5-диметилгидантион, тионилбромид, гипохлориты, гипобромиды, хлорангидрид циануровой кислоты, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), N-иодсукцинимид (NIS), диметилдихлоргидантоин и трихлоризоциануровая кислота. Среди приведенных соединений предпочтительными являются бромирующие агенты, и диметилдибромгидантоин является особенно предпочтительным.

Хотя никаких особенных ограничений в отношении количества используемого галогенирующего агента не накладывается, количество атомов галогена на 1 моль соединения, представленного формулой (2), предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 10 молей, и более предпочтительно - в диапазоне от 1 до 5 молей.

Примеры органических растворителей, используемых на стадии В1, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлометан, дихлорэтан, трихлорэтан и дихлорэтилен; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, октан и циклогексан; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и пропилацетат; полярные апротонные растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон, ацетонитрил, пропионитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, сульфолан, диметилацетамид и N-метилпирролидон; протонные растворители, такие как уксусная кислота; и воду.

Из указанных соединений с точки зрения подавления побочных реакций и обеспечения селективного галогенирования метильной группы в соединении, представленном формулой (2), предпочтительными является бензол или галогенированный углеводород.

В настоящем изобретении стадию В1 предпочтительно осуществляют в присутствии основания. В присутствии основании в реакционной системе побочные реакции подавл