Новые противобактериальные средства для лечения грамположительных инфекций

Новые противобактериальные средства для лечения грамположительных инфекций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка испрашивает приоритет временной заявки на патент США 61/139875, поданной 22 декабря 2008 г, полностью включенной в настоящее описание путем ссылки.

Настоящее изобретение относится к новым липопептидным соединениям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям указанных соединений и к способам применения данных соединений в качестве противобактериальных средств. Изобретение также относится к способам получения указанных новых липопептидных соединений и промежуточных соединений, используемых при получении данных соединений, а также к композициям с их использованием.

Быстрое возрастание частоты грамположительных инфекций, включая те, которые вызываются устойчивыми бактериями, пробудил возобновленный интерес к разработке новых классов антибиотиков. Класс соединений, которые проявили потенциал в качестве полезных антибиотиков, включает A-21978C липопептиды, описанные, например, в патентах США RE 32333; RE 32455; RE 32311; RE 32310; 4482487; 4537717; 6911525; 7335725; 7408025; 6794490; 7262268; 7335726; и RE 39071. Даптомицин, член данного класса, имеет высокую бактерицидную активность in vitro и in vivo против клинически релевантных грамположительных бактерий, которые вызывают тяжелые и угрожающие жизни заболевания. Данные бактерии включают устойчивые патогенны, такие как устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE), устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), восприимчивый к гликопептидным промежуточным соединениям Staphylococcus aureus (GISA), коагулазонегативные стафилококки (CNS) и устойчивый к пенициллину Streptococcus pneumoniae (PRSP), по поводу инфекции которыми имеется мало терапевтических альтернатив. См., например, публикацию Tally et al., 1999, Exp. Qpin. Invest. Drugs 8:1223-1238.

Несмотря на перспективу, которую открывают такие противобактериальные средства, как даптомицин, сохраняется потребность в новых антибиотиках. Многие патогенны повторно подвергались воздействию обычно используемых антибиотиков. Данное воздействие привело к отбору вариантных бактериальных штаммов, устойчивых к широкому спектру антибиотиков. Утрата активности и эффективности антибиотика, вызванная механизмами устойчивости, делает антибиотик неэффективным и, следовательно, может привести к угрожающим жизни инфекциям, которые, в сущности, неизлечимы. По мере поступления на рынок новых антибиотиков у патогенов может развиться устойчивость или промежуточная устойчивость к указанным новым лекарственным средствам, эффективно создавая потребность в потоке новых противобактериальных средств для борьбы с данными появляющимся штаммами. Кроме того, соединения, которые проявляют бактерицидную активность, имели бы преимущества перед имеющимися в настоящее время бактериостатическими соединениями. Таким образом, следовало бы ожидать, что новые синтетические противобактериальные средства могут применяться для лечения не только «естественных» патогенов, но также патогенов, устойчивых к промежуточным лекарственным средствам и к лекарственным средствам, потому что патоген никогда не подвергался воздействию нового противобактериального средства. Кроме того, новые противобактериальные средства могут проявлять дифференциальную эффективность против различных типов патогенов.

Один патоген, вызывающий особую озабоченность, представляет собой Clostridium difficile. C. difficile стал огромной проблемой для общественного здравоохранения и в последние годы стал самой частой причиной внутрибольничной инфекционной диареи. Современные варианты лечения заболеваний, связанных с Clostridium difficile, часто недостаточно эффективны, что приводит к несостоятельности лечения и высокой частоте рецидивов у некоторых пациентов. Кроме того, постоянно развиваются новые, высоковирулентные штаммы C. difficile. Представляется, что один новый эпидемический штамм (PFGE типа BI/NAP1, также называемый Nap1, риботип 027 или NAP1/027) более вирулентен, чем многие другие штаммы. Поскольку частота связанных с Clostridium difficile заболеваний продолжает возрастать и развиваются высоковирулентные штаммы, то требуются новые противобактериальные средства для лечения или профилактики данного заболевания.

Настоящее изобретение направлено на решение данной проблемы предоставлением новых липопептидных соединений, которые обладают противобактериальной активностью против широкого спектра бактерий, включая устойчивые к лекарственным средствам бактерии и C. difficile. Кроме того, соединения по настоящему изобретению проявляют бактерицидную активность.

