Синтез мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана

Синтез мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана (нерамексана), включающему стадию (i) взаимодействия 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе или смеси двух или более растворителей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нерамексан и его соли являются ценными средствами для постоянной терапии пациентов, страдающих заболеваниями и состояниями, такими как шум в ушах, деменция при болезни Альцгеймера и невропатическая боль.

В WO 99/01416 описано получение нерамексана, гидрохлорида нерамексана или промежуточных продуктов, начиная с изофорона.

Следующая схема взаимодействия для получения нерамексана и гидрохлорида нерамексана, также начиная с изофорона, известна из Danysz et al ("Amino-alkyl-cyclohexanes as a novel class of uncompetitive NMDA receptor antagonist", Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 835-843). На фигуре 1 указанной публикации описаны следующие последовательности взаимодействия:

Другой путь получения нерамексана и гидрохлорида нерамексана, начиная с изофорона, описан Jirgensons et. al., European J. Med. Chem. 35 (2000), 555-565 (Synthesis and structure-affinity relationships of 1,3,5-alkylsubstituted cyclohexylamines binding at NMDA receptor PCP site).

Также известно, что соединение соли нерамексана с метансульфоновой кислотой (мезилатом) является сильнодействующим лекарственным средством от указанных выше заболеваний (WO 2007/062815).

В WO 99/01416 предложено получение мезилата из аминосоединения путем присоединения кислоты согласно общепринятому способу или нейтрализации гидрохлорида с получением свободного основания, а затем повторного окисления свободного основания метансульфоновой кислотой.

Schweizer (Erstellung eines Praformulierungskonzeptes für mittelstandische Pharmaunternehmen unter besonderer Berücksichtigung des physikalisch-chemischen Eigenschaften neuer Arzneistoffe, dargestellt am Beispiel der NMDA-Antagonisten MRZ 2/579 und MRZ 2/576, Dissertation, Johann-Wolfgang-Goethe-University in Frankfurt/Main, 2001) предлагает различные растворители, в которых можно перекристаллизовывать мезилат нерамексана. Пригодными растворителями являются этилацетат, ацетон, дихлорметан, вода, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, 70% этанол, 96% этанол, изопропанол и толуол. Перекристаллизация из ацетона и дихлорметана может приводить к сольватам. Растворитель можно удалять при повышенной температуре, что приводит к разрушению сольватов.

ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является выявление способа производства нерамексана мезилата (1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана мезилата), который можно проводить в экономичном промышленном масштабе, с получением продукта, который можно надежным образом использовать в медицинских применениях. Этот способ должен обеспечить высокие выходы и чистоту нерамексана мезилата, и размер его частиц и распределение размера частиц, которые могут варьировать, в зависимости от потребности, путем коррекции параметров процесса, таких как выбор растворителя и способ выделения мезилата нерамексана из реакционной смеси, полученной на стадии (i).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к способу получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, включающему стадию (i):

(i) взаимодействие 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе или смеси двух или более растворителей, выбранных из анизола, кумола; пентана, гексана, гептана, изооктана; метилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, изобутилацетата; метилэтилкетона, метилизопропилкетона, метилизобутилкетона; диметилсульфоксида; тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана и 2,2-диметоксипропана.

В одном варианте осуществления растворитель на стадии (i) представляет собой анизол или смесь анизола по меньшей мере с одним из других растворителей, определенных выше.

В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) содержит воду.

В одном варианте осуществления растворитель содержит от 0,1 до 10% по массе воды, в расчете на общее количество воды и растворителя, или от 0,1 до 8% по массе, или от 0,1 до 5% по массе, или от 0,1 до 4% по массе, или от 0,1 до 2% по массе, или от 0,1 до 1% по массе.

В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана; метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона; необязательно вместе с водой.

В одном варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана; метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона; и содержит от 0,1 до 10% по массе воды, в расчете на общее количество воды и растворителя, или от 0,1 до 8% по массе, или от 0,1 до 5% по массе, или от 0,1 до 4% по массе, или от 0,1 до 2% по массе, или от 0,1 до 1% по массе.

В одном варианте осуществления на указанной стадии (i) соотношение объема растворителя и объема 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 50:1 (мл/г).

В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от -20°С до 120°С.

В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от 0°С до 60°С.

В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от 0°С до 60°С и растворитель выбран из группы, состоящей из анизола, кумола; пентана, гексана, гептана, изооктана; метилэтилкетона, метилизопропилкетона; метилизобутилкетона; тетрагидрофурана и их смесей; необязательно вместе с водой.

