Производные 8-оксихинолина в качестве модуляторов рецептора в2 брадикинина

Производные 8-оксихинолина в качестве модуляторов рецептора в2 брадикинина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым производным 8-(гетероарилметокси)хинолина, содержащим их композициям и применению указанных соединений. Эти соединения действуют в качестве селективных модуляторов рецепторов В2 брадикинина (ВК), и поэтому их можно применять в фармацевтических композициях для лечения состояний, восприимчивых к модуляции рецептора В2 ВК. Соединения изобретения являются также применимыми в качестве зондов для локализации рецепторов В2 ВК и в качестве стандартов в анализах связывания рецептора В2 ВК.

Брадикинин (ВК) является вазоактивным нонапептидом, H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH, образованным действием различных ферментов плазмы, таких как калликреин, на кининогены. В некоторых аспектах он обладает некоторыми действиями, аналогичными действиям гистамина, и подобно гистамину высвобождается из венул, а не из артериол.

У млекопитающих идентифицировано два типа рецепторов ВК, В1 и В2 (Leeb-Lundberg, et al. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 27-77). Действия ВК, опосредуемые рецептором В2, являются важными физиологическими функциями, такими как повышения в васкулярной проницаемости, модуляции воспалительных реакций и боли, а также вазоактивные действия (вазодилация, вазоконстрикция). Эти действия у рецептора В2 являются ответственными за роль ВК в многочисленных заболеваниях, таких как воспаление, сердечно-сосудистое заболевание и боль. Поэтому средства, которые блокируют связывание ВК с его рецептором В2, могут ингибировать или по меньшей мере ослаблять патогенные случаи.

Многочисленные пептидные и непептидные антагонисты рецептора В2 ВК описаны в известном уровне техники. Например, в WO 2006/40004, WO 03/103671, WO 03/87090, WO 00/23439, WO 00/50418, WO 99/64039, WO 97/41104, WO 97/28153, WO 97/07115, WO 96/13485, EP 0795547, EP 0796848, EP 0867432 и EP 1213289 описаны производные хинолина, которые являются антагонистами рецептора В2 ВК.

Ввиду тяжелых состояний, связанных с патофизиологическим уровнем брадикинина, как острых, так и хронических, все же существует потребность в высокоселективных модуляторах рецептора В2, обладающих улучшенными свойствами.

Следовательно, проблемой, лежащей в основе настоящего изобретения, является предложение высокоселективных модуляторов рецептора В2, предпочтительно обладающих улучшенными свойствами.

Проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается посредством соединения, охарактеризованного прилагаемой формулой изобретения.

В первом аспекте проблема, лежащая в основе настоящей заявки, разрешается посредством соединением формулы (I)

или его фармакологически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где

А представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N или О, где указанный 6-членный гетероарил замещен от 2 до 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, атома кислорода, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила;

R⁵ представляет собой атом галогена, гидрокси, циано, нитро, меркапто, алкил, алкенил, алкинил или гетероалкил;

R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил; необязательно замещенный алкенил; 5-членный гетероциклоалкил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O или S, или циклоалкил, где указанный 5-членный гетероциклоалкил или циклоалкил замещен от 0 до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, атома кислорода, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила; 5-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O или S, где указанный 5-членный гетероарил замещен от 0 до 3 заместителями, каждый их которых независимо выбран из атома галогена, атома кислорода, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероарила; или -S-R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой 5-членный гетероциклоалкил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O или S, или циклоалкил, где указанный 5-членный гетероциклоалкил или циклоалкил замещен от 0 до 4 заместителями, каждый их которых независимо выбран из атома галогена, атома кислорода, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила; или 5-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O или S, где указанный 5-членный гетероарил замещен от 0 до 4 заместителями, каждый их которых независимо выбран из атома галогена, атома кислорода, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила;

R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, алкил или гетероалкил;

R⁸ представляет собой атом водорода или атом галогена и

R¹⁷ представляет собой атом водорода или атом галогена.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения гетероарил А соединения содержит от 1 до 3 атомов азота.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения А представляет собой

где

W представляет собой N, NO или CR⁹;

Y представляет собой N, NO или CR²;

Z представляет собой N, NO или CR³;

с условием, что по меньшей мере один из W, Y или Z представляет собой N или NO;

R¹ представляет собой атом галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил или гетероалкилциклоалкил;

