Ингибиторы протеазы вируса гепатита с и их применение

Ингибиторы протеазы вируса гепатита с и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящее изобретение испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №61/016,110, поданной 21 декабря, 2007, предварительной заявке на патент США №61/016,473, поданной 23 декабря, 2007, предварительной заявке на патент США №61/060,371, поданной 10 июня, 2008, и предварительной заявке на патент США №61/098,668, поданной 19 сентября, 2008, содержание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть полезны в качестве ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Также в настоящем изобретении предложены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, и способы применения указанных композиций для лечения различных заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] По оценкам исследователей, около 170 миллионов людей по всему миру поражены вирусом гепатита С (ВГС). ВГС представляет собой доминирующий серотип, составляющий 3% по всему миру, и является основной причиной большинства случаев заболевания гепатитами, отличными от гепатитов А и В (Alberti, A. et al., J. Hepatology 31., (Suppl. 1): 17-24, 1999). Хотя у некоторых пациентов симптомы острого гепатита ослабевают, по меньшей мере, в 85% случаев инфекция, вызванная ВГС, переходит в хроническую форму, и у 20% инфицированных развивается цирроз печени. Уровень выживаемости через четыре года после постановки диагноза цирроза печени составляет менее 50%. Хроническая инфекция ВГС также ассоциирована с увеличением случаев заболеванием гепатоцеллюлярной карциномой.

[0004] ВГС относится к вирусам, содержащим «+-цепь» РНК, геном которого кодирует полипротеин, состоящий, приблизительно, из 3000 аминокислотных остатков. После процессинга этого белка-предшественника образуется, по меньшей мере, 10 вирусных структурных и не структурных белков: С, E1, E2, р7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B (Blight, K.J., et al., Antiviral Ther. 3, Suppl. 3: 71-81, 1998). He структурные (NS) белки ВГС образуются в результате протеолитического расщепления полипротеина, и предполагают, что они обеспечивают основные белки, катализирующие репликацию вируса.

[0005] NS3 представляет собой белок размером, приблизительно, 68 KDa, содержащий в своем N-концевом домене сериновую протеазу, и домен РНК-зависимой АТФ-азы на С-конце. Было показано, что белок NS4A выполняет функции ко-фактора активности NS3 в качестве сериновой протеазы. NS3 функционирует как протеолитический фермент, высвобождающий другие не структурные белки, необходимые для репликации ВГС, и является полезной терапевтической мишенью для антивирусной терапии.

[0006] В настоящее время не существует вакцин против ВГС, а разработанная терапия, предусматривающая лечение интерфероном, эффективна только в 15-20% случаев (Wetland, О., FEMS Microbiol. Rev. 14: 279-88. 1994), и имеет значительные побочные эффекты (Walker, M.A., et al., DDT4: 518-29, 1999; Moradpour, D., et al., Eva. J. Gastroenterol. Hepatol. 11: 1199-1202, 1999). Хотя существующий стандарт ухода за больными, представляющий собой терапию пэгилированным интерфероном α в сочетании с рибавирином, является более эффективным, и, похоже, снижает вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов, страдающих циррозом, ассоциированным с ВГС (Hung, C.H., et al., J Viral Hepatitis 11 (6): 409-414, 2006), у этого способа лечения также выявили побочные эффекты, такие как развитие дисфункции щитовидной железы (Huang, J.F., et al., J Viral Hepatitis 13 (6): 396-401, 2006).

[0007] Неблагоприятный прогноз для пациентов, страдающих от инфекции ВГС, и существующий в настоящее время недостаток эффективных, одобренных способов лечения, указывают на существующую потребность в новых ингибиторах протеазы ВГС NS3.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции, содержащие в составе указанные соединения, эффективны в качестве ингибиторов протеазы ВГС. Такие соединения имеют общую структуру формулы I

или предусмотрена фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R¹, R^1', R^2a, R³, R⁴, R^w, R^x, R^x', и R^y соответствуют определенному в настоящем описании.

