Дигидропиридофталазиноновые ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы

Дигидропиридофталазиноновые ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА

По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США 61/173088, поданной 27 апреля 2009; 61/151036, поданной 9 февраля 2009, и 61/086687, поданной 6 августа 2008, которые полностью включены в настоящее описание путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящей заявке описаны соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или состояний, связанных с ферментом поли(АДФ-рибоза)полимеразой (PARP).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Семейство поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP) включает приблизительно 18 белков, которые все демонстрируют определенный уровень гомологии в их каталитическом домене, но отличаются по их клеточным функциям (Ame et al, BioEssays., 26(8), 882-893 (2004)). PARP-1 и PARP-2 являются уникальными членами этого семейства, поскольку их каталитические активности стимулируются разрывами цепей ДНК.

PARP участвует в трансдукции сигналов повреждения ДНК через ее способность распознать и быстро связываться с разрывами одинарных или двойных цепей ДНК (D'Amours, et al, Biochem. J., 342, 249-268 (1999)). Она участвует в различных связанных с ДНК функциях, включая амплификацию гена, деление, дифференцировку, апоптоз клеток, репарацию вырезанных оснований ДНК, а также эффекты на длину теломеры и стабильность хромосомы (d'Adda di Fagagna, etal, Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям, композициям и способам для модуляции активности PARP. Среди соединений, описанных здесь, можно назвать соединения, которые являются ингибиторами PARP. Также здесь описано применение таких соединений, композиций и способов для лечения заболеваний, нарушений или состояний, связанных с активностью PARP.

В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют структуру Формулы (I) и Формулы (II) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сложных эфиров, кислот и пролекарств. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, имеющим структуру Формулы (I) и Формулы (II), которые являются ингибиторами фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP).

Здесь описаны 8-B,Z-2-R₄-4-R₁-5-R₂-6R₃-7R₅-9-A,Y-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-оны, 8-B,Z-5-R₂-9-A,Y-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-оны, в которых A, B, Z, Y, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ описаны далее. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится также к изомерам, включая энантиомеры и диастереоизомеры, и химически защищенным формам соединений, представляющих структуру Формулы (I) и Формулы (II).

Формула (I) является следующей:

Формула (I)

в которой:

Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из:

a) арила, в случае необходимости замещенного 1,2 или 3 R₆; причем каждый R₆ выбран из OH, NO₂, CN, Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, C₂-C₈гетероциклоалкила; C₂-C₆алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C₂-C₆алкинила, арила, арилалкила, С₃-C₈циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C₂-C₈гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NR_AR_B, (NR_AR_B)C₁-C₆алкилена,(NR_AR_B)карбонила, (NR_AR_B)карбонилалкилена, (NR_AR_B)сульфонила и (NR_AR_B)сульфонилалкилена;

b) гетероарила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R₆;

c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкинила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонил алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, (NR_AR_B)алкилена, (NR_AR_B)карбонила, (NR_AR_B)карбонилалкилена, (NR_AR_B)сульфонила и (NR_AR_B)сульфонилалкилена;

R₁, R₂ и R₃, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, алкенила, алкокси, алкоксикарбонила, алкила, циклоалкила, алкинила, циано, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксила, гидроксиалкилена, нитро, NR_AR_B, NR_AR_Bалкилена и (NR_AR_B)карбонила;

A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, OH, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO₂, CN, Br, Cl, F, I, C₁-С₆алкила и C₃-C₈циклоалкила, причем В не обозначает ОН;

R_A и R_B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила и алкилкарбонила; или R_A и R_B, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C₁-C₆-алкила)-, -NCO(C₁-C₆-алкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C₁-C_6-алкила-)-, -N(замещенный-арил-C₁-C_6-алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С₁-C_6--алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C₁-C₆-алкила-)- и -S- или S(О)_q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями;

R₄ и R₅, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена и (NR_AR_B)алкилена;

и ее изомеры, соли, сольваты, химически защищенные формы и пролекарства.