R² представляет собой атом водорода, гидроксил, атом галогена, циано, нитро, меркапто, алкил, алкенил, алкинил или гетероалкил;

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил;

R⁴ представляет собой атом галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил и

R⁹ представляет собой атом водорода, атом галогена или С₁-С₆алкил.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁶ представляет собой

где

А¹, А², А³, А⁴ и А⁵, каждый независимо, выбраны из O, S, N, N-H, NO, C или C-H и

R¹¹ и R¹², каждый независимо, выбран из атома водорода, атома галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁶ представляет собой

где

А¹, А², А³, А⁴ и А⁵, каждый независимо, выбраны из O, S, N, N-H, NO, C или C-H и

R¹¹ и R¹², каждый независимо, выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения

R⁴ выбран из гетероалкила, гетероциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, аралкила или гетероаралкила;

W представляет собой CR⁹;

Y представляет собой N, NO или CR²;

Z представляет собой N, NO или CR³;

с условием, что по меньшей мере один из Y или Z представляет собой N или NO;

R¹ представляет собой атом галогена, гидрокси, циано, -О-С₁-С₆алкил или С₁-С₆алкил;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, циано, -О-С₁-С₆алкил или С₁-С₆алкил и

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, -О-алкил или алкила.

В одном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁴ выбран из групп -S-Y^a-L, -S-Y^a-CO-NR^aR^b, -Y^a-NR^c-CO-NR^aR^b, -Y^a-NR^c-CO-O-R^e, -Y^a-NR^c-CO-R^e, -Y^a-O-CO-NR^aR^b, -Y^a-CO-NR^aR^b, -Y^a-CO-NR^cL, -O-Y^a-CO-NR^aR^b, -Y^a-NR^c-CO-L, -Y^a-L, -Y^a-O-CO-O-R^c, -Y^a-O-CO-R^c, -Y^a-NR^c-SO₂-NR^aR^b, -Y^a-SO₂-NR^aR^b или -Y^a-NR^c-SO₂-R^e,

где

Y^a представляет собой связь, С₁-С₆алкилен, С₂-С₆алкенилен или С₂-С₆алкинилен;

R^a представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил или соединяется с R^b с образованием 4-10-членного циклоалкила или гетероциклоалкила;

R^b представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил или R^b, взятый вместе с R^a, образует 4-10-членный циклоалкил или гетероциклоалкил;

R^c и R^e, каждый независимо, выбраны из атома водорода, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₂-С₆алкенила или необязательно замещенного С₂-С₆алкинила; и

L представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, арил, необязательно замещенный гетероарил, аралкил или гетероаралкил.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁴ представляет собой

где

X^a представляет собой N, O или CH;

X^b представляет собой C, S или S=O;

X^c представляет собой N, O или CH;

R¹³, если присутствует, представляет собой С₁-С₆алкил;

R¹⁴, если присутствует, представляет собой С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или R¹⁴ соединен с R¹⁵ с образованием

(i) 5-10-членного циклоалкила;

(ii) 5-10-членного гетероциклоалкила;

(iii) 5-10-членного гетероарила или

(iv) 6-10-членного арила;

R¹⁵ представляет собой алкил, алкенил или соединен с R¹⁴ с образованием

(i) 5-10-членного циклоалкила;

(ii) 5-10-членного гетероциклоалкила;

(iii) 5-10-членного гетероарила или

(iv) 6-10-членного арила; и/или

R¹⁵ взят вместе с R¹⁶ с образованием

(i) 4-10-членного циклоалкила;

(ii) 4-10-членного гетероциклоалкила;

(iii) 5-10-членного гетероарила или

(iv) 6-10-членного арила и

R¹⁶ представляет собой водород, алкил, алкенил, арил, гетероарил или R¹⁶, взятый вместе с R¹⁵, образует

(i) 4-10-членный циклоалкил;

(ii) 4-10-членный гетероциклоалкил;

(iii) 5-10-членный гетероарил или

(iv) 6-10-членный арил.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁴ представляет собой

где

R¹³ представляет собой атом водород или С₁-С₆алкил;

R¹⁸ и R¹⁹, каждый независимо, выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С₁-С₆алкила, -О-С₁-С₆алкила, -СО-NR^aR^b или -SO₂-NR^aR^b, где

R^a и R^b, каждый независимо, выбраны из атома водорода или С₁-С₆алкила.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁵ представляет собой атом галогена, циано или С₁-С₆алкил.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁷, R⁸ и R¹⁷, каждый независимо, выбраны из Н или F.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁵ представляет собой метил или этил.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁶ выбран из групп

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения

R¹ представляет собой метил, Cl, F, CN или О-СН₃;

W представляет собой СН;

Y представляет собой N, NO, CH, C-CH₃, C-OH или C-OCH₃;

Z представляет собой N, NO, CH, C-CH₃, C-OH или C-OCH₃ и

с условием, что по меньшей мере один из Y или Z представляет собой N или NO.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁴ представляет собой

где

R¹³ представляет собой атом водорода или метил;

R²⁰ представляет собой Cl, F, циано или CF₃ и

R²¹ представляет собой атом водорода или F.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁷, R⁸ и R¹⁷ представляют собой Н.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению или его соль или сольват проявляет IC₅₀ 500 нМ или меньше в стандартном анализе in vitro опосредуемого В2-рецептором ВК.

Во втором аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается посредством соединения, причем таким соединением предпочтительно является соединение согласно первому аспекту настоящего изобретения, которое представляет собой

1-{3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метил-хинолин-8-илоксиметил]-4-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-2H-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{5-хлор-2-метокси-4-[2-метил-4-(2-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-3-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-(3-{4-[4-(2-аминоэтокси)-1H-пиразол-3-ил]-2-метилхинолин-8-илоксиметил}-4-метилпиридин-2-илметил)-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{3-[4-(4-гидроксиметил-2H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

N-(3-{2-метил-8-[4-метил-2-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]хинолин-4-ил}-1H-пиразол-4-илметил)ацетамид,

1-{3-[4-(4-аминометил-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

N-(5-{8-[4-хлор-2-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1H-пиразол-4-илметил)ацетамид,

2-{8-[4-хлор-6-метил-2-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-2H-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

5-{8-[4-хлор-2-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(4-хлортиазол-5-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метоксипиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

амид 5-{8-[4-хлор-6-метил-2-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

амид 5-{8-[4-хлор-2-(3-циано-2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)-6-метилпиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидроксиметил-2H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(4-фторпиразол-1-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метоксипиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

2-{8-[5-фтор-2-метокси-3-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-4-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-(1-{4-хлор-3-[2-метил-4-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-ил}этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-(1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-ил}этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

амид 5-{8-[4-хлор-2-(3-циано-2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

1-{4-хлор-3-[4-(4-фторпиразол-1-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-(1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-ил}этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(3-метилизоксазол-4-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{5-хлор-4-[4-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-2-гидроксипиридин-3-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-метокси-6-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидроксиметил-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(5-фтортиазол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил.

В третьем аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается посредством фармацевтической композиции, которая содержит одно или несколько соединений согласно первому и/или второму аспекту настоящего изобретения и необязательно по меньшей мере одно вещество-носитель, эксципиент и/или адъювант.

В варианте осуществления третьего аспекта фармацевтическую композицию изготовляют в виде аэрозоля, крема, геля, пилюли, капсулы, сиропа, раствора, чрескожного пластыря или устройства для доставки фармацевтического средства.

В четвертом аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается посредством способа ингибирования связывания ВК с рецептором В2 ВК in vitro, причем способ включает контактирование рецептора В2 ВК по меньшей мере с одним соединением согласно первому и/или второму аспекту настоящего изобретения или его солью в условиях и в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования связывания ВК или любого другого вещества с рецептором В2 ВК.

В пятом аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается посредством способа локализации или детектирования рецептора В2 ВК в ткани, предпочтительно части ткани, in vitro, включающего

(а) контактирование образца ткани, содержащего рецептор В2 ВК, с поддающимся обнаружению меченым соединением согласно первому и/или второму аспекту настоящего изобретения в условиях, которые позволяют соединению связываться с рецептором В2 ВК, и

(b) детектирование связанного соединения.

В варианте осуществления пятого аспекта соединение является меченым радиоактивным изотопом, меченым маркером флуоресценции или меченым маркером люминесценции или меченым антителом.

В шестом аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается за счет применения соединения согласно первому и/или второму аспекту настоящего изобретения или фармацевтической композиции согласно третьему аспекту настоящего изобретения для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания или состояния.

В варианте осуществления шестого аспекта настоящего изобретения состояние или заболевание является восприимчивым к модуляции рецептора В2 ВК.