Настоящее изобретение в одном аспекте относится к антибактериальным соединениям формулы (I):

и к их фармацевтически приемлемым солям, где:

R представляет:

и

группа A выбрана из алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила и NHR^A,

где группа R^A выбрана из алкила и циклоалкила.

В другом варианте осуществления изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I и способам их применения.

В еще одном варианте осуществления изобретение также относится к способам получения соединений формулы I и их фармацевтическим композициям.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способам применения соединений формулы I для лечения бактериальных инфекций у людей.

Следует понимать, что и предшествующее общее описание, и следующее детальное описание являются лишь иллюстративными и объяснительными, а не ограничивающими изобретение, заявленное в формуле.

Пока нет иных уточнений, молекулярные термины при использовании в настоящей заявке имеют их обычное значение.

Термин «ацил» определяется как карбонильный радикал, присоединенный к алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной группе, причем примеры включают без ограничения такие радикалы, как ацетил и бензоил.

Термин «амино» обозначает азотный радикал, содержащий два заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из H, алкила, циклоалкила, карбоалкокси, гетероциклила, арила, гетероарила и сульфонила. Поднаборами термина «амино» являются (1) термин «незамещенный амино», который обозначает радикал NH₂, (2) термин «монозамещенный амино», которые определяется как азотный радикал, содержащий атом водорода и группу заместителя, выбранную из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и (3) термин «дизамещенный амино» определяется как азотный радикал, содержащий две группы заместителей, независимо выбранные из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила. Иллюстративные монозамещенные амино радикалы представляют собой «амино(низшие) монозамещенные» радикалы, посредством чего группа заместителя представляет собой группу низшего алкила. Иллюстративными дизамещенными аминорадикалами являются «амино (низшие) дизамещенные» радикалы, посредством чего группы заместителей представляют низший алкил.

Термин «ацилокси» обозначает кислородный радикал, примыкающий к ацильной группе.

Термин «ациламино» обозначает азотный радикал, примыкающий к ацильной группе.

Термин «карбоалкокси» определяется как карбонильный радикал, примыкающий к алкокси или арилоксигруппе.

Термин «карбоксиамидо» обозначает карбонильный радикал, примыкающий к аминогруппе.

Термин «галоид» определяется как бром-, хлор-, фтор- или йод- радикал.

Термин «тио» обозначает радикал двухвалентной серы, содержащий группу заместителя, независимо выбранную из H, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила. Примеры включают метилтио и фенилтио.

Пока нет иных уточнений, термин «алкил» определяется как линейный или разветвленный, насыщенный радикал, имеющий от одного до примерно двадцати атомов углерода. Иллюстративные алкильные радикалы включают C₁-C₁₂, C₁-C₈, C₁-C₆ и C₄-C₆ алкильные группы. Один или более атомов водорода могут быть также замещены группой заместителя, выбранной из ацила, амино, ациламино, ацилокси, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, циано, галоида, гидроксила, нитро, тио, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сульфонила, оксо, гуанидино, формила и боковой цепи аминокислот. Примеры алкильных групп включают без ограничения метил, трет-бутил, изопропил и метоксиметил. Поднаборами термина «алкил» являются (1) «незамещенный алкил», который определяется как алкильная группа, не несущая группы заместителей; (2) «замещенный алкил», который обозначает алкильный радикал, в котором (a) один или более атомов водорода замещен группой заместителя, выбранной из ацила, ацилокси, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, циано, нитро, тио, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сульфонила, N-сульфонилкарбоксиамидо, N-ациламиносульфонила или (b) каждый из двух или более атомов водорода замещен группой заместителя, независимо выбранной из гидроксила, карбокси, C₁-C₃ алкокси, амино, ациламино, оксо или гуанидино; и (3) термин «выбранный замещенный алкил», который обозначает алкильный радикал, в котором (a) одна часть замещена группой, выбранной из гидроксила, карбокси C₁-C₃ алкокси, незамещенной амино, ациламино или ациламинофенила или (b) от одного до трех протонов замещен галоидным заместителем.