[0009] Соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат указанные соединения, эффективны для лечения множества заболеваний, нарушений и состояний, ассоциированных с ВГС. Такие заболевания, нарушения и состояния включают описанные в тексте настоящей заявки.

[0010] Соединения согласно настоящему изобретению также полезны в исследовании значения протеазы ВГС в биологических и патологических процессах; в исследовании путей внутриклеточной передачи сигнала, опосредуемых протеазой ВГС; и для сравнительной оценки новых ингибиторов протеазы ВГС.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0011] На Фигуре 1 приведены результаты масс-спектрального анализа домена, кодирующего протеазу ВГС NS3/4A дикого типа, или варианта ВГС C159S в присутствии тестового соединения (I-3).

[0012] На Фигуре 2 приведены результаты масс-спектрального анализа мутанта ВГС NS3/4A A156S в присутствии тестового соединения (I-3).

[0013] На Фигуре 3 приведены результаты масс-спектрального анализа мутанта ВГС NS3/4A А156Т в присутствии тестового соединения (I-3).

[0014] На Фигуре 4 приведены результаты масс-спектрального анализа мутанта ВГС NS3/4A D168A в присутствии тестового соединения (I-3).

[0015] На Фигуре 5 приведены результаты масс-спектрального анализа мутанта ВГС NS3/4A D168V в присутствии тестового соединения (I-3).

[0016] На Фигуре 6 приведены результаты масс-спектрального анализа ВГС NS3/4A дикого типа в присутствии тестового соединения (I-7).

[0017] На Фигуре 7 приведены результаты масс-спектрального анализа ВГС NS3/4A дикого типа в присутствии тестового соединения (I-8).

[0018] На Фигуре 8 приведены результаты масс-спектрального анализа NS3/4A дикого типа в присутствии тестового соединения (I-4).

[0019] На Фигуре 9 приведены результаты масс-спектрального анализа ВГС NS3/4A дикого типа в присутствии тестового соединения I-9.

[0020] На Фигуре 10 приведены результаты масс-спектрального анализа ВГС NS3/4A дикого типа в присутствии тестового соединения I-12.

[0021] На Фигурах 11, 11А и 11В приведены результаты масс-спектрального анализа ВГС NS3/4A дикого типа в присутствии тестового соединения I-3 в сравнении с его аналогом с обратимым действием - соединением I^R-3, а также результаты в отсутствие тестового соединения.

[0022] На Фигурах 12 и 12А приведены результаты масс-спектрального анализа триптического гидролизата NS3/4A дикого типа в присутствии тестового соединения I-3.

[0023] На Фигуре 13 приведены результаты масс-спектрального анализа NS3/4A дикого типа в присутствии тестового соединения I-73.

[0024] На Фигуре 14 приведены результаты масс-спектрального анализа NS3/4A дикого типа в присутствии тестового соединения I-75.

[0025] На Фигурах 15 и 16 приведены результаты для активности люциферазы, полученные в ходе анализа репликонов, в присутствии различных концентраций двух ингибиторов протеазы ВГС, соединения I-R и соединения I-50, измеренные во временных точках: 24 часа, 48 часов и 96 часов. Соединение I-R представляет собой не ковалентный ингибитор, в то время как соединение I-50 является необратимым ковалентным ингибитором. Несмотря на различия в механизмах действия на протеазу для указанных двух соединений, анализ репликонов демонстрирует сходные результаты из-за непрямого характера считывания данных при указанном анализе.

[0026] На Фигуре 17 приведены два необратимых ковалентных ингибитора (соединения I-96 и I-102) протеазы NS3, для которых показано длительное ингибирование активности протеазы NS3 в клетках, несущих репликон дикого типа, которое определяли через величину автопротеолиза после удаления соединений. Соединения инкубировали с клетками, несущими репликон, в течение 16 часов, после чего их удаляли из реакционной среды (временная точка 0). Даже через 48 часов после удаления ковалентных ингибиторов NS3 автопротеолитическая активность NS3 ингибируется по меньшей мере на 50%, тогда как препарат с обратимым действием показал практически полное восстановление активности уже через 4 часа после удаления препарата.