В варианте шестого аспекта состоянием являются кожные нарушения, глазные заболевания; ушные заболевания, заболевания полости рта, горла и респираторные заболевания; желудочно-кишечные заболевания; заболевания печени, желчного пузыря и поджелудочной железы; заболевания мочевых путей и почек; заболевания мужских половых органов и женских половых органов; заболевания гормональной системы; метаболические заболевания; сердечно-сосудистые заболевания; болезни крови; лимфатические заболевания; нарушения центральной нервной системы; нарушения головного мозга; заболевания костно-мышечной системы; аллергические нарушения; боль; инфекционные заболевания; воспалительные нарушения; травмы; иммунологические нарушения; раковые заболевания; наследственные заболевания; или отек.

В седьмом аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается за счет способа лечения субъекта, который нуждается в таком лечении, включающем введение соединения согласно первому и/или второму аспекту настоящего изобретения или фармацевтической композиции согласно третьему аспекту.

Предложенные здесь модуляторы рецептора В2 ВК проявляют высокую активность в отношении рецептора В2 ВК человека (т.е. имеют константу ингибирования (IC₅₀) для конкуренции со связыванием меченого ВК с рецептором В2 ВК человека меньше чем 5 микромоль) или очень высокую активность в отношении рецептора В2 ВК человека (т.е. имеют IC₅₀ для конкуренции со связыванием меченого ВК с рецептором В2 ВК человека предпочтительно меньше чем 50 наномоль). В некоторых вариантах осуществления такие модуляторы проявляют высокую активность в отношении рецепторов В2 ВК других, чем человек, видов, например крысы, мыши, песчанки, морской свинки, кролика, собаки, кошки, свиньи или собакоподобной обезьяны.

Активность и более определенно фармакологическая активность модуляторов рецептора В2 согласно настоящему изобретению можно анализировать с применением подходящих in vitro анализов. Например, величины IC₅₀ модуляторов согласно настоящему изобретению для рецептора В2 можно определить с помощью анализа связывания радиолиганда, такого как анализ, представленный в примере 754, который, таким образом, является вариантом осуществления стандартного анализа in vitro опосредуемого рецептором В2 ВК. Ингибирующие действия модуляторов рецептора В2, предложенные здесь для рецептора В2, можно определить, например, с помощью анализа мобилизации кальция, такого как анализ, предложенный в примере 755.

Предпочтительные соединения изобретения имеют IC₅₀ (полумаксимальная ингибирующая концентрация) приблизительно 5 микромоль или меньше, еще более предпочтительно IC₅₀ приблизительно 500 нМ или меньше или даже 50 нМ или меньше, даже более предпочтительно IC₅₀ приблизительно 10 нМ или меньше или даже 1 наномоль или меньше в указанных выше анализах.

Настоящее изобретение дополнительно относится в других аспектах к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере один модулятор рецептора В2 ВК, как здесь описано, в комбинации с физиологически приемлемым носителем или эксципиентом. Предложены также способы получения таких фармацевтических композиций. Такие композиции являются особенно применимыми при лечении опосредуемых рецептором В2 заболеваний, описываемых ниже.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидными после обращения к нижеследующему подробному описанию.

Соединения в общем описаны здесь с применением стандартной номенклатуры. В случае соединений, имеющих асимметричные центры, должно быть понятно (если не оговорено особо), что включены все оптические изомеры и их смеси. Соединения с двумя или более асимметричными элементами могут также присутствовать в виде смесей диастереомеров. Кроме того, соединения с углерод-углеродной двойной связью могут присутствовать в Z- и Е-формах, причем в настоящее изобретение включены все изомерные формы соединений, если не оговорено особо. Когда соединение существует в различных таутомерных формах, описанное соединение не ограничивается каким-либо одним определенным таутомером, но скорее предназначено для включения всех таутомерных форм. Далее предполагается, что описанные соединения включают в себя соединения, у которых один или несколько атомов заменены изотопом (т.е. атомом, имеющим такой же порядковый номер, но другое массовое число). В качестве общего примера и без ограничения указанным изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий и изотопы углерода включают в себя ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С.

Соединения согласно формулам, представленным здесь, которые имеют один или несколько стереогенных центров, имеют энантиомерный избыток по меньшей мере 50%. Например, такие соединения могут иметь энантиомерный избыток по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98%. В некоторых вариантах осуществления соединения имеют энантиомерный избыток по меньшей мере 99%. Должно быть очевидно, что индивидуальные энантиомеры (оптически активные формы) можно получить асимметричным синтезом, синтезом из оптически чистых предшественников или разделением рацематов. Разделение рацематов можно выполнить, например, общепринятыми способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или хроматография с применением, например, ВЭЖХ с хиральной колонкой.