В одном варианте осуществления способ по изобретению включает стадию (ii):

(ii) выделение мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана из реакционной смеси стадии (i) кристаллизацией.

В одном варианте осуществления кристаллизацию на стадии (ii) проводят путем снижения температуры реакционной смеси стадии (i), добавления антирастворителей, или частичной отгонки растворителя, использованного на стадии (i), или комбинации двух или более из этих мер.

В одном варианте осуществления на стадии (ii) температуру снижают до температуры в диапазоне от -20°С до 50°С.

В одном варианте осуществления способ, кроме того, включает по меньшей мере одну из стадий (iii)-(v) после стадии (i) или стадии (ii):

(iii) перекристаллизация продукта, образованного на стадии (i) или стадии (ii) из одного или нескольких растворителей, как определено выше;

(iv) добавление мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана на любой из предшествующих стадий (i)-(iii);

(v) деагломерация и/или измельчение продукта, образованного на любой из предшествующих стадий (i)-(iv).

В одном варианте осуществления на стадии (i) и/или стадии (iii) указанный растворитель выбран из группы из анизола, кумола; метилэтилкетона, метилизопропилкетона, метилизобутилкетона; тетрагидрофурана; н-бутилацетата и их смесей; необязательно вместе с водой; и где на стадии (i) и/или стадии (iii) температура составляет от 60°С до 120°С.

В одном варианте осуществления способ по изобретению, кроме того, включает стадии (a)-(c) перед стадией (i):

(a) превращение изофорона в 3,3,5,5-тетраметилциклогексанон;

(b) превращение 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона в 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанол;

(c) превращение 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанола в 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан.

В одном варианте осуществления способ по изобретению, кроме того, включает стадию (vii):

(vii) превращение мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, полученного способом по изобретению, в 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан.

В следующем варианте осуществления способ по изобретению, кроме того, включает стадию (viii):

(viii) превращение 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, полученного на стадии (vii), в фармацевтически приемлемую соль или производное 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, причем указанная соль отличается от мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.

В одном аспекте изобретение относится к 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана.

В другом аспекте изобретение относится к применению анизола или смеси анизола и по меньшей мере одного из растворителей, как определено на стадии (i), для кристаллизации и/или перекристаллизации мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана.

В одном аспекте изобретение относится к кристаллам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными.

В одном аспекте изобретение относится к частицам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее.

В одном аспекте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей кристаллы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными; или частицы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее; или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана; и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В следующем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными; или частицы мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее; или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана; и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В следующем аспекте изобретение относится к кристаллам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными, или частицам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана, для применения в качестве лекарственного средства.

В следующем аспекте изобретение относится к кристаллам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными, или частицам мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или к 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана, для применения при лечении шума в ушах.

В следующем аспекте изобретение относится к применению кристаллов мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными, или частиц мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана, для изготовления фармацевтической композиции для лечения шума в ушах.

В следующем аспекте изобретение относится к способу лечения шума в ушах у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту эффективного количества кристаллов мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где кристаллы являются звездообразными, или частиц мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, где менее чем 20% по массе всех частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 15% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или где менее чем 10% по массе частиц имеют размер частиц 10 мкм и менее, или 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, который свободен от 1-амино-1,3,3-транс-5-тетраметилциклогексана.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii).

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии и (viii), для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii), для применения в лечении шума в ушах.

В другом аспекте изобретение относится к применению фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii), для изготовления фармацевтической композиции для лечения шума в ушах.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения шума в ушах у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемой соли, которую можно получать согласно стадии (viii).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения мезилата нерамексана.

Термин "мезилат нерамексана" относится к мезилату 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана. Также термин охватывает его сольваты, конъюгаты, пролекарства, полиморфные формы и производные.

Термин "сольват" охватывает продукт, где мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана ассоциирован с молекулами растворителя, или притягивает такие молекулы. Если растворителем является вода, то сольват также называют "гидратом".

В одном варианте осуществления термин "сольват" включает мезилат нерамексана, в котором растворитель включен в узлы кристаллической решетки мезилата нерамексана.

В другом варианте осуществления термин "сольват" охватывает продукт, в котором растворитель присоединяется к мезилату нерамексана без включения в узлы решетки.

В одном варианте осуществления растворитель можно удалять из сольвата общепринятыми способами, такими как применение повышенной температуры и/или вакуума.