[0027] Фигура 18, на которой приведены результаты для другого ковалентного ингибитора протеазы NS3, отображает длительное ингибирование активности протеазы NS3 в клетках дикого типа, несущих репликон, которое определяли через величину автопротеолиза в течение 24 часа после удаления соединения. Необратимый ковалентный ингибитор I-54 демонстрирует практически полное ингибирование в течение 24 часов после удаления соединения, тогда как препарат с обратимым действием демонстрирует полное восстановление активности уже через 4 часа после удаления препарата.

[0028] Фигура 19, на которой приведены результаты для ковалентного ингибитора протеазы I-54, отображает длительное ингибирование активности протеазы NS3 в системе с модифицированным репликоном, в которой протеаза NS3 несет клинически значимую мутацию с заменой аминокислоты аргинина на лизин в положении 155 (R155K). Такая мутация ведет к появлению устойчивости к ингибиторам протеазы в клинических условиях. Фигура 19 показывает, что, даже при условии наличия такой мутации, препараты необратимого ковалентного ингибитора могут ингибировать активность мутантной протеазы по меньшей мере в течение 24 часов после удаления их из среды.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ

1. Общее описание соединений согласно настоящему изобретению.

[0029] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, предложено соединение формулы I

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где:

R¹ и R^1' независимо представляют собой водород или возможно содержащий заместители C_1-6 алифатический углеводород, или R¹ и R^1' совместно образуют возможно содержащее заместители 3-7-членное карбоциклическое кольцо;

R^2a представляет собой -ОН или -NHSO₂R²;

R² представляет собой -N(R)₂ или возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: С_3-7 циклоалкил, связанный мостиком бицикл, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, или 4-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

каждый R независимо представляет собой водород, возможно содержащий заместители C_1-6 алифатический углеводород, или:

два R у одного и того же атома азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

R³ представляет собой головную группу, или:

R³ и R¹ совместно с находящимися между ними атомами образуют возможно содержащее заместители насыщенное или ненасыщенное 10-12-членное кольцо, содержащее 2-6 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, причем указанное образованное ими кольцо включает головную группу; или

R³ и кольцо, образованное R¹ и R^1' совместно с находящимися между ними атомами, образуют возможно содержащее заместители насыщенное или ненасыщенное 12-18-членное кольцо, содержащее 2-6 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, причем указанное образованное ими кольцо включает головную группу;

R^w представляет собой водород или возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: C_1-6 алифатический углеводород, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, или 4-7-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы; или

R^w и R^x совместно образуют возможно содержащее заместители С_3-7 кольцо, содержащего 0-2 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, или:

R^w и R^y совместно образуют возможно содержащее заместители С_3-7 кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

R^x представляет собой -T-R⁷, где:

Т представляет собой ковалентную связь или бивалентную C_1-6 углеводородную цепь, причем одна или две метиленовые структурные единицы в составе Т могут быть независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -С(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)SO₂-, или -SO₂N(R)-; и

R⁷ представляет собой водород или возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: C_1-6 алифатический углеводород, связанный мостиком бицикл, 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, 5-10-членный моноциклический или бициклический арил, содержащий 1-4 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода, или серы, или 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

R^x' представляет собой водород, или R^x' и R^x совместно с находящимися между ними атомами образуют возможно содержащее заместители спиро-соединенное 5-7-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

R^y представляет собой водород, или R^x и R^y совместно образуют возможно содержащее заместители С_3-7 кольцо, содержащее 0-2 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

R⁴ представляет собой Н, -NHC(O)R⁵, -NHC(O)OR⁶, , боковую группу природной или неприродной аминокислоты; или R⁴ и R^x совместно с находящимися между ними атомами образуют возможно содержащее заместители, насыщенное или ненасыщенное 16-22-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

Каждый R⁵ независимо представляет собой -N(R)₂ или, возможно содержащую заместители, группу, выбранную из следующих: C_1-6 алифатический углеводород, связанный мостиком бицикл, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, или 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

R⁶ представляет собой, возможно содержащую заместители, группу, выбранную из следующих: С_1-6 алифатический углеводород, связанный мостиком бицикл, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, или 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы; и

R⁷ представляет собой, возможно содержащую заместители, группу, выбранную из следующих: алифатический углеводород C_1-6, связанный мостиком бицикл, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, или 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы.