Некоторые соединения здесь описаны с применением общей формулы, которая включает в себя символы (например, А, R¹-R¹², W, Y, Z). Если не оговорено особо, каждый символ в такой формуле имеет значение, независимое от любого другого символа, и любой символ, который встречается в формуле более чем один раз, имеет значение независимо для каждого случая. Так, например, если показано, что группа замещена 0-2 R*, группа может быть незамещенной или замещенной группами R* до двух и R* в каждом случае выбран независимо от определения R*. Кроме того, комбинации заместителей и/или символов являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям (т.е. соединениям, которые можно выделить, характеризовать и испытать на биологическую активность).

Термин “8-(гетероарилметокси)хинолин”, применяемый здесь, относится к представленным здесь соединениям формулы (I), а также их солям и предпочтительно фармацевтически приемлемым солям. Должно быть очевидно, что такие соединения могут быть, как указано, дополнительно замещены.

“Фармацевтически приемлемой солью” описанного здесь соединения является соль кислоты или основания, которая обычно, как считается в данной области, является подходящей для применения в контакте с тканями людей или животных без избыточной токсичности или карциногенности и предпочтительно без раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения. Такие соли включают в себя соли с минеральными и органическими кислотами основных остатков, таких как амины, а также соли с щелочными металлами или органическими основаниями кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты.

Подходящие фармацевтические соли включают, но не ограничиваются перечисленным, соли кислот, таких как хлористоводородная, фосфорная, бромистоводородная, яблочная, гликолевая, фумаровая, серная, сульфаминовая, сульфаниловая, муравьиная, толуолсульфоновая, метансульфоновая, бензолсульфоновая, этандисульфоновая, 2-гидроксиэтилсульфоновая, азотная, бензойная, 2-ацетоксибензойная, лимонная, винная, молочная, стеариновая, салициловая, глутаминовая, аскорбиновая, памоевая, янтарная, фумаровая, малеиновая, пропионовая, гидроксималеиновая, иодистоводородная, фенилуксусная, алкановые кислоты, такие как уксусная, HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n равно любому целому числу от 0 до 4 (т.е. 0, 1, 2, 3, или 4), и тому подобное. Аналогично этому,, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются перечисленным, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Средний специалист в данной области должен знать дальнейшие фармацевтически приемлемые соли для предложенных здесь соединений. В общем, фармацевтически приемлемую соль кислоты или основания можно синтезировать из “родительского” соединения, которое содержит основную или кислотную часть, любым общепринятым химическим способом. Вкратце, такие соли можно получить реакцией этих соединений в формах свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или смеси двух. Обычно предпочтительным является применение неводных сред, таких как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.

Должно быть очевидно, что каждое соединение формулы (I) может, если необходимо, присутствовать в виде гидрата, сольвата или нековалентного комплекса. Кроме того, в объеме настоящего изобретения имеются различные кристаллические формы и полиморфы, так же как пролекарства предложенных здесь соединений формулы (I).

“Пролекарство” является соединением, которое может не полностью удовлетворять структурные требования предложенных здесь соединений, но модифицируется in vivo после введения субъекту или пациенту с образованием предложенного здесь соединения формулы (I). Например, пролекарством может быть ацилированное производное предложенного здесь соединения. Пролекарства включают в себя соединения, у которых гидрокси, карбокси, амин или сульфгидрильные группы связаны с любой группой, которая при введении субъекту-млекопитающему отщепляется с образованием свободной гидрокси, карбокси, амино или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ацетатные, формиатные, фосфатные и бензоатные производные спиртовых и аминовых функциональных групп в предложенных здесь соединениях. Пролекарства предложенных здесь соединений можно получить модификацией функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким путем, чтобы модифицирующие группы отщеплялись in vivo с образованием “родительских” соединений.