Термин "конъюгат" охватывает продукт, где мезилат нерамексана ковалентно или нековалентно связан с носителем.

Термин "пролекарство" охватывает фармакологическое вещество, происходящее из мезилата нерамексана, или вещество, из которого получают мезилат нерамексана и которое вводят в неактивной или значительно менее активной форме по сравнению с самим нерамексаном.

Термин "полиморфная форма" охватывает мезилат нерамексана, кристаллизующийся в различные кристаллические структуры.

Термин "его производное" охватывает мезилат нерамексана, где аминогруппа преобразована одной или двумя алкильными группами.

Конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, включающему взаимодействие 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, включающему по меньшей мере стадию (i) и необязательно стадии (ii)-(v):

(i) взаимодействие 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с метансульфоновой кислотой в растворителе;

(ii) выделение мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана из реакционной смеси стадии (i) кристаллизацией;

(iii) перекристаллизация продукта, образованного на стадии (i) или стадии (ii);

(iv) добавление мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана на любой из предшествующих стадий (i)-(iii);

(v) деагломерация и/или измельчение продукта, образованного на любой из предшествующих стадий (i)-(iv).

Стадия (i)

В одном варианте осуществления растворитель, используемый на стадии (i), выбран так, чтобы обеспечивалось одно или несколько из следующих: обеспечение образования мезилатом 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана кристаллов; обеспечение контроля распределения размера частиц образованного мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана; обеспечение образования мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с высокой чистотой и с высоким выходом; обеспечение хорошей способности растворителя к удалению из образованного мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана; обеспечение хорошей стабильности растворителя и мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана в определенных условиях взаимодействия; обеспечение действия растворителя в относительно небольшом количестве; обеспечение безопасной применимости растворителя с точки зрения технической реализации способа согласно стадии (i); обеспечение фармацевтической приемлемости растворителя.

Термин "фармацевтически приемлемый" применительно к растворителю, означает, что указанный растворитель не влияет на здоровье человека и/или хорошо переносится человеком.

В одном варианте осуществления растворитель или смесь двух или более растворителей, используемая на стадии (i), выбраны из анизола, кумола; метилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, изобутилацетата; диметилсульфоксида; пентана, гексана, гептана, изооктана; метилэтилкетона, метилизобутилкетона, метилизопропилкетона; тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана и метилтетрагидрофурана. Некоторые из растворителей, приведенные выше, классифицируются как "растворители 3 класса" согласно руководствам ICH "Guidance for Industry", выпущенным US Department of Health and Human Services et al, November 2003 Revision 1 "Q3C-Tables and List".

В одном варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из анизола и кумола.

В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из пентана, гексана, гептана и изооктана.

В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) представляет собой диметилсульфоксид.

В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона.

В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, 1,1-диметоксиметана, 1,1-диэтоксипропана и 2,2-диметоксипропана.

В другом варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из группы, состоящей из метилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата и изобутилацетата. В другом варианте осуществления указанные ацетаты не используют в качестве растворителя, вследствие их возможной нестабильности в кислых условиях, например, если взаимодействие согласно стадии (i) проводят при повышенной температуре.

Если заданное соединение, образующееся на стадии (i), выделяют, например общеизвестными способами, такими как фильтрация или центрифугирование, и необязательно сушат, оно может содержать остаточный растворитель.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к мезилату 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, продуцируемому способом, заявленным в настоящем документе, который содержит 5% по массе или менее, или 4% по массе или менее, или 3% по массе или менее, или 2% по массе или менее, или 1,5% по массе или менее, или 1% по массе или менее остаточного растворителя в расчете на общее количество мезилата и растворителя.

В одном варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана содержит 0,50% по массе или менее остаточного растворителя в расчете на общее количество мезилата и растворителя. В следующем варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана содержит 0,05% по массе или менее остаточного растворителя в расчете на общее количество мезилата и растворителя.

Стадию (i) можно проводить путем контроля не только растворителя, но по меньшей мере одного или нескольких из следующих: температуры, качества растворителя в отношении используемого 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, содержания воды в выбранном растворителе.

В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от -20°С до 120°С.

В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от 50°С до 100°C, или от 50°С до 90°С, или от 50°С до 80°C, или от 70°С до 80°С, или равна 80°С.

В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от 0°С до 60°С. В одном варианте осуществления температура на стадии (i) представляет собой температуру окружающей среды.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, приведенному выше, где на указанной стадии (i) соотношение между объемом растворителя и массой 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 50:1 (мл/г).

В одном варианте осуществления соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 20:1 (мл/г).