2. Соединения и определения.

[0030] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, в общих чертах описанные выше, а также далее приведенные в качестве примеров в настоящей заявке классы, подклассы и виды. В настоящем описании будут использоваться приведенные ниже определения, за исключением оговоренных особо случаев. В контексте настоящего изобретения определения химических элементов приведены в соответствии с периодической системой элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. В дополнение, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, описание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

[0031] Термины "алифатический углеводород" или "алифатическая группа", используемые в настоящем описании, относятся к прямой (т.е. неразветвленной) или разветвленной углеводородной цепи, содержащей или не содержащей заместители, полностью насыщенной или включающей один или более ненасыщенных участков, а также к моноциклическому или бициклическому углеводороду, полностью насыщенному или включающему один или более ненасыщенных участков, но не являющемуся ароматическим (это определение также относится к употребляемым в настоящем описании терминам "карбоцикл", "циклоалифатический углеводород" или "циклоалкил"), имеющему одну точку связывания с остальной молекулой. За исключением оговоренных особо случаев, алифатическая группа включает 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации, алифатическая группа включает 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах реализации, алифатическая группа включает 1-4 алифатических атомов углерода. В других вариантах реализации, алифатическая группа включает 1-3 алифатических атомов углерода, также существуют варианты реализации, согласно которым алифатические группы включают 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации, "циклоалифатический углеводород" (или "карбоцикл", или "циклоалкил") относится к моноциклическому углеводороду С₃-С₆, полностью насыщенному или содержащему один или более ненасыщенных участков, но не являющемуся ароматическим, имеющему одну точку связывания с остальной молекулой. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются следующими примерами: линейные или разветвленные, содержащие или не содержащие заместители алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их комбинации, такие как (циклоалкил)алкил, (пиклоалкенил)алкил, или (циклоалкил)алкенил.

[0032] Термин "бициклический углеводород, соединенный (связанный) мостиком", употребляемый в настоящем описании, относится к любой системе, состоящей из двух колец, т.е. карбоциклической или гетероциклической, насыщенной или включающей ненасыщенные участки, содержащей, по меньшей мере, один мостик. Как определено по номенклатуре IUPAC, "мостиком" является неразветвленная цепь атомов или атом, или валентная связь, связывающая два атома в голове мостика, где "атом в голове мостика" является любым атомом углеводородного скелета циклической системы, связанный с тремя или более атомами скелета (исключая водород). В некоторых вариантах реализации, бициклическая группа, связанная мостиком, содержит 7-12 атомов в составе кольца и 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Такие бициклические группы, связанные мостиком, хорошо известны в данной области и включают группы, приведенные ниже, где каждая из групп присоединена к остальной молекуле у любого атома углерода или азота, к которому может быть присоединен заместитель. За исключением оговоренных особо случаев, бициклическая группа, соединенная мостиком, возможно содержит один или более заместителей, как описано для алифатических групп. Дополнительно или как альтернативный вариант, любой атом азота бициклической группы, к которому может быть присоединен заместитель, связанной мостиком, может содержать заместители. Примеры бициклов, связанных мостиком, включают следующие:

[0033] Термин "низший алкил" относится к прямой или разветвленной алкильной группе С_1-4. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0034] Термин "низший галоалкил" относится к прямой или разветвленной алкильной группе С_1-4, содержащей в качестве заместителей один или более атомов галогена.