Формула (II) является следующей:

Формула (II)

в которой:

Y обозначает арил или гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R₆;

Z обозначает арил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R₆;

A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, OH, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO₂, CN, Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила и C₃-C₈циклоалкила, причем В не обозначает ОН;

R₆ выбран из OH, NO₂, CN, Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, C₂-C₈гетероциклоалкила; C₂-C₆алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C₂-C₆алкинила, арила, арилалкила, C₃-C₈циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C₂-C₈гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NR_AR_B, (NR_AR_B)C₁-C₆алкилена, (NR_AR_B)карбонила, (NR_AR_B)карбонилалкилен-(NR_AR_B)сульфонила и (NR_AR_B)сульфонилалкилена;

R₂ выбран из водорода, Br, Cl, I или F;

R_A и R_B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила и алкилкарбонила; или R_A и R_B, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C₁-C₆-алкила)-, -NCO(C₁-C₆-алкила)-, -NCO(C₃-C₈-циклоалкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C₁-C_6-алкила-)-, -N(замещенный-арил-C₁-C_6-алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С₁-C₆-алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C₁-C₆-алкила-)- и -S- или S(О)_q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями; или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их терапевтически приемлемым солям, в которой R₁, R₂, R₃ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и галогена; R₄ обозначает водород, и R₅ выбран из группы, состоящей водорода, алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена и (NR_AR_B)алкилена; R_A и R_B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила и алкилкарбонила; или R_A и R_B, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C₁-C₆-алкила)-, -NCO(C₁-C₆-алкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C₁-C_6-алкила-)-, -N(замещенный-арил-C₁-C_6-алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С₁-C₆-алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C₁-C₆-алкила-)- и -S- или S(О)_q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой Y обозначает арил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R₆, выбранным из Br, Cl, F или I. В одном варианте осуществления R₆ обозначает F. В одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R₆, выбранным из (NR_AR_B)C₁-C₆алкилена, (NR_AR_B)карбонила, (NR_AR_B)карбонилалкилена, (NR_AR_B)сульфонила и (NR_AR_B)сульфонилалкилена. В одном варианте осуществления R₆ является (NR_AR_B)C₁-C₆алкиленом. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена и трет-бутилена. В еще одном варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метилен. В другом варианте осуществления R_A и R_B обозначают, каждый независимо, водород, С₁-C₆алкил или C₃-C₈циклоалкил. В одном варианте осуществления C₁-C₆алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В одном варианте осуществления С₁-C₆алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления С₁-C₆алкил представляет собой этил. В еще одном варианте осуществления C₃-C₈циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В еще одном варианте осуществления C₃-C₈циклоалкил является циклопропилом. В другом варианте осуществления R₆ обозначает гидроксиалкилен. В одном варианте осуществления гидроксиалкилен выбран из CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH(OH)CH₃, CH(OH)CH₂CH₃, CH₂CH(OH)CH₃ и CH₂CH₂CH₂CH₂OH. В другом варианте осуществления R_A и R_B вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH или -N(C₁-C₆алкила). В еще одном варианте осуществления функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C₁-C₆алкил). В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления Y обозначает гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R₆. В другом варианте осуществления гетероарил выбран из фурана, пиридина, пиримидина, пиразина, имидазола, тиазола, изотиазола, пиразола, триазола, пиррола, тиофена, оксазола, изоксазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазина, индола, бензотиофена, бензоимидазола, бензофурана, пиридазина, 1,3,5-триазина, тиенотиофена, хиноксалина, хинолина и изохинолина. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой имидазол. В другом варианте осуществления имидазол замещен C₁-C₆алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления гетероарил представляет собой фуран. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой тиазол. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 1,3,4-оксадиазол. В другом варианте осуществления гетероарил замещен C₁-C₆алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления Z обозначает арил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R₆, выбранным из Br, Cl, F или I. В другом варианте осуществления R₆ обозначает F. В другом варианте осуществления R₆ обозначает Cl. В одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R₆, выбранным из (NR_AR_B)C₁-C₆алкилена, (NR_AR_B)карбонила, (NR_AR_B)карбонилалкилена, (NR_AR_B)сульфонила и (NR_AR_B)сульфонилалкилена. В другом варианте осуществления R₆ обозначает (NR_AR_B)C₁-C₆алкилен. В еще одном варианте осуществления C₁-C₆алкил выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена и трет-бутилена. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метилен. В другом варианте осуществления R_A и R_B обозначают, каждый независимо, водород, C₁-C₆алкил или C₃-C₈циклоалкил. В одном варианте осуществления C₁-C₆алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления R_A и R_B, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH или -N(C₁-C₃алкила). В другом варианте осуществления функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C₁-C₃алкил). В одном варианте осуществления C₁-C₆алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления Z обозначает гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R₆. В другом варианте осуществления гетероарил выбран из фурана, пиридина, пиримидина, пиразина, имидазола, тиазола, изотиазола, пиразола, триазола, пиррола, тиофена, оксазола, изоксазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазина, индола, бензотиофена, бензоимидазола, бензофурана, пиридазина, 1,3,5-триазина, тиенотиофена, хиноксалина, хинолина и изохинолина. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой имидазол. В другом варианте осуществления имидазол замещен C₁-C₆алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления гетероарил является фураном. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой тиазол. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 1,3,4-оксадиазол. В другом варианте осуществления гетероарил замещен C₁-C₆алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В еще одном варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления R₂ обозначает водород. В еще одном варианте осуществления R₂ выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления R₂ обозначает F.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой A обозначает водород. В другом варианте осуществления A обозначает С₁-C₆алкил. В другом варианте осуществления A выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и н-гексила. В еще одном варианте осуществления метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил могут быть замещены OH, NO₂, CN₅ Br, Cl, F и I. В другом варианте осуществления A обозначает метил. В еще одном варианте осуществления A выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления A обозначает C₃-C₈циклоалкил. В другом варианте осуществления A обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте осуществления A замещен OH, NO₂ или CN. В другом варианте осуществления B обозначает C₁-C₆алкил. В другом варианте осуществления B выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и н-гексила. В еще одном варианте осуществления метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил могут быть замещены OH, NO₂, CN, Br, Cl, F и I. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой B обозначает водород. В другом варианте осуществления B обозначает метил. В еще одном варианте осуществления B выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления B обозначает C₃-C₈циклоалкил. В другом варианте осуществления B обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте осуществления A замещен OH, NO₂ или CN. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой A обозначает водород, и B выбран из Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO₂, CN, Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила и С₃-C₈циклоалкила. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой B обозначает водород, и A выбран из Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO₂, CN, Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила и C₃-C₈циклоалкила. В еще одном варианте осуществления и A, и B обозначают водород. В другом варианте осуществления и A, и B выбраны из Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO₂, CN, Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила и C₃-C₈циклоалкила.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой Y обозначает арил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R₆, выбранным из Br, Cl, F или I. В одном варианте осуществления R₆ обозначает F. В одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R₆, выбранным из (NR_AR_B)C₁-C₆алкилена, (NR_AR_B)карбонила, (NR_AR_B)карбонилалкилен, (NR_AR_B)сульфонила и (NR_AR_B)сульфонилалкилена. В одном варианте осуществления R₆ обозначает (NR_AR_B)C₁-C₆алкилен. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена и трет-бутилена. В еще одном варианте осуществления C₁-C₆алкилен представляет собой метилен. В другом варианте осуществления R_A и R_B обозначают, каждый независимо, водород, C₁-C₆алкил или C₃-C₈циклоалкил. В одном варианте осуществления C₁-C₆алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В одном варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой этил. В еще одном варианте осуществления C₃-C₈циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В другом варианте осуществления C₃-C₈циклоалкил представляет собой циклопропил. В другом варианте осуществления R₆ обозначает гидроксиалкилен. В одном варианте осуществления гидроксиалкилен выбран из CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH(OH)CH₃, CH(OH)CH₂CH₃, CH₂CH(OH)CH₃ и CH₂CH₂CH₂CH₂OH. В другом варианте осуществления R_A и R_B вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH или -N(C₁-C₆алкила). В еще одном варианте осуществления функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C₁-C₆алкил). В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления Y обозначает гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R₆. В другом варианте осуществления гетероарил выбран из фурана, пиридина, пиримидина, пиразина, имидазола, тиазола, изотиазола, пиразола, триазола, пиррола, тиофена, оксазола, изоксазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазина, индола, бензотиофена, бензоимидазола, бензофурана, пиридазина, 1,3,5-триазина, тиенотиофена, хиноксалина, хинолина и изохинолина. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой имидазол. В другом варианте осуществления имидазол замещен С₁-C₆алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления гетероарил представляет собой фуран. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой тиазол. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 1,3,4-оксадиазол. В другом варианте осуществления гетероарил замещен C₁-C₆алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления Z обозначает арил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R₆, выбранным из Br, Cl, F или I. В еще одном варианте осуществления R₆ обозначает F. В другом варианте осуществления R₆ обозначает Cl. В одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R₆, выбранным из (NR_AR_B)C₁-C₆алкилена, (NR_AR_B)карбонила, (NR_AR_B)карбонилалкилена, (NR_AR_B)сульфонила и (NR_AR_B)сульфонилалкилена. В другом варианте осуществления R₆ обозначает (NR_AR_B)C₁-C₆алкилен. В еще одном варианте осуществления C₁-C₆алкилен выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена и трет-бутилена. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метилен. В другом варианте осуществления R_A и R_B обозначают, каждый независимо, водород, C₁-C₆алкил или C₃-C₈циклоалкил. В одном варианте осуществления C₁-C₆алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления R_A и R_B вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH или -N(C₁-C₆алкила). В другом варианте осуществления функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C₁-C₆алкил). В одном варианте осуществления C₁-C₆алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C₁-C₆алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления R₂ обозначает водород. В еще одном варианте осуществления R₂ выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления R₂ обозначает F.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой A обозначает водород. В другом варианте осуществления A обозначает C₁-C₆алкил. В другом варианте осуществления A выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и н-гексила. В еще одном варианте осуществления метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил могут быть замещены OH, NO₂, CN, Br, Cl, F и I. В другом варианте осуществления A обозначает метил. В еще одном варианте осуществления A выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления A обозначает C₃-C₈циклоалкил. В другом варианте осуществления A обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте осуществления A замещен OH, NO₂ или CN. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой B обозначает водород. В другом варианте осуществления B обозначает C₁-C₆алкил. В другом варианте осуществления B выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и н-гексила. В еще одном варианте осуществления метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил могут быть замещены OH, NO₂, CN, Br, Cl, F и I. В другом варианте осуществления B обозначает метил. В еще одном варианте осуществления B выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления B обозначает C₃-C₈циклоалкил. В другом варианте осуществления B обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте осуществления A замещен OH, NO₂ или CN. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой A обозначает водород, и B выбран из Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем, C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO₂, CN, Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила и C₃-C₈циклоалкила. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой B обозначает водород, и A выбран из Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO₂, CN, Br, Cl, F, I, С₁-C₆алкила и C₃-C₈циклоалкила. В еще одном варианте осуществления и A, и B обозначают водород. В другом варианте осуществления и A, и B выбраны из Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO₂, CN, Br, Cl, F, I, C₁-C₆алкила и C₃-C₈циклоалкила.