В другом варианте осуществления соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 10:1 (мл/г).

В другом варианте осуществления соотношение объема растворителя и массы 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана составляет от 5:1 до 8:1 (мл/г).

В одном варианте осуществления указанный растворитель, используемый на стадии (i), выбран из по меньшей мере одного из анизола, кумола, диметилсульфоксида, гептана, метилэтилкетона, метилэтилкетона в смеси с водой, например воды в количестве от 0,01 до 5% по массе, метилизобутилкетона, пентана, тетрагидрофурана и их смесей.

Анизол в качестве растворителя

Авторы изобретения открыли, что анизол можно преимущественно использовать в качестве растворителя в указанных диапазонах температур и соотношениях объема и массы, поскольку он хорошо удовлетворяет указанным выше требованиям. Он позволяет мезилату 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана образовывать кристаллы, обеспечивает распределение частиц образованного мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, и обеспечивает образование мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана с высоким качеством и с высоким выходом. Несмотря на относительно высокую температуру кипения, составляющую 154°С, его можно относительно легко удалять из мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана сушкой, если необходимо, при повышенной температуре и/или с использованием вакуума. Анизол является стабильным в кислых условиях взаимодействия и действует уже в относительно небольших количествах. Он безопасен для применения с точки зрения технической реализации способа. Более того, анизол классифицируют как растворитель 3 класса.

Согласно одному аспекту изобретения, растворитель на стадии (i) представляет собой анизол, или смесь анизола по меньшей мере с одним из других растворителей, как определено выше.

В одном варианте осуществления согласно указанному аспекту, указанный растворитель представляет собой анизол или смесь анизола и по меньшей мере одного из н-бутилацетата, кумола, диметилсульфоксида, гептана, изобутилацетата, изопропилацетата, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, пентана, пропилацетата, тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана, изооктана, изопропилового эфира, метилизопропилкетона и метилтетрагидрофурана, необязательно вместе с водой.

В одном варианте осуществления указанная смесь представляет собой смесь анизола и гептана.

В одном варианте осуществления растворитель представляет собой анизол и стадию (i) проводят при температуре от 50°С до 100°С, или от 50°С до 90°С, или от 50°С до 80°C, или от 70°С до 80°С, или она равна 80°С.

В одном варианте осуществления количество анизола выбирают так, чтобы мезилат, образующийся на стадии (i) при указанном диапазоне температур, оставался растворенным в растворителе и осаждался при охлаждении. Как правило, мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана получают в форме кристаллов, которые можно непосредственно выделять, например, согласно стадии (ii), как определено ниже, например, его можно выделять фильтрацией или центрифугированием.

В одном варианте осуществления используют от 5 до 15 мл анизола, или от 8 до 12 мл анизола, или 10 мл анизола на грамм 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана или мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана на стадии (i) (и/или стадии (iii)).

Если необходимо, смесь, полученную на стадии (i) (и/или стадии (ii), и/или стадии (iii), если эти стадии используют, как определено ниже), перед выделением можно охлаждать до комнатной температуры или даже ниже комнатной температуры или температуры окружающей среды с использованием заданной скорости охлаждения, например скорости охлаждения от 0,05°C/мин до 2°C/мин, или от 0,5°С до 2°С, или от 0,8°С до 2°С.

Заданное соединение мезилата нерамексана можно получать с высоким выходом и высокого качества, которое без дальнейшей очистки, например, согласно стадии перекристаллизации (iii), как определено ниже, уже пригодно для дальнейшей переработки, например переработки в фармацевтическую композицию.

Пентан, гексан, гептан, изооктан; метилэтилкетон, метилизобутилкетон, метилизопропилкетон; тетрагидрофуран в качестве растворителя; необязательно вместе с водой

Согласно другому аспекту изобретения растворитель выбран из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, изооктана; метилэтилкетона, метилизобутилкетона, метилизопропилкетона; тетрагидрофурана; необязательно вместе с водой; и их смесей.

Термин "пентан, гексан, гептан" также охватывает соответствующие изомеры.

Если стадию (i) проводят с использованием одного или нескольких из указанных выше растворителей, в зависимости от проведения взаимодействия, заданное соединение можно получать с высоким выходом и высокого качества, которое без дальнейшей очистки заданного соединения, например, согласно стадии перекристаллизации (iii), как определено ниже, пригодно для дальнейшей переработки, например переработки в фармацевтическую композицию.

В одном варианте осуществления мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана получают добавлением метансульфоновой кислоты к смеси 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана в одном или нескольких из определенных выше растворителей, т.е. пентане, гексане, гептане, изооктане; метилэтилкетоне, метилизобутилкетоне, метилизопропилкетоне; тетрагидрофуране; необязательно вместе с водой; и их смесях.

В одном варианте осуществления взаимодействие согласно стадии (i) проводят при диапазоне температур от 0°С до 60°С. В одном варианте осуществления температура на стадии (i) представляет собой температуру окружающей среды, например комнатную температуру.

Обычно мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана является нерастворимым или практически нерастворимым в указанных выше растворителях и при использовании указанных выше диапазонов объема растворителя на массу 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана используют в пределах указанного диапазона температур. Затем при добавлении метансульфоновой кислоты к 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану происходит выпадение мезилата нерамексана в осадок.

Как правило, мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана получают в форме кристаллов, которые можно непосредственно выделять, например, согласно стадии (ii), как определено ниже, например, его можно выделять фильтрацией или центрифугированием. В зависимости от растворителя, также можно получать небольшие количества аморфного материала. Однако степень кристалличности обычно является достаточной для обеспечения проведения рентгенодифракционного анализа.

Если необходимо, смесь, полученную на стадии (i) (и/или стадии (ii), и/или стадии (iii), если используют эти стадии, как определено ниже), можно охлаждать до комнатной температуры или даже ниже комнатной температуры или температуры окружающей среды с использованием скорости охлаждения перед выделением, например скорости охлаждения от 0,05°C/мин до 2°C/мин, или от 0,5°С/мин до 2°С/мин, или от 0,8°С/мин до 2°С/мин. Заданное соединение обычно имеет чистоту, которая делает его пригодным для дальнейшей переработки, например в фармацевтическую композицию.

В одном варианте осуществления размер кристаллов можно контролировать с помощью температуры взаимодействия на стадии (i).

Как правило, кристаллы, которые образуются при верхнем диапазоне рассматриваемого диапазона температур от 0°С до 60°С, как, например, от 50°С до 55°С, существенно крупнее кристаллов, которые образуются при более низкой температуре, например при приблизительно 0°С, или от 0°С до 20°С. Это можно определять известными способами микроскопии.

Главным образом, продукт, образованный при более низком диапазоне температур, является порошковым, имеющим объемную плотность от низкой до умеренной, в то время как продукт, образованный при более высоком диапазоне температур, т.е. в диапазоне от 50°С до 60°С или от 50°С до 55°С, является в основном кристаллическим, имеющим высокую объемную плотность.

В конкретном варианте осуществления для проведения стадии (i) 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан растворяют в метилэтилкетоне.

В одном варианте осуществления 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан растворяют в метилэтилкетоне и смесь нагревают при температуре от 50°С до 55°С. Затем в смесь добавляют метансульфоновую кислоту, где соли начинают выпадать в осадок в форме кристаллического материала. Смесь можно перемешивать и охлаждать до температур от 20°С до 25°С, или от 0°С до 5°С. Осажденные кристаллы можно выделять фильтрацией или центрифугированием.

В другом варианте осуществления 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан растворяют в метилэтилкетоне и к смеси добавляют метансульфоновую кислоту, где соли начинают оседать в форме кристаллического материала. Осажденные кристаллы можно выделять фильтрацией или центрифугированием, например фильтрацией или центрифугированием при температуре окружающей среды.

В другом варианте осуществления также можно использовать растворитель, такой как анизол или кумол, в условиях, аналогичных указанным выше, т.е. в диапазоне температур от 0°С до 60°С. В одном варианте осуществления температура представляет собой температуру окружающей среды.

Содержащие воду растворители

Согласно другому аспекту изобретения растворитель на стадии (i) содержит воду.

В одном варианте осуществления используемый растворитель содержит воду, растворенную в нем.

В одном варианте осуществления растворитель и вода являются смешивающимися.

Термин "смешивающийся" охватывает смесь указанного растворителя и воды, где растворитель и вода не образуют отдельных слоев, а образуют гомогенную фазу.

Авторы изобретения неожиданно открыли, что такая смесь, содержащая воду, может способствовать образованию кристаллов в способе по изобретению, таким образом, она может способствовать стадии выделения (ii), как рассмотрено ниже, которую проводят путем кристаллизации.

Образование кристаллов можно количественно определять способами микроскопии или рентгенодифракционным анализом полученного материала.