[0035] Термин "гетероатом" обозначает один или более из следующих: кислород, сера, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого азотистого основания или азот гетероциклического кольца, к которому может быть присоединен заместитель, например, N (как в составе 3,4-дигидро-2H-пирролила), NH (как в составе пирролидинила) или NR⁺ (как в составе N-з-пирролидинила)).

[0036] Термин "ненасыщенный" в тексте настоящей заявки относится к группе, содержащей одну или более ненасыщенных областей.

[0037] Термин "бивалентная насыщенная или ненасыщенная, разветвленная или не разветвленная углеводородная цепь C_1-8 (или C_1-6)", в тексте настоящей заявки относится к прямым или разветвленным, как определено в настоящем описании, бивалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям.

[0038] Термин "алкилен" относится в бивалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH₂)_n-, где n является положительным значением, предпочтительно, находящимся в интервале от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Алкиленовая цепь, содержащая заместители, представляет собой полиметиленовую группу, в которой вместо одного или более атомов водорода в составе метиленовой группы содержится заместитель. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для алифатической группы.

[0039] Термин "алкенилен" относится к бивалентной алкенильной группе. Алкениленовая цепь, содержащая заместители, представляет собой полиметиленовую группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, при которой вместо одного или более атомов водорода в молекуле содержится заместитель. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для алифатической группы.

[0040] Термин "циклопропиленил" в настоящем описании относится к бивалентной циклопропильной группе, имеющую структуру, описываемую следующей схемой:

[0041] Термин "галоген" относится к атомам F, Cl, Br, или I.

[0042] Термин "арил", употребляемый отдельно или в качестве составной части в названии группы большего размера, таких как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклической или бициклической системе, общее число атомов в которой равно от пяти до четырнадцати, в которой, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим, и каждое кольцо состоит из 3-7 атомов. Термины "арил" и "арильное кольцо" могут использоваться взаимозаменяемо.

[0043] Термин "арил", употребляемый отдельно или в качестве составной части в названии групп большего размера, таких как "аралкил," "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклической или бициклической системе, общее число атомов в которой равно от пяти до четырнадцати, в которой, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим, и каждое кольцо состоит из 3-7 атомов. Термины "арил" и "арильное кольцо" могут использоваться взаимозаменяемо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, "арил" относится к ароматической замкнутой в кольцо системе, включая, но не ограничиваясь следующими примерами: фенил, дифенил, нафтил, антрацил и подобные им соединения, которые могут содержать один или более заместителей. Также в настоящем описании термин "арил" может означать группу, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более не ароматическим кольцом, например инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и им подобные.

[0044] Термины "гетероарил" и "гетероар-", употребляемый отдельно или в качестве составной части в названии группы большего размера, таких как "гетероаралкил" или "гетероаралкокси", относится к группам, состоящим из 5-10 атомов, замкнутых в кольцо, предпочтительно из 5, 6, или 9 атомов, замкнутых в кольцо; имеющих 6, 10 или 14 электронов, распределенных по циклической системе; и содержащим, помимо атомов углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере, а также к любой окисленной форме азота или серы и к любой четвертичной форме азотистого основания. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются следующими примерами: тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пиринил, нафтиридинил, иптеридинил. Значение терминов "гетероарил" и "гетероар-", употребляемых в настоящем описании, также включает группы, в составе которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильным, циклоалифатическим или гетероциклическими кольцами таким образом, что радикал или точка соединения находится на гетероароматическом кольце. Примеры таких соединений не ограничиваются следующими соединениями: индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, квинолил, изоквинолил, циннолинил, фталазинил, квиназолинил, квиноксалинил, 4Н-квинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидроквинолинил, тетрагидроизоквинолинил и пиридо-[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термины "гетероарил", "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматический углеводород" могут использоваться взаимозаменяемо, и значение любого из перечисленных терминов включает циклические системы, возможно содержащие заместители. Терцин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, содержащей в качестве заместителя гетероарил, где алкильный и гетероарильный участки возможно содержат заместители.