Алкил может быть также «прерван», по меньшей мере, одной «прерывающей функциональной группой», выбранной из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, O, S и N. Используемая в настоящем описании фраза «прерван» означает, что внутренняя метиленовая единица замещена, по меньшей мере, одной из функциональных групп, как определено выше. Примеры алкильных цепей, которые были «прерваны» O, включают -CH₂OCH₂-, -CH₂O(CH₂)₂-, -CH₂O(CH₂)S-, -CH₂O(CH₂)₄-, -(CH₂)₂OCH₂, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂O(CH₂)₃-, - (CH₂)₃O(CH₂)-, -(CH₂)₃O(CH₂)₂- и -(CH₂)₄O(CH₂)-. Другие примеры алкильных цепей, которые были «прерваны» функциональными группами, включают -CH₂ZCH₂-, - CH₂Z(CH₂)₂-, -CH₂Z(CH₂)₃-, -CH₂Z(CH₂J₄-, -(CH₂)₂ZCH₂-, -(CH₂)₂Z(CH₂)₂-, -(CH₂)₂Z(CH₂)₃-, -(CH₂)₃Z(CH₂)-, -(CH₂)₃Z(CH₂)₂- и -(CH₂)₄Z(CH₂)-, где Z представляет одну из «прерывающих функциональных групп», перечисленных выше.

Термин «алкенил» определяется как линейные или разветвленные радикалы, имеющие от двух до примерно двадцати атомов углерода, например, от трех до примерно десяти атомов углерода, и содержащие, по меньшей мере, одну межуглеродную двойную связь. Один или более атомов водорода могут также быть замещены группой заместителя, выбранной из ацила, амино, ациламино, ацилокси, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, циано, галоида, гидроксила, нитро, тио, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сульфонила, формила, оксо и гуанидино. Часть (части) с двойной связью ненасыщенной углеводородной цепи может быть или в цис, или транс конфигурации. Примеры алкенильных групп включают без ограничения этиленил или фенил этиленил.

Термин «алкинил» обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от двух до примерно десяти атомов углерода, и содержащие, по меньшей мере, одну межуглеродную тройную связь. Один или более атомов водорода могут также быть замещены группой заместителя, выбранной из ацила, амино, ациламино, ацилокси, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, циано, галоида, гидроксила, нитро, тио, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сульфонила, формила, оксо и гуанидино. Пример алкинильной группы включает без ограничения пропинил.

«Алкил», «алкенил» и «алкинил» могут также быть «прерваны», по меньшей мере, одной группой, выбранной из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, O, S и N.

Термин «арил» или «арильное кольцо» обозначает ароматические радикалы в одной или конденсированной карбоциклической кольцевой системой, имеющей от 5 до 14 членов кольца. В одном варианте осуществления, кольцевая система имеет от 6 до 10 членов кольца. Один или более атомов водорода могут также быть замещены группой заместителя, выбранной из ацила, амино, ациламино, ацилокси, азидо, алкилтио, карбоалкокси, корбокси, карбоксиамидо, циано, галоида, гидроксила, нитро, тио, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сфльфонила и формила. Примеры арильных групп включают без ограничения фенил, нафтил, бифенил, терфенил. Поднаборами термина арил являются (1) термин «фенил», который обозначает соединение формулы:

(2) термин «замещенный фенил», который определяется как фенильный радикал, в котором один или более атомов водорода замещены группой заместителя, выбранной из ацила, амино, ацилокси, азидо, алкилтио, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, циано, галоида, гидроксила, нитро, тио, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сульфонила, N-сульфонилкарбоксиамидо и N-ациламиносульфонила и (3) термин «ациламинофенил» обозначает фенильный радикал, в котором один атом водорода замещен ациламиногруппой. Один или более дополнительных атомов водорода могут быть также замещены группой заместителя, выбранной из ацила, амино, ациламино, ацилокси, азидо, алкилтио, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, циано, галоида, гидроксила, нитро, тио, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сульфонила, N-сульфонилкарбоксиамидо и N-ациламиносульфонила.

