Способ профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в предгипертоническом состоянии

Способ профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в предгипертоническом состоянии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к медицине, в частности к способам профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в предгипертоническом состоянии.

Из существующего уровня техники известен способ профилактики развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний за счет достижения оптимального уровня артериального давления путем введения в организм препаратов, снижающих артериальное давление, например диуретиков. Механизм снижения артериального давления диуретиками связывают с уменьшением объема циркулирующей крови (см. Жижина С.А., Остроумова О.Д., Пауков С.В., и др. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: что нового? // РМЖ Кардиология, 2007 г., том 15, №20 1466).

Известный способ ненадежен, т.к. ему присущ существенный нежелательный эффект. Во-первых, уменьшение объема циркулирующей крови ведет к ее сгущению, что само по себе провоцирует развитие мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Во-вторых, если снижать артериальное давление интенсивно, то велика вероятность развития такого осложнения, как, например, гипотонический (ишемический) инсульт. Если же снижать артериальное давление осторожно, незначительно, то велика вероятность развития, например, гипертонического инсульта (кровоизлияния в ткани из-за разрыва сосуда). В этом заключается техническое противоречие при реализации всех известных способов профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний путем достижения оптимального уровня артериального давления. Т.е. давление снижать необходимо из-за высокого риска развития гипертонических осложнений и, вместе с тем, резко снижать артериальное давление нельзя, т.к. это может привести к осложнениям гипотонического характера.

Наиболее близким к заявленному техническому решению является способ профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, включающий измерение артериального давления и последующее назначение внутрь препарата - рамиприла, относящегося к группе ингибиторов АПФ (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и АПФ). Препарат назначали на ночь в дозе от 2,5 до 5,0 мг/сутки, а при хорошей переносимости до 10 мг/сутки в течение 5 лет (Yusuf S., Sleight P., Pogue J., et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engi J Med 2000; 342: 145-153).

Способ-прототип в 74% позволяет на 30% снизить риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (Chalmers JP. The place of combination therapy in the treatment of hypertension in 1993. // Clin Exp Hypertens. - 1993. - Vol.15. - P.1299-1313).

Известный способ-прототип ненадежен и имеет следующие недостатки. Во-первых, установлено, что применение постоянной дозы какого-либо гипотензивного препарата уже к концу первого года терапии не дает ожидаемого терапевтического эффекта и требует повышения дозировки. Но, что самое важное, такая тактика зачастую ведет к увеличению частоты проявления нежелательных побочных эффектов у больных с артериальной гипертензией от больших доз препаратов (Materson DJ, Reda Dj, Cushman We et al. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo. N.Engl. J Med 1992; 328: 914-921). Во-вторых, существует достаточно большая группа пациентов, у которых артериальное давление, как правило, по результатам однократных утренних замеров находится в норме. Эти пациенты считают себя условно здоровыми и, естественно, не занимаются профилактикой. Поэтому мозговые нарушения и осложнения сердечно-сосудистых заболеваний у них встречаются довольно часто. Так, в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, ишемическая болезнь сердца и мозговой инсульт служат причинами смерти в 55% и 24% у мужчин и в 41% и 36% у женщин соответственно (Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004; 3(3), ч.1, с.10-14).

Техническим результатом заявляемого изобретения является повышение надежности профилактики развития мозговых нарушений или осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в предгипертоническом состоянии.

Технический результат достигают за счет того, что пациентам измеряют артериальное давление в течение суток, сравнивают величины артериального давления за дневной и ночной периоды и при повышении артериального давления в дневной период на 4,7%-10,9% в сравнении с ночным периодом лекарственный препарат вводят в дневной период, а при повышении артериального давления в ночной период на 4,7%-10,9% в сравнении с дневным периодом лекарственный препарат вводят в ночной период.

Эти признаки относятся к существенным.

Способ реализуют следующим образом.

Пациенту проводят суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с помощью любого предназначенного для этого прибором, например, с помощью отечественного аппарата «ДОН» (Монитор артериального давления автоматический, суточный, носимый МД-01М - «ДОН» см. http://medicom77.ru/ru/catalog/kompleks-sutochnogo-monitorirovanija-arterialnogo-davlenija/). Далее анализируют динамику изменения артериального давления раздельно за дневной и за ночной период. Если имеет место повышение артериального давления в дневные часы в сравнении с ночным периодом, то лекарственный препарат, например ингибитор АПФ - «Рамиприл», назначают внутрь в утренние часы для того, чтобы препарат был усвоен организмом и начал действовать в дневное время, т.е. в период вероятного повышения артериального давления, которое может привести к развитию мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Если у пациента регистрируют повышение артериального давления в ночные часы в сравнении с дневными часами, то лекарственный препарат назначают внутрь в вечернее время для того, чтобы препарат был усвоен организмом и начал действовать именно в период повышения артериального давления, т.е. в ночное время. Такая тактика повышает надежность профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Под нашим наблюдением находилось 45 человек обоего пола, в возрасте от 65 до 87 лет, постоянно находящихся в стационарном медицинском учреждении. Пациентов включали в клиническое исследование по критериям отсутствия артериальной гипертензии в сочетании с хотя бы одним из факторов риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Всем пациентам в утренние часы, в покое, в положении сидя, проводили измерение артериального давления электронным тонометром на сосудах в локтевом сгибе левой и правой руки. При этом были получены следующие результаты (Таблица 1).

Результаты измерения артериального давления электронным тонометром в утренние часы

Таблица 1
Статистический показатель	Левая рука	Правая рука
	САД	ДАД	САД	ДАД
Число значений (n)	45	45	45	45
Среднее значение (Хср)	118,7333	70,77778	117,4222	69,73333
Стандартное отклонение (S)	11,21565	9,767499	10,81348	10,17215
Станд. откл. среднего (Scp)	1,671931	1,456053	1,611978	1,516375
Доверительный интервал (ДИ)	3,367436	2,932636	3,246685	3,054131
Относительная ошибка (δ)	0,028361	0,041434	0,02765	0,043797
Мода (М)	120	70	120	70
Максимальное значение (max)	135	85	135	83
Минимальное значение (min)	90	45	90	40
Критерий t Стьюдента (95%, n-1)	2,014103	2,014103	2,014103	2,014103

Как видно из таблицы 1, с помощью измерения артериального давления на правой и левой руке электронным тонометром не удалось зафиксировать статистически-значимых показателей, свидетельствующих о высоком риске развития мозговых нарушений или возможных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Так как врач не зарегистрировал повышения артериального давления, такие пациенты, как правило, даже в предгипертоническом состоянии не занимаются профилактикой.

Этим же пациентам проводили суточное мониторирование артериального давления (см. Таблицу 2) с помощью отечественного аппарата «Дон». Этот способ безопасный и не инвазивный. Технология СМАД рекомендована МЗиСР РФ в качестве Стандарта медицинской помощи больным артериальной гипертонией. [Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 22 ноября 2004 г. N 254. Приложение. Код А 12.12.004] и вошла в качестве инструмента в Федеральную целевую программу «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» [Федеральная целевая программа "Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации". Постановление Правительства РФ от 17 июля 2001 г. N 540].

Изменение артериального давления в течение суток (по результатам СМАД)

Таблица 2
Статистический показатель	Макс.	Сред.	Мин.
САД	ДАД	САД	ДАД	САД	ДАД
Число знач. (n)	45	45	45	45	45	45
Сред. знач. (Хср)	134,89	88,89	120,02	71,44	93,44	60,22
Станд. откл. (S)	3,37403	4,37403	5,37403	6,37403	7,37404	8,37403
Ст. откл. сред. (Scp)	0,50297	0,65204	0,80111	0,95019	1,09926	1,24833
Довер. инт. (ДИ)	1,01303	1,31328	1,61352	1,91376	2,21401	2,51425
Отн. ошибка (δ)	0,00751	0,01477	0,01344	0,02679	0,02369	0,04175
Мода (М)	135	94	119	72	95	61
Макс. знач. (max)	143	98	135	87	112	75
Мин. знач. (min)	124	69	97	51	69	49
Крит. t Стьюдента (95%, n-1)	2,01410	2,01410	2,01410	2,01410	2,01410	2,01410

Несмотря на то что с помощью суточного мониторирования было зафиксировано незначительное повышение артериального давления, невозможно понять в какие часы оно происходит и, следовательно, невозможно спрогнозировать развитие осложнений.

Далее пациентов условно делили на две группы. В первую группу (24 человека) вошли пациенты, у которых зарегистрировано повышение артериального давления в дневные часы (см. Таблицы 3 и 4), а во вторую группу (21 человек) вошли пациенты, у которых отмечали ночное повышение артериального давления (см. Таблицы 5 и 6).

Изменение артериального давления в дневные часы у пациентов с преимущественно дневным повышением артериального давления (по результатам СМАД)

Таблица 3
Статистический показатель	Макс.	Сред.	Мин.
САД	ДАД	САД	ДАД	САД	ДАД
Число знач. (n)	24	24	24	24	24	24
Сред. знач. (Хср)	135,08	90,38	115,92	74,25	95,54	62,17
Станд. откл. (S)	3,3740	7,5228	4,3331	8,8821	6,5805	7,7103
Ст. откл. сред. (Scp)	0,6887	1,5356	0,8845	1,8130	1,3432	1,5739
Довер. инт. (ДИ)	1,4215	3,1692	1,8255	3,7419	2,7723	3,2483
Отн. ошибка (δ)	0,0105	0,0351	0,0157	0,0503	0,0290	0,0523
Мода (М)	136	94	119	67	96	63
Макс. знач. (max)	140	98	122	88	103	78
Мин. знач. (min)	127	69	106	58	78	52
Крит. t Стьюдента (95%, n-1)	2,06390	2,06390	2,06390	2,06390	2,06390	2,06390

Изменение артериального давления в ночные часы у пациентов с преимущественно дневным повышением артериального давления (по результатам СМАД)

Таблица 4
Статистический показатель	Макс.	Сред.	Мин.
САД	ДАД	САД	ДАД	САД	ДАД
Число знач. (n)	24	24	24	24	24	24
Сред. знач. (Хср)	123,08	82,54	107,92	68,00	88,83	57,46
Станд. откл. (S)	5,7401	11,4245	4,2006	10,6117	8,3075	4,9692
Ст. откл. сред.(Scp)	1,1717	2,3320	0,8574	2,1661	1,6958	1,0144
Довер. инт.(ДИ)	2,4183	4,8131	1,7697	4,4706	3,4999	2,0935
Отн. ошибка (δ)	0,0197	0,0583	0,0164	0,0657	0,0394	0,0364
Мода (М)	126	89	108	69	87	62
Макс. знач. (max)	129	94	112	84	105	66
Мин. знач. (min)	110	55	95	51	69	49
Крит. t Стьюдента (95%, n-1)	2,06390	2,06390	2,06390	2,06390	2,06390	2,06390

Изменение артериального давления в дневные часы у пациентов с преимущественно ночным повышением артериального давления (по результатам СМАД)

Таблица 5
Статистический показатель	Макс.	Сред.	Мин.
САД	ДАД	САД	ДАД	САД	ДАД
Число знач. (n)	21	21	21	21	21	21
Сред. знач. (Хср)	128,62	80,86	118,33	74,14	98,86	63,38
Станд. откл.(S)	5,7920	7,3979	8,7312	5,6417	7,3911	4,3529
Ст. откл. сред. (Scp)	1,2639	1,6143	1,9053	1,2311	1,6129	0,9499
Довер. инт.(ДИ)	2,6285	3,3572	3,9623	2,5602	3,3541	1,9754
Отн. ошибка (δ)	0,0204	0,0415	0,0335	0,0345	0,0339	0,0312
Мода (М)	135	75	110	72	95	67
Макс. знач. (max)	137	92	129	84	109	75
Мин. знач. (min)	120	73	97	65	83	56
Крит. t Стьюдента (95%, n-1)	2,07961	2,07961	2,07961	2,07961	2,07961	2,07961

Изменение артериального давления в ночные часы у пациентов с преимущественно ночным повышением артериального давления (по результатам СМАД)

Таблица 6
Статистический показатель	Макс.	Сред.	Мин.
САД	ДАД	САД	ДАД	САД	ДАД
Число знач. (n)	21	21	21	21	21	21
Сред. знач. (Хср)	134,67	87,43	125,38	79,05	109,67	67,05
Станд. откл.(S)	6,2796	7,5005	9,0026	5,8777	8,9852	5,3430
Ст. откл. сред. (Scp)	1,3703	1,6367	1,9645	1,2826	1,9607	1,1659
Довер. инт.(ДИ)	2,8497	3,4038	4,0855	2,6673	4,0775	2,4247
Отн. ошибка (δ)	0,0212	0,0389	0,0326	0,0337	0,0372	0,0361
Мода (М)	135	82	124	78	110	70
Макс. знач. (max)	143	101	137	91	127	82
Мин. знач. (min)	124	78	101	72	92	59
Крит. t Стьюдента (95%, n-1)	2,07961	2,07961	2,07961	2,07961	2,07961	2,07961

Как видно из таблиц 7 и 8, у пациентов этих двух групп зарегистрированы статистически значимые различия в величине артериального давления в дневные и ночные часы.

Различие в изменении величины артериального давления днем в сравнении с ночью у пациентов с преимущественно дневным повышением АД

Таблица 7
	День в сравнении с ночью (максимальные значения)	День в сравнении с ночью (средние значения)	День в сравнении с ночью (минимальные значения)
	САД	ДАД	САД	ДАД	САД	ДАД

По критерию F	0,0136764	0,050617	0,882909	0,399852	0,271022	0,040151
В процентах	9,7	9,5	7,4	9,2	7,6	8,2

Из таблицы №7 видно, что в дневные часы артериальное давление статистически значимо повышается по сравнению с ночными часами, в среднем от 7,4 до 9,7%.

Различие в изменении величины артериального давления ночью в сравнении с днем у пациентов с преимущественно ночным повышением АД

Таблица 8
	Ночь в сравнении с днем (максимальные значения)	Ночь в сравнении с днем (средние значения)	Ночь в сравнении с днем (минимальные значения)
	САД	ДАД	САД	ДАД	САД	ДАД
По критерию F	0,721263	0,951493	0,892437	0,856368	0,389862	0,367018
В процентах	4,7	8,1	6,0	6,6	10,9	5,8

Из таблицы 8 видно, что в ночные часы артериальное давление статистически значимо повышается по сравнению с дневными часами, в среднем от 4,7 до 10,9%.

Сравнивая данные таблицы 7 и 8, получаем границы статистически значимых изменений артериального давления в различные периоды суток в пределах от 4,7% до 10,9. При меньших колебаниях артериального давления профилактику можно проводить в любое удобное для пациента время. При более значительных колебаниях артериального давления речь идет уже не о профилактике, а о необходимой медицинской помощи. В этом случае лекарственные препараты вводят по медицинским показаниям до того момента, пока артериальное давление условно не стабилизируется, и только после этого начинают проводить профилактические мероприятия по заявляемому способу.

Пример 1

Пациентке Швыревой Л.М., 1946 года рождения, при поступлении на обследование измерили артериальное давление электронным тонометром. Оно составило 130/80 мм рт.ст. на правой руке и 125/80 мм рт.ст. на левой руке. На электрокардиограмме от 21.07.2006 г. ЧСС 72, левый тип. Диффузные изменения миокарда влево. Замедление внутри желудочковой проводимости. Изменения миокарда ЛЖ. Клинический анализ крови: эритроциты 4,6; гемоглобин 152; СОЭ 8; лейкоциты 4,8; п/я 2; сегментоядерные 64; лимфоциты 26; моноциты 4. Анализ мочи: относительная плотность 1015.

Биохимический анализ крови

АЛТ	24	ЛПНП	4,14
ACT	26	ЛПОНП	1
Общий белок	72	ЛПВП	1,34
Креатинин	98,4	ТГЛ	2,19
Мочевина	3,7	Калий	4,17
Мочевая к-та	367	Кальций	1,12
Билирубин	12,6	Магний	0,83
Билирубин прямой	3	Натрий	144
Глюкоза	3,95	Хлориды	105
Холестерин	5,83	Железо	17,9

По всем полученным данным предрасположенности к внезапному повышению артериального давления и, следовательно, к высокому риску развития мозговых нарушений или осложнений сердечно-сосудистых заболеваний не выявлено. Вместе с тем, ей провели суточное мониторирование артериального давления (см. Фиг. 1 и Фиг. 2). Из протокола (Фиг.1) видно, что у пациентки имеет место устойчивое повышение дневного артериального давления на 4,8% в сравнении со значением артериального давления в ночные часы (в протоколе в строке «устойчивое повышение ночного артериального давления указано со знаком «минус», что соответствует дневному повышению). На фиг.2 видно, что внезапные всплески артериального давления имели место в 9-00 и в 14-00 часов. Т.к. чаще всего развитие мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний происходит во время внезапного повышения артериального давления, пациентке с профилактической целью в утренние часы до завтрака длительным курсом был назначен препарат «Рамиприл» в дозировке 10 мг/сутки. Был поставлен диагноз; ИБС, стенокардия напряжения II-ф класс, атеросклеротический кардиосклероз, цереброваскулярная болезнь, дисциркуляторная энцефалопатия 1-2 степени, дорсопатия. Пациентку наблюдали на протяжении пяти лет. Каких-либо предпосылок к развитию мозговых нарушений или осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в течение этого времени не отмечено. Гипертоническая болезнь не развилась и каких-либо мозговых нарушений или осложнений сердечно-сосудистых заболеваний не отмечено.

Пример 2

Пациенту Дицкому Л.М., 1937 года рождения, при поступлении на обследование измерили артериальное давление электронным тонометром. В утренние часы оно составило 120/80 мм рт.ст. Пациенту провели суточное мониторирование артериального давления (см. Фиг. 3 и Фиг. 4), в результате которого было выявлено среднее значение артериального давления днем в пределах 113/72 мм рт.ст., а ночное - 107/72 мм рт.ст. Разница между дневным и ночным значением составила 5,61%, а это являлось основанием для назначения препарата в утренние часы. На Фиг.3 видно, что внезапное повышение артериального давления имело место с 13-00 до 16-00 часов. На Фиг.4 зарегистрировано снижение артериального давление в ночное время в сравнении с дневным повышением на 5,5%. На основе полученных данных пациент был отнесен к группе высокого риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний или мозговых нарушений, т.к. у него в результате суточного мониторирования было зафиксировано внезапное повышение артериального давления до 166/110 мм рт.ст. в дневные часы, при максимальных значениях артериального давления в ночные часы до величин 129/94 мм рт.ст.

На основе полученных данных ему был поставлен диагноз артериальная гипертензия 1 степени, 2 стадии, риск 3. Гиперхолестеринемия, хроническая ишемия мозга смешанного генеза 2 степени. Пациент получал препарат «Рамиприл» в дозировке 10 мг/сутки перед обедом, за два часа до момента внезапного повышения давления. Наблюдался в течение пяти лет. Несмотря на то что он входил в группу высокого риска, развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний или мозговых нарушений не зафиксировано.

Пример3

Пациентке Чернышевой Ю.В., 1932 года рождения, при поступлении на обследование измерили артериальное давление электронным тонометром. Оно составило 110/80 мм рт.ст. На электрокардиограмме от 05.08.2007 г. ЭКГ без патологии. Клинический анализ крови: гемоглобин 103; СОЭ 8; лейкоциты 3,2; п/я 2; сегментоядерные 48; лимфоциты 47; моноциты 1.

Биохимический анализ крови

АЛТ	59	Холестерин	5,3
ACT	65	ЛПНП	4,14
Общий белок	75	Щелочная фосфатаза	102
Креатинин	100	Натрий	144
Мочевина	5,8	Калий	4,5
Мочевая кислота	218	Хлориды	106
Билирубин	6,8	Глюкоза	5,2
Билирубин прямой	2,6	Железо	16,6

Диагноз: хронический атрофический гастрит, хронический панкреатит, кахексия 1 ст., дисциркуляторная энцефалопатия 2 ст., дорсопатия, полиангионейропатия.

По всем полученным данным предрасположенности к внезапному повышению артериального давления и, следовательно, к высокому риску развития мозговых нарушений или осложнений сердечно-сосудистых заболеваний не выявлено. Вместе с тем, ей провели суточное мониторирование артериального давления (см. Фиг. 5 и Фиг. 6). Из протокола (Фиг.5) видно, что у пациентки имеет место повышение дневного систолического артериального давления на 6,1% в сравнении со значением артериального давления в ночные часы и повышение диастолического артериального давления в дневное время на 9,1%. На фиг.6 видно, что внезапный всплеск артериального давления имел место в 10 часов 30 минут утра. Пациентке с профилактической целью в утренние часы (в 9 часов утра) длительным курсом был назначен препарат «Рамиприл» в дозировке 10 мг/сутки. Пациентку наблюдали на протяжении пяти лет. Каких-либо предпосылок к развитию мозговых нарушений или осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в течение этого времени не отмечено. Гипертоническая болезнь не развилась и каких-либо мозговых нарушений или осложнений сердечно-сосудистых заболеваний не отмечено.

Исходя из полученных в результате суточного мониторирования данных, пациентам с учетом времени повышения артериального давления в профилактических целях назначают внутрь препарат - ингибитор АПФ «Рамиприл» в дозировке 10 мг/сутки или специфический антагонист рецепторов ангиотензина II - препарат Диован® в дозировке 160 мг/сутки. Пациенты, находящиеся под нашим наблюдением получали такую терапию в течение месяца на протяжении пяти лет с месячными перерывами. В течение пятилетнего срока наблюдения из 45 человек умерло пятеро. У троих причиной смерти явились мозговые нарушения (инсульт - два человека) и осложнение сердечно-сосудистого заболевания (инфаркт миокарда - один человек). Два человека умерло от онкологических заболеваний. Все остальные 40 пациентов, несмотря на свой преклонный возраст, остаются живы и чувствуют себя хорошо благодаря профилактике по заявляемому способу. Следовательно, если из 45 пациентов при реализации заявляемого изобретения в течение пяти лет от развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний умерло трое, то это составляет 6,67%, тогда как при применении способа-прототипа смертность от осложнения сердечно-сосудистых заболеваний составляет 30%. Данные по эффективности способа-прототипа были получены на массиве 18790 пациентов, наблюдаемых в течение четырех лет в 26 странах мира («HOT-study» исследование). В результате такого объемного исследования выявлено, что профилактика осложнений по способу-прототипу в 74% позволяет достичь целевых уровней АД и до 30% снизить риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. [Chalmers JP. The place of combination therapy in the treatment of hypertension in 1993. // Clin Exp Hyper-tens - 1993 - Vol.15 - P.1299-1313]. Приведенные данные подтверждают достижение заявленной в изобретении цели.

Способ профилактики мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных преклонного возраста в предгипертоническом состоянии, заключающийся в том, что пациентам измеряют артериальное давление в течение суток, сравнивают величины максимального артериального давления за дневной и ночной периоды и при повышении давления в дневной период на 4,7%-10,9% в сравнении с ночным периодом вводят ингибитор АПФ рамиприл в дозе 10 мг/сутки в утренние или в дневные часы, а при повышении давления в ночной период на 4,7%-10,9% в сравнении с дневным периодом рамиприл вводят в вечернее время.