Термин “заместитель”, применяемый здесь, относится к молекулярной части, которая ковалентно связана с атомом в представляющей интерес молекуле. Например, “заместителем кольца” может быть такая часть, как галоген, алкильная группа, галогеналкильная группа, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто или другой описанный здесь заместитель, который ковалентно связан с атомом (предпочтительно атомом углерода или азота), который является членом кольца. Термин “замещенный”, применяемый здесь, означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме заменены с выбором из указанных заместителей, при условии что нормальная валентность указанного атома не превышена и что замещение приводит к образованию стабильного соединения (т.е. соединения, которое можно выделить, характеризовать и испытать на биологическую активность). Когда заместителем является оксо (т.е. =О), то на атоме заменяются 2 атома водорода. Оксогруппа, которая является заместителем ароматического атома углерода, приводит к превращению -СН- в -С(=О)- и потере ароматичности. Например, пиридильной группой, замещенной оксо, является пиридон.

Выражение алкил относится к насыщенной углеводородной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, которая содержит от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, например метильной, этильной, пропильной, изопропильной, н-бутильной, изобутильной, втор-бутильной, трет-бутильной, н-пентильной, н-гексильной, 2,2-диметилбутильной или н-октильной группе.

Выражения алкенил и алкинил относятся по меньшей мере к частично ненасыщенным углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, которые содержат от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, например этенильной, аллильной, ацетиленильной, пропаргильной, изопренильной или гекс-2-енильной группе. Алкенильные группы предпочтительно имеют одну или две (более предпочтительно одну) двойные связи и алкинильные группы имеют одну или две (более предпочтительно одну) тройные связи.

Кроме того, термины алкил, алкенил и алкинил относятся к группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены, каждый независимо от других, атомом галогена (предпочтительно F или Cl), таким как 2,2,2-трихлорэтильная или трифторметильная группа.

Выражение гетероалкил относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе (например, гетероалкенильной, гетероалкинильной), в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода заменены, каждый независимо от других, атомом кислорода, азота, фосфора, бора, селена, кремния или серы (предпочтительно кислорода, серы или азота). Кроме того, выражение гетероалкил относится к карбоновой кислоте или группе, образованной из карбоновой кислоты, такой как, например, ацил, ацилалкил, алкоксикарбонил, ацилокси, ацилоксиалкил, карбоксиалкиламид, алкилкарбамоилалкил, алкилкарбамоилоксиалкил, алкилуреидоалкил или алкоксикарбонилокси.

Примерами гетероалкильных групп являются группы формул -S-Y^a-L, -S-Y^a-CO-NR^aR^b, -Y^a-NR-CO-NR^aR^b, -Y^a-NR^c-CO-O-R^c, -Y^a-NR^c-CO-R^c, -Ya-O-CO-NR^aR^b, -Y^a-CO-NR^aR^b, -O-Y^a-CO-N^aR^b, -Y^a-NR^c-CO-L, -Y^a-L, -Y^a-O-CO-O-R^c, -Y^a-O-CO-R^c, R^c-O-Y^a-, R^c-S-Y^a-, R^a-N(R^b)-Y^a-, R^c-CO-Y^a-, R^c-O-CO-Y^a-, R^c-CO-O-Y^a-, R^c-CO-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CO-Y^a-, R^c-SO-Y^a-, R^c-SO₂-Y^a-, -Y^a-NR^c-SO₂-NR^aR^b, -Y^a-SO₂-NR^aR^b, -Y^a-NR^c-SO₂-R^c, R^a-O-CO-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-C(=NR^d)-N(R^c)-Y^a-, R^c-S-CO-Y^a-, R^c-CO-S-Y^a-, R^c-S-CO-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CO-S-Y^a-, R^c-S-CO-O-Y^a-, R^c-O-CO-S-Y^a-, R^c-S-CO-S-Y^a-; причем R^a представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинкил или соединен с R^b с образованием 4-10-членного циклоалкила или гетероциклоалкила; R^b представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинкил, или R^b, взятый вместе с R^a, образует 4-10-членный циклоалкил или гетероциклоалкил; R^c представляет собой атом водорода, необязательно замещенный С₁-С₆алкил, необязательно замещенный С₂-С₆алкенил или необязательно замещенный С₂-С₆алкинил; R^d представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил; L представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, арил, необязательно замещенный гетероарил, аралкил или гетероаралкил и Y^a представляет собой связь, С₁-С₆алкиленовую, С₂-С₆алкениленовую или С₂-С₆алкиниленовую группу; каждая гетероалкильная группа содержит по меньшей мере один атом углерода и, возможно, один или несколько атомов водорода, которые заменены атомами фтора или хлора. Определенными примерами гетероалкильных групп являются метокси,