В одном варианте осуществления указанная смесь выбрана из растворителя, используемого в способе по изобретению, в котором растворимость мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана является низкой, но который является смешивающимся с водой.

В одном варианте осуществления растворитель на стадии (i) выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,1-диэтоксипропана, 1,1-диметоксиметана, 2,2-диметоксипропана; метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона; и содержит воду, растворенную в нем.

В другом варианте осуществления растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, метилэтилкетона, метилизопропилкетона и метилизобутилкетона; и содержит воду, растворенную в нем.

В другом варианте осуществления растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана и метилэтилкетона; и содержит воду, растворенную в нем.

В одном варианте осуществления количество воды в смеси растворителя и воды составляет от 0,1 до 5% по массе, или от 0,1 до 3% по массе, или от 0,5 до 3% по массе, или от 0,5 до 2,5% по массе, или от 1 до 2% по массе в расчете на общее количество воды и растворителя.

В одном варианте осуществления растворитель содержит от 0,1 до 10% по массе воды в расчете на общее количество воды и растворитель, или от 0,1 до 8% по массе, или от 0,1 до 5% по массе, или от 0,1 до 4% по массе, или от 0,1 до 2% по массе, или от 0,1 до 1% по массе в расчете на общее количество воды и растворителя.

В конкретном варианте осуществления растворитель представляет собой метилэтилкетон в смеси с водой в количестве от 0,01 до 5% по массе, где взаимодействие согласно стадии (i) проводят необязательно в присутствии затравок мезилата нерамексана согласно стадии (iv), как подробно рассмотрено ниже. Эти затравки можно добавлять до, вместе или после добавления метансульфоновой кислоты в смесь нерамексана и растворителя. Если необходимо, образованный мезилат можно подвергать стадии измельчения или деагломерации согласно стадии (v), как определено ниже.

Добавление метансульфоновой кислоты на стадии (i)

В одном варианте осуществления способа по изобретению метансульфоновую кислоту добавляют к растворителю стадии (i).

В одном варианте осуществления 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан растворяют или диспергируют или суспендируют или эмульгируют в растворителе или смеси двух или более из указанных растворителей, как определено выше. После растворения, или диспергирования, или суспендирования, или эмульгирования добавляют метансульфоновую кислоту для обеспечения образования мезилата.

В одном варианте осуществления метансульфоновую кислоту добавляют в форме раствора указанной кислоты в указанном растворителе или смеси двух или более из указанных растворителей, где растворитель, или смесь двух или более из указанных растворителей для указанного 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана и растворитель, или смесь двух или более из указанных растворителей для указанной метансульфоновой кислоты могут быть независимо выбраны друг от друга.

В одном варианте осуществления растворитель для 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана и растворитель для метансульфоновой кислоты представляет собой или содержит анизол.

В одном варианте осуществления метансульфоновую кислоту добавляют к 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану и растворителю в чистой форме, т.е. без растворения или эмульгации кислоты в растворителе.

В другом варианте осуществления 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, необязательно растворенный, или диспергированный, или суспендированный, или эмульгированный в растворителе, добавляют к метансульфоновой кислоте, которая необязательно может быть растворена или эмульгирована в растворителе.

В другом варианте осуществления 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, необязательно растворенный, или диспергированный, или суспендированный, или эмульгированный в растворителе, и метансульфоновую кислоту, необязательно растворенную или эмульгированную в растворителе, одновременно, но по отдельности друг от друга, добавляют к растворителю, используемому на стадии (i).

Стадия (ii)

Согласно одному варианту осуществления изобретение относится к способу, где мезилат 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана выделяют из реакционной смеси стадии (i) с помощью стадии (ii), состоящей в кристаллизации.

Термин "выделенный из реакционной смеси стадии (i) с помощью стадии (ii) кристаллизации" охватывает стадию, где образованные кристаллы выделяют фильтрацией или центрифугированием.

Кристаллизацию согласно стадии (ii) можно проводить снижением температуры реакционной смеси стадии (i), добавлением антирастворителей или частичной отгонкой растворителя, использованного на стадии (i), или комбинацией двух или более из этих мер.

Термин "антирастворитель" охватывает любой растворитель, который, при добавлении к аддитивной соли, образованной на стадии (i), приводит к выпадению в осадок или кристаллизации мезилата.

Для достижения кристаллизации в одном варианте осуществления температуру можно снижать до конечной температуры в диапазоне от -20°С до 50°С. В одном варианте осуществления конечная температура кристаллизации составляет от 5°С до 15°С. В одном следующем варианте осуществления коне