В другом аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из:

или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из:

или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из:

или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из:

или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из следующих соединений:

(8S,9R)-5-фтор-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8R,9S)-5-фтор-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[43,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8R,9S)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8S,9R)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8R,9S)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8R,9S)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

(8S,9R)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он, и

(8R,9S)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,

или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение Формулы (I) и Формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемое пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, связующее или разбавитель.

В одном аспекте изобретение относится к способу ингибирования поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) у пациента, для которого имеется необходимость в ингибировании PARP, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и Формулы (II).

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения заболевания, облегчаемого ингибированием PARP, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и Формулы (II).

В одном варианте осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих заболеваний: сосудистое заболевание; септический шок; ишемическое повреждение; реперфузионное повреждение; нейротоксичность; геморрагический удар; воспалительные заболевания; рассеянный склероз; вторичные эффекты диабета; и острое лечение цитотоксичности после сердечно-сосудистой хирургии.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и Формулы (II) в комбинации с ионизирующим облучением, одним или более химиотерапевтическими средствами или их комбинацией,

В одном варианте осуществления соединение Формулы (I) и Формулы (II) вводят одновременно с ионизирующим облучением, одним или более химиотерапевтическими средствами или их комбинацией. В другом варианте осуществления соединение Формулы (I) и Формулы (II) вводят поочередно с использованием ионизирующего облучения, одного или более химиотерапевтических средств или их комбинации.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения рака, при котором наблюдается дефицит зависимого от гомологической рекомбинации (HR) пути репарации разрывов двойной цепи ДНК (DSB), включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и Формулы (II).

В одном варианте осуществления рак включает одну или более раковых клеток, имеющих сниженную или аннулированную способность к восстановлению DSB ДНК путем HR относительно нормальных клеток. В другом варианте осуществления раковые клетки имеют BRCA1 или BRCA2 дефицитный фенотип. В другом варианте осуществления раковые клетки обнаруживают дефицит BRCA1 или BRCA2. В другом варианте осуществления пациент является гетерозиготным в отношении мутации в гене, кодирующем компонент HR-зависимого пути репарации DSB ДНК. В еще одном варианте осуществления пациент является гетерозиготным в отношении мутации в BRCA1 и/или BRCA2. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы, яичника, поджелудочной железы или рак предстательной железы. В другом варианте осуществления лечение дополнительно включает введение ионизирующего облучения или химиотерапевтического средства.

В одном аспекте изобретение относится к применению соединения Формулы (I) и Формулы (II) в составе лекарственного средства для лечения опосредуемого поли(АДФ-рибоза)полимеразой заболевания или состояния.

В другом аспекте изобретение относится к промышленному изделию, включающему упаковочный материал, соединение Формулы (I) и Формулы (II) и этикетку, причем соединение является эффективным для модуляции активности фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов поли(АДФ-рибоза)полимераза-зависимого или поли(АДФ-рибоза)полимераза-опосредованного заболевания или состояния, причем соединение упаковано в упаковочный материал, и причем на этикетке указано, что соединение или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, или фармацевтическая композиция, включающая такое соединение используются для модуляции активности поли(АДФ-рибоза)полимеразы или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов поли(АДФ-рибоза)полимераза-зависимого или поли(АДФ-рибоза)полимераза-опосредованного заболевания или состояния.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

PARP играет существенную роль в облегчении репарации ДНК, контроле транскрипции РНК, опосредывании гибели клеток и регуляции иммунного ответа. Ингибиторы PARP демонстрируют эффективность в многочисленных моделях заболевания, особенно в моделях повреждения при ишемии-реперфузии, воспалительного заболевания, дегенеративных заболеваний, защиты от вышеуказанных побочных эффектов цитотоксических соединений и потенцирования цитотоксической терапии рака. Они эффективны в профилактике повреждения при ишемии-реперфузии в моделях инфаркта миокарда, инсульта, другой нейрональной травмы, трансплантации органа, а также как реперфузии глаза, почки, кишечника и скелетной мышцы. Эти ингибиторы эффективны при воспалительных заболеваниях, таких как артрит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, воспаление ЦНС, такое как MS и аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморрагический шок, легочный фиброз и увеит. Ингибиторы PARP также демонстрируют выгоду в нескольких моделях дегенеративного заболевания, включая диабет и болезнь Паркинсона. Ингибиторы PARP облегчают гепатотоксичность после передозировки параоксиацетанилида, токсичность в отношении сердца и почек, проявляемую доксорубицином и противоопухолевыми средствами на основе платины, а также повреждение кожы серными горчицами. На различных моделях рак