[0045] Термины "гетероцикл", "гетероциклил" "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо", используемые в настоящем описании, употребляются взаимозаменяемо и относятся к устойчивым 5-7-членным моноциклическим или 7-10-членным бициклическим гетероциклическим молекулам, которые могут быть как насыщенными, так и содержать ненасыщенные участки, и содержащим, помимо атомов углерода, один или более, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, как описано выше. Значение термина "азот", употребляемого в отношении атома кольца гетероцикла, включает азот, содержащий заместители. В качестве примера, в насыщенном или содержащем ненасыщенные участки кольце, содержащем 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может находится в следующих формах: N (как в составе 3,4-дигидро-2H-пирролила), NH (как в составе пирролидинила) или ⁺NR (как в составе N-замещенного пирролидинила).

[0046] Гетероциклическое кольцо может быть соединено с его концевой группой у любого гетероатома или атома углерода, обеспечивающего стабильную структуру, и любой из атомов кольца может содержать заместители. Примеры таких насыщенных или содержащих ненасыщенные участки гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются следующими: тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидроквинолинил, тетрагидроизоквинолинил, декагидроквинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и квинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклическая молекула" и "гетероциклический радикал" используются в настоящем описании взаимозаменяемо и также включают группы, в составе которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или более арильным, гетероарильным или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3H-индолил, хроманил или тетрагидроквинолинил, где радикал или точка соединения находится на гетероциклильном кольце. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, содержащей в качестве заместителя гетероциклил, в которой алкильные и гетероциклильные участки независимо возможно содержат заместители.

[0047] Термин "частично ненасыщенный", используемый в настоящем описании, относится к кольцевой молекуле, содержащей, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь. Термин "частично ненасыщенный" употребляется для определения колец, содержащих несколько ненасыщенных участков, но его значение не включает арильные или гетероарильные молекулы, как определено в настоящем описании.

[0048] Фраза "группа боковой цепи (боковая группа) природной аминокислоты", употребляемая в настоящем описании, относится к группе боковой цепи любой из 20 аминокислот, встречающихся в природе в составе белков. Такие природные аминокислоты включают неполярные, или гидрофобные аминокислоты, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан и пролин. Цистеин в некоторых случаях относят к неполярным, или гидрофобным аминокислотам, в других случаях - к полярным. Природные аминокислоты также включают полярные, или гидрофильные аминокислоты, такие как тирозин, серин, треонин, аспарагиновая кислота (также называемая аспартатом, в заряженном состоянии), глутаминовая кислота (также называемая глутаматом, в заряженном состоянии), аспарагин и глутамин. Некоторые полярные, или гидрофильные, аминокислоты содержат заряженные боковые цепи. Такие заряженные аминокислоты включают лизин, аргинин и гистидин. Обычному специалисту в данной области понятно, что защита боковой цепи полярной или гидрофильной аминокислоты может перевести такую аминокислоту в неполярную форму. К примеру, подходящим образом защищенная гидроксильная группа тирозина может перевести этот тирозин в неполярную и гидрофобную форму благодаря защите гидроксильной группы.

[0049] Фраза "группа боковой цепи неприродной аминокислоты", употребляемая в настоящем описании, относится к группе боковой цепи аминокислоты, не входящей в список 20 аминокислот, встречающихся в природе в составе белков, приведенных выше. Такие аминокислоты включают D-изомеры любой из 20 аминокислот, встречающихся в природе. Неприродные аминокислоты могут включать гомосерин, орнитин, норлейцин и тироксин. Боковые цепи других неприродных аминокислот широко известны обычным специалистам в данной области и включают неприродные алифатические боковые цепи. Также к неприродным аминокислотам относятся модифицированные аминокислоты, включая N-алкилированные, циклизованные, фосфорилированные, ацетилированные, амидированные, азидилированные, аминокислоты, в которые внесены метки, и т.д. В некоторых вариантах реализации, неприродная аминокислота представляет собой D-изомер. В некоторых вариантах реализации, неприродная аминокислота представляет собой L-изомер.