«Гетероарил» или «гетероарильное кольцо» обозначает ароматический радикал, который содержит от 1 до 4 гетероатомов или гетерогрупп, выбранных из O, N, S, или , в одной или конденсированной гетероциклической кольцевой системе, имеющей от 5 до 15 членов кольца. В одном варианте осуществления гетероарильная кольцевая система имеет от 6 до 10 членов кольца. Один или более атомов водорода могут также быть замещены группой заместителя, выбранной из ацила, амино, ациламино, ацилокси, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, циано, галоида, гидроксила, нитро, тио, тиокарбонила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сульфонила и формила. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения пиридинильную, тиазолильную, тиодиазолильную, изохинолинильную, пиразолильную, оксазолильную, оксадиазолильную, триазолильную и пирролильную группы. Поднаборами термина гетероарил являются (1) термин «пиридинил», который обозначает соединения формулы:

(2) термин «замещенный пиридинил», который определяется как пиридинильный радикал, в котором один или более атомов водорода замещены группой заместителя, выбранной из ацила, амино, ацилокси, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, циано, галоида, гидроксила, нитро, тио, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сульфонила, N-сульфонилкарбоксиамидо и N-ациламиносульфонила, и (3) термин «ациламинопиридинил», который обозначает пиридинильный радикал, в котором один атом водорода замещен ациламиногруппой, дополнительно, один или более дополнительных атомов водорода также могут быть замещены группой заместителя, выбранной из ацила, амино, ациламино, ацилокси, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, циано, галоида, гидроксила, нитро, тио, тиокарбонила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сульфонила, N-сульфонилкарбоксиамидо и N-ациламиносульфонила.

Термин «циклоалкил» или «циклоалкильное кольцо» определяется как насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо в одной или конденсированной карбоциклической кольцевой системе, имеющей от 3 до 12 членов кольца. В одном варианте осуществления циклоалкил представляет собой кольцевую систему, имеющую от 3 до 12 членов кольца. Один или более атомов водорода могут быть также замещены группой заместителя, выбранной из ацила, амино, ациламино, ацилокси, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, циано, галоида, гидроксила, нитро, тио, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сульфонила и формила. Примеры циклоалкильной группы включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклогексил и циклогептил.

Термин «гетероциклил», «гетероциклический» или «гетероциклильное кольцо» определяется как насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов или гетерогрупп, выбранных из O, N, NH, , где радикал R^Z представляет, как определено для R^x, или , в одной или конденсированной гетероциклической кольцевой системе, имеющей от 3 до 12 членов кольца. В одном варианте осуществления гетероциклил представляет собой кольцевую систему, имеющую от 3 до 7 членов кольца. Один или более атомов водорода могут быть также замещены группой заместителя, выбранной из ацила, амино, ациламино, ацилокси, оксо, тиокарбонила, имино, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, циано, галоида, гидроксила, нитро, тио, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, сульфинила, сульфонила и формила. Примеры гетероциклильной группы включают без ограничения морфолинил, пиперидинил и пирролидинил.

Термин «алкокси» обозначает оксисодержащие радикалы, замещенные алкильной, циклоалкильной или гетероциклильной группой. Примеры включают без ограничения метокси, трет-бутокси, бензилокси и циклогексилокси.

Термин «арилокси» обозначает оксисодержащие радикалы, замещенные арильной или гетероарильной группой. Примеры включают без ограничения фенокси.

Термин «аминокислотная боковая цепь» обозначает любую боковую цепь (R группу) из естественно встречающейся или не встречающейся в естественных условиях аминокислоты.

Термин «сульфинил» определяется как радикал четырехвалентной серы, замещенный оксозаместителем, и вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной группы.

Термин «сульфонил» определяется как радикал шестивалентной серы, замещенный двумя оксозаместителями, и третьим заместителем, выбранным из алкильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной группы.

Термин «карбаматная аминозащитная группа» определяется как признанная аминозащитная группа, которая при связывании с аминогруппой образует карбамат. Примеры карбаматных аминозащитных групп можно найти в публикации «Protective Groups in Organic Synthesis» by Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981. Примеры карбаматных аминозащитных групп включают бензилоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, т-амилоксикарбонил, изолборнилоксикарлбонил, адамантилоксикарбонил, хлорбензилоксикарбонил, нитробензилоксикарбонил или тому подобные.

Соли соединений по изобретению включают кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли. В одном варианте осуществления соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I. Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли, обычно используемые для образования солей щелочных металлов и для образования аддитивных солей свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не имеет решающего значения при условии, что она фармацевтически приемлема. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по изобретению могут быть получены из неорганической кислоты или органической кислоты. Примеры таких неорганических кислот включают без ограничения хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, карбоновую, серную и фосфорную кислоту. Примеры соответствующих органических кислот могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примеры которых включают без ограничения муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, малеиновую, эмбоновую (памоевую), метансульфоновую, этансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, пантотеновую, бензолсульфоновую, толуолсульфоновую, сульфанильную, месиловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгеновую, β-гидроксимасляную, малоновую, галактовую и галактуроновую кислоту. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по изобретению включают без ограничения соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина, лизина и прокаина. Все указанные соли могут быть получены обычными средствами из соответствующего соединения по изобретению обработкой, например, соединения по изобретению соответствующей кислотой или основанием.

Соединения по изобретению могут иметь один или более асимметричных атома углерода и, таким образом, способны существовать в форме оптических изомеров, а также в форме их рацемических или нерацемических смесей. Соединения по изобретению могут использоваться в настоящем изобретении в виде одного изомера или в виде смеси стереохимических изомерных форм. Диастереоизомеры, т.е. не налагаемые стереохимические изомеры, могут отделяться обычными средствами, такими как хроматография, отгонка, кристаллизация или сублимация. Оптические изомеры могут быть получены разделением рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, образованием диастереоизомерных солей обработкой оптически активной кислотой или основанием. Примеры соответствующих кислот включают без ограничения винную, диацетилвинную, дибензоилвинную, дитолуолвинную и камфорсульфоновую кислоту. Смесь диастереомеров может быть разделена кристаллизацией с последующим освобождением оптически активных оснований из данных солей. Альтернативный способ разделения оптических изомеров включает использованием хиральной хроматографической колонки, оптимально выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Еще один доступный способ включает синтез ковалентных диастереоизомерных молекул взаимодействием соединений по изобретению с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Синтезированные диастереоизомеры могут быть разделены обычными средствами, такими как хроматография, отгонка, кристаллизация или сублимация, а затем гидролизоваться для получения энантимерно чистого соединения. Оптически активные соединения по изобретению могут быть аналогичным образом получены использованием оптически активных исходных материалов. Эти изомеры могут быть представлены в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.

Изобретение также охватывает изолированные соединения. Изолированное соединение относится к соединению, которое представляет, по меньшей мере, 10%, например, по меньшей мере, 20, по меньшей мере, 50% и, кроме того, например, по меньшей мере, 80% соединения, присутствующего в смеси. В одном варианте осуществления соединение, его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, проявляет выявляемую (т.е. статистически значимую) противомикробную активность при тестировании в обычных биологических анализах, таких как анализы, описанные в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (I):

и к их фармацевтически приемлемым солям, где:

R представляет:

и

группа A выбрана из арила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила и NHR^A,

где группа R^A выбрана из алкила и циклоалкила.

В одном варианте осуществления группа A выбрана из алкила, такого как C_1-14 алкил, такого как C_1-6 алкил, и, кроме того, такого как C₄-₆ алкил. В еще одном варианте осуществления группа A выбрана из алкила, замещенного одним или более циклоалкилом или арилом.

В другом варианте осуществления группа A выбрана из:

a) незамещенного C_1-14 алкила;

b) C₄-C₆ алкила, замещенного одним или более циклоалкилом;

c) C₄-C₆ алкила, прерванного одним или более арилом;

d) C_1-C₆ алкила, замещенного одним или более арилом; и

e) C₆ алкила, прерванного одним или более циклоалкилом.

В другом варианте осуществления, группа A представляет C₁-C₆ алкил, замещенный одним или более циклогексилом. В другом варианте осуществления, группа A представляет C₁-C₆ алкил, прерванный одним или более фенилом. В другом варианте осуществления, группа A представляет C₁-C₆ алкил, замещенный одним или более фенилом.

В одном варианте осуществления, группа A выбрана из:

a) незамещенного C₁-C₁₂ алкенила;

b) , где

группа R₁ выбрана из водорода или метила; и группа R₂ выбрана из фенила, незамещенного C₃-C₇ алкила и OR₃, где R₃ представляет незамещенный C₁-C₆ алкил. В другом варианте осуществления R₁ представляет метил, а R₂ представляет незамещенный C₃-C₇ алкил.

В одном варианте осуществления группа A выбрана из:

a) C₃-C₈ циклоалкила, замещенного одним или более незамещенных C₁-C-₁₀ алкилом;

b) незамещенного C₁₀-C₁₂ циклоалкила;

c) C₃-C₈ циклоалкила, замещенного C₃-C₈ циклоалкилом; и

d) C₃-C₈ циклоалкила, замещенного фенилом, где указанный фенил необязательно замещен одним или более галогенами. В другом варианте осуществления группа A выбрана из циклогексила и циклопропила, каждый из которых может быть замещен одним или более незамещенным C₁-C₁₀ алкилом. В другом варианте осуществления A представляет C₃-C₈ циклоалкил, замещенный одни или более фенилом, где указанный фенил необязательно замещен одним или более атомами хлора.

В одном варианте осуществления группа A выбрана из:

a) фенила, замещенного незамещенным C₁-C₈ алкилом;

b) фенила, замещенного OR₄, где R₄ представляет незамещенный C₁-C₁₅ алкил;

c) фенила, замещенного циклоалкилом, где указанный циклоалкил замещен одним или более незамещенным C₁-C₈ алкилом;

d) фенила, замещенного фенил-OR₄, где R₄ представляет незамещенный C₁-C₈ алкил;

e) фенила, замещенного фенилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена; и

f) фенила, замещенного одним или более фенилом.

В другом варианте осуществления, где группа A представляет фенил, замещенный циклогексилом, где указанный циклогексил замещен незамещенным C₁-C₈ алкилом. В другом варианте осуществления группа A представляет фенил, замещенный фенилом, необязательно замещенным одним или более атомами хлора.

В одном варианте осуществления группа A выбрана из:

a) тиофенила, замещенного незамещенным C₁-C₈ алкилом; и

b) тиофенила, замещенного фенил-R₅, где R₅ выбран из водорода, хлор-, фенил-OR₆ и SR₆, где R₆ представляет незамещенный C₁-C₆ алкил.

В одном варианте осуществления группа A выбрана из NHR^A, где группа R^A выбрана из незамещенного C₁-C₁₂ алкила, циклогексила, замещенного одним или более незамещенным C₁-C₆ алкилом, или , где R₆* представляет фенил, необязательно замещенный C₁-C₇ незамещенный алкил.

В одном варианте осуществления группа R выбрана из заместителя из таблицы I:

Таблица I

В одном варианте осуществления переменная величина b из таблицы I представляет целое число, выбранное из 0 до 7. В другом варианте осуществления переменная величина b равна 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7. В другом варианте осуществления переменная величина b равна 5. В одном варианте осуществления переменная величина c из таблицы I представляет целое число от 6 до 10. В другом варианте осуществления переменная величина c равна 6, 7, 8, 9 или 10. В другом варианте осуществления переменная величина c равна 6, 9 или 10. В одном варианте осуществления переменная величина d из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 6 до 14. В другом варианте осуществления переменная величина d равна 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, или 14. В другом варианте осуществления переменная величина d равна 7, 9, 10, 11, 12 или 13. В еще одном варианте осуществления переменная величина d равна 10, 11, 12 или 13. В одном варианте осуществления переменная величина e из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 6 до 8. В другом варианте осуществления, переменная величина e равна 6, 7 или 8. В еще одном варианте осуществления переменная величина e равна 7. Каждая из переменных величин f и f^* из таблицы I представляет независимо целое число, выбранное из диапазона от 2 до 6. В одном варианте осуществления каждая из переменных величин f и f* равна 2, 3, 4, 5 или 6. В другом варианте осуществления каждая из переменных величин f и f* равна независимо 3, 4 или 5. В еще одном варианте осуществления переменная величина f равна 3, а переменная величина f^* равна 5. В одном варианте осуществления переменная величина g в таблице I представляет целое число, выбранное из диапазона от 6 до 10. В другом варианте осуществления переменная величина g равна 6, 7, 8, 9 или 10. В другом варианте осуществления, переменная величина g равна 6. В одном варианте осуществления переменная величина g^* представляет целое число, выбранное из диапазона от 6 до 10. В другом варианте осуществления, переменная величина g^* равна 6, 7, 8, 9 или 10. В еще одном варианте осуществления переменная величина g^* равна 8. В одном варианте осуществления, переменная величина I из таблицы I равна целому числу, выбранному из 5 или 6. В одном варианте осуществления переменная величина m из таблицы I равна целому числу, выбранному из диапазона от 3 до 9. В другом варианте осуществления переменная величина m равна 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9. В еще одном варианте осуществления переменная величина m равна 3, 4, 5 или 6. В одном варианте осуществления переменная величина n из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 8 до 10. В другом варианте осуществления переменная величина n равна 8, 9 или 10. В еще одном варианте осуществления переменная величина n равна 8. В одном варианте осуществления переменная величина p представляет целое число, выбранное из диапазона от 4 до 8. В другом варианте осуществления переменная величина p равна 4, 5, 6, 7 или 8. В еще одном варианте осуществления переменная величина p равна 4, 5 или 6. В одном варианте осуществления переменная величина q из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 4 до 7. В другом варианте осуществления переменная величина q равна 4, 5, 6 или 7. В еще одном варианте осуществления переменная величина q равна 4. В одном варианте осуществления переменная величина r из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 2 до 6. В другом варианте осуществления переменная величина r равна 2, 3, 4, 5 или 6. В другом варианте осуществления переменная величина r равна 2, 3, 4 или 5. В еще одном варианте осуществления переменная величина r равна 2 или 5. В одном варианте осуществления переменная величина s представляет целое число, выбранное из диапазона от 4 до 9. В другом варианте осуществления переменная величина s равна 4, 5, 6, 7, 8 или 9. В другом варианте осуществления переменная величина s равна 4, 5, 6 или 7. В еще одном варианте осуществления, переменная величина s равна 6 или 7. В одном варианте осуществления переменная величина t из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 4 до 9. В другом варианте осуществления переменная величина t равна 4, 5, 6, 7, 8 или 9. В еще одном варианте осуществления переменная величина t равна 4 или 5. В одном варианте осуществления переменная величина u из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 4 до 14. В другом варианте осуществления переменная величина u равна 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14. В другом варианте осуществления переменная величина u равна 5, 7, 8, 9, 11 или 14. В еще одном варианте осуществления переменная величина u равна 5, 7, 8, 9 и 14. В одном варианте осуществления переменная величина v из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 3 до 7. В другом варианте осуществления переменная величина v равна 3, 4, 5, 6 или 7. В другом варианте осуществления переменная величина v равна 3, 4 или 5. В одном варианте осуществления переменная величина w из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 3 до 7. В другом варианте осуществления, переменная величина w равна 3, 4, 5, 6 или 7. В другом варианте осуществления переменная величина w равна 4 или 5. В одном варианте осуществления переменная величина x из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 6 до 10. В другом варианте осуществления переменная величина x равна 6, 7, 8, 9 или 10. В другом варианте осуществления переменная величина x равна 6. В одном варианте осуществления переменная величина y из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 1 до 5. В другом варианте осуществления переменная величина y равна 1, 2, 3, 4 или 5. В другом варианте осуществления переменная величина y равна 2, 3 или 4. В еще одном варианте осуществления переменная величина y равна 2 или 4. В одном варианте осуществления переменная величина z из таблицы I представляет целое число, выбранное из диапазона от 0 до 7. В другом варианте осуществления переменная величина z=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7. В еще одном варианте осуществления переменная величина z равна 2, 3, 4, 5, 6 или 7.

В другом варианте осуществления R выбран из заместителя из таблицы II:

Таблица II

В еще одном варианте осуществления, R выбрана из группы заместителей из таблицы III:

Таблица III

В еще одном варианте осуществления R выбран из группы заместителей