[0050] Как описано в тексте настоящей заявки, соединения согласно изобретению могут содержать группы, "возможно содержащие заместители". В общем, термин "содержащий заместители", как предваряемый термином "возможно", так и нет, означает, что один или более водородов указанной группы заменены на подходящий заместитель. За исключением оговоренных особо случаев, группа, "возможно содержащая заместители" может содержать подходящий заместитель в любом положении, в котором возможно присоединение заместителя, и в случаях, когда один или более заместителей, выбранных из подходящей группы, можно ввести в одном или более положений в любой данной структуре, заместители могут быть как одинаковыми во всех положениях, так и различными. Комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, предпочтительно являются способствующими формированию устойчивых и химически приемлемых веществ. Термин "устойчивый", используемый в настоящем описании, относится к соединениям, существенно не изменяющимся под влиянием условий, требуемых для их производства, определения и, в некоторых вариантах реализации, их выделения, очистки и применения для одной или нескольких целей, приведенных в настоящем описании.

[0051] Подходящие одновалентные заместители у подходящего атома углерода в составе группы, "возможно содержащей заместители", независимо представляют собой водород; -(CH₂)_0-4R°; -(CH₂)_0-4OR°; -O(CH₂)_0-4R°, -O-(СН₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR°; -(СН₂)_0-4Ph, которые могут содержать в качестве заместителей R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph, которые могут содержать в качестве заместителей R°; -CH=CHPh, который может содержать в качестве заместителей R°; (СН₂)_0-4O(СН₂)_0-1-пиридил, который может содержать в качестве заместителей R°; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°; N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(СН₂)_0-4С(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)SR°; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH₂)_0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4SC(O)R°; -(CH₂)_0-4C(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH₂)_0-4OC(O)NR°₂; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(O)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; -(CH₂)_0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; -P(O)R°₂; -OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(C_1-4неразветвленный или разветвленный алкилен)O-N(R°)₂ или -(С_1-4неразветвленный или разветвленный алкилен)С(O)O-N(R°)₂, где каждый R° может содержать заместители, согласно описанному выше, и независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатический углеводород, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -СН₂-(5-6-членное гетероарильное кольцо), или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, вне зависимости от определенного выше, два независимых R°, вместе с их промежуточными атомами, формируют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое может содержать заместители, как описано ниже.

[0052] Подходящие одновалентные заместители у R° (или кольца, сформированного двумя независимыми R° вместе с их промежуточными атомами), независимо представляют собой водород, -(CH₂)_0-2R^•, -(галоR^•), -(СН₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^•, -(CH₂)_0-2CH(OR^•)₂; -O(галоR^•), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^•, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^•, -(CH₂)_0-2SR^•, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^•, -(CH₂)_0-2NR^• ₂, -NO₂, -SiR^• ₃, -OSiR^• ₃, -C(O)SR^•, -(C_1-4 неразветвленный или разветвленный алкилен)С(O)OR^• или -SSR^•, где каждый R^• является не замещенным, или, в случаях, когда в его названии есть приставка "гало", содержит в качестве заместителей только один или более атомов галогенов и независимо выбран из следующих групп: C_1-4 алифатический углеводород, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие бивалентные заместители у насыщенного атома углерода R° включают =O и =S.

[0053] Подходящие бивалентные заместители у атома углерода группы, "возможно содержащей заместители", включают следующие: =O, =S, =NNR₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(С(R^* ₂))_2-3О- или -S(C(R*₂))_2-3S-, где каждый независимый вариант реализации R* выбран из водорода, C_1-6 алифатического углеводорода, возможно содержащего заместители согласно описанному ниже, или не содержащего заместители 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие бивалентные заместители, связанные с соседними атомами углерода группы, к которым может быть присоединен заместитель, "возможно содержащей заместители", включают: -O(CR^* ₂)_2-3O-, где каждый независимый вариант реализации R^* выбран из водорода, С_1-6 алифатического углеводорода, возможно содержащего заместители согласно описанному ниже или не содержащего заместители 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранны