Ингибиторы деацетилазы и их применение

Ингибиторы деацетилазы и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

В настоящей заявке заявляется приоритет в соответствии с 35 U.S.C. §119(e) по отношению к предварительной заявке USSN 61/082899, поданной 23 июля 2008 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Предпосылки к созданию изобретения

Идентификация малых органических молекул, которые воздействуют на специфические биологические функции, является областью науки, оказывающей влияние как на биологию, так и на медицину. Подобные молекулы могут использоваться в качестве терапевтических средств, а также применимы для исследования биологических функций. В единственном примере из развивающейся новой области химической генетики, где малые молекулы используют для изменения функций биологических молекул, с которыми они связаны, показано, что подобные молекулы пригодны для выявления путей проведения сигналов, поскольку они действуют как нокауты белков и вызывают тем самым потерю белковой функции (Schreiber et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 5583; Mitchison, Chem. and Biol., 1994, 1, 3). Более того, благодаря взаимодействию указанных малых молекул со специфическими биологическими целями и благодаря их способности воздействовать на конкретную биологическую функцию, малые молекулы могут также быть кандидатами для разработки терапевтических препаратов.

Одной из биологических целей, которые в последнее время привлекают особый интерес, является гистоновая деацетилаза (см., например, обсуждение использования ингибиторов гистоновых деацетилаз для лечения рака: Marks et al., Nature Reviews Cancer 2001, 1, 194; Johnstone et al., Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 287; см. также патент США 7250504; патент США 6777217; опубликованную заявку на патент США 2005/0287629; каждый из указанных документов включен в настоящее описание посредством ссылки). Посттрансляционная модификация белков путем ацетилирования и деацетилирования остатков лизина играет важнейшую роль при регулировании функций клетки. HDAC представляют собой цинксодержащие гидролазы, которые регулируют генную экспрессию путем деацетилирования N-ацетил-лизиновых остатков белков гистонов и других регуляторов транскрипции (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). HDAC принимают участие в протекании каскадов реакций в клетке, которые контролируют форму и дифференцировку клетки, и была показана эффективность как минимум одного ингибитора HDAC при лечении трудноизлечимого рака (Warrell et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625). Были изучены одиннадцать HDAC человека, которые используют Zn в качестве кофактора (Taunton et al., Science 1996, 272, 408-411; Yang et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 28001-28007; Grozinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 4868-4873; Kao et al., Genes Dev. 2000, 14, 55-66; Hu et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 15254-15264; Zhou et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 10572-10577; Venter et al., Science 2001, 291, 1304-1351). Указанные члены подразделяются на три родственных класса (классы I, II и III). Было идентифицировано еще семь HDAC, которые используют NAD в качестве кофактора.

Сохраняется потребность в более действенных и/или более специфичных ингибиторах деацетилазы (в частности, ингибиторах HDAC) для лечения заболеваний, связанных с отклоняющейся от нормы активностью деацетилазы, таких как рак.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предлагаются новые ингибиторы деацетилазы и способы получения и применения указанных новых соединений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингибиторами деацетилазы являются ингибиторы гистоновой деацетилазы (HDAC). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингибиторами деацетилазы являются ингибиторы тубулиновой деацетилазы (TDAC). Соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак.

Например, в соответствии с одним аспектом, в настоящем изобретении предлагаются новые соединения формулы (I)

где значения R₂, R₃, R₄, R₅, m, n, k и p приведены в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения m, k и p равны 0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n равно 3, 4, 5, 6 или 7. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает хелатирующий фрагмент металла. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает Zn²⁺-хелатирующую группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает ацильный фрагмент. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² выбран из группы, которая включает

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение имеет формулу

В настоящем изобретении предлагаются также различные фармацевтически приемлемые формы соединений по настоящему изобретению, например стереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, соли, сольваты, гидраты, сокристаллы и полиморфные модификации.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция пригодна для лечения пролиферативного заболевания, такого как рак.

В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются способы ингибирования активности деацетилазы у субъекта или в биологическом образце, которые включают введение указанному субъекту или контактирование указанного биологического образца с количеством соединения по настоящему изобретению, которое эффективно для ингибирования активности деацетилазы у субъекта или в биологическом образце. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ используют для специфического ингибирования активности конкретной гистоновой деацетилазы у субъекта или в биологическом образце. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения способ используют для специфического ингибирования активности конкретной гистоновой деацетилазы у субъекта или в биологическом образце. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению специфично ингибируют конкретную HDAC (например, HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, HDAC11) или класс HDAC (например, класс I, II и/или III). В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению специфично ингибирует HDAC6. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения способ используют для специфического ингибирования активности тубулиновой деацетилазы у субъекта или в биологическом образце.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (например, рака, доброкачественного новообразования, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, диабетической ретинопатии), который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) субъекту, у которого наблюдается пролиферативное заболевание. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения рака (такой как, например, индуцирование смерти опухолевой клетки или подавление роста опухолевых клеток) путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в этом субъекту. Примеры рака включают, однако этим не ограничиваясь, рак груди, рак шейной области, рак толстой кишки и ректальный рак, лейкоз, рак легкого, меланому, множественную миелому, неходжкинскую лимфому, лимфому, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак кожи и рак желудка. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению активны против клеток лейкоза и клеток меланомы и, таким образом, пригодны для лечения лейкозов (например, миелоидного, лимфоцитарного, миелоцитарного и лимфобластного лейкоза) и злокачественных меланом. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения Т-клеточной лимфомы кожи (CTCL). Соединения по настоящему изобретению могут назначаться любым известным из области техники способом. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению назначают перорально или парентерально (например, путем внутривенной, внутриартериальной, внутримышечной и/или подкожной инъекции).

Соединения по настоящему изобретению пригодны также в качестве средств для исследования биологической функции. Соединения по настоящему изобретению могут применяться для исследования генной экспрессии или для того, чтобы пролить свет на каскады протекающих биологических реакций. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению применяют в качестве зондов для изучения путей продвижения сигнала.

Наконец, в соответствии с еще одним аспектом, в настоящем изобретении предлагается способ получения соединений по настоящему изобретению и их промежуточных соединений. Подобные способы включают взаимодействие альдегидсодержащего соединения с гидразидсодержащим соединением с образованием соединения формулы (I).

Определения

Ниже более подробно приведены определения конкретных функциональных групп и химических терминов. В настоящем изобретении химические элементы обозначают в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed., которая приведена на внутренней стороне обложки, а определение конкретных функциональных групп в общем виде приведено в настоящем описании. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и их реакционная способность описаны в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; полное содержание каждого из приведенных документов включено в настоящее описание посредством ссылки.

Следует понимать, что соединения, приведенные в настоящем описании, могут быть замещены любым количеством заместителей или функциональных групп. В общем случае термин "замещенный", независимо от того, предшествует ли ему термин "необязательно", и заместители, содержавшиеся в формулах настоящего изобретения, относятся к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. В том случае, когда в любой данной структуре более чем одна позиция может быть замещена более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель в каждой позиции может быть тем же или другим. В настоящем описании предполагается, что термин "замещенный" включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают алициклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические, алифатические и гетероалифатические, углеродные и гетероатомные заместители органических соединений. В настоящем изобретении гетероатомы, такие как атом азота, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, приведенные в настоящем описании, которые соответствуют валентности гетероатомов. Кроме того, настоящее изобретение никак не ограничивается допустимыми заместителями органических соединений. Комбинации заместителей и переменных, представленные в настоящем изобретении, предпочтительно таковы, что они приводят к образованию стабильных соединений, пригодных для использования при лечении, например, пролиферативных заболеваний, включая, однако этим не ограничиваясь, рак. Термин "стабильный" в настоящем описании преимущественно относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для их получения, и которые сохраняют свою целостность в течение промежутка времени, достаточного для того, чтобы их можно было идентифицировать и, предпочтительно, в течение промежутка времени, достаточного для того, чтобы они были пригодны для использования в способах, подробно рассмотренных в настоящем описании.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметрических центров, и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например в виде стереоизомеров и/или диастереомеров. Так, соединения по настоящему изобретению и фармацевтические композиции на их основе могут быть в форме индивидуального энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или могут представлять собой смесь стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению представляют собой энантиочистые соединения. В других вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются смеси стереоизомеров или диастереомеров.

Более того, некоторые соединения, приведенные в настоящем описании, могут иметь одну или несколько двойных связей, которые, если не указано иное, могут существовать либо как Z-, либо как E-изомер. Изобретение дополнительно охватывает соединения в виде индивидуальных изомеров, практически не содержащих других изомеров, или, в качестве альтернативы, охватывает соединения в виде смесей различных изомеров, например рацемических смесей стереоизомеров. Помимо самих вышеуказанных соединений, настоящее изобретение также охватывает фармацевтически допустимые производные указанных соединений и композиции, содержащие одно или несколько указанных соединений.

Если необходим конкретный энантиомер, то в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения его можно получить практически свободным от соответствующего энантиомера, и его можно также назвать "оптически обогащенным". Термин "оптически обогащенный" в настоящем описании означает, что соединение в значительной степени составлено из одного энантиомера. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение составлено, по меньшей мере, из приблизительно 90% масс. предпочтительного энантиомера. В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединение составлено, по меньшей мере, приблизительно на 95%, 96%, 97%, 98% или 99% масс. из требуемого энантиомера. Предпочтительные энантиомеры могут быть выделены из рацемических смесей любым способом, известным специалистам из области техники, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и получение и кристаллизацию хиральных солей, или же могут быть получены с использованием методов асимметрического синтеза. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Термин "ацил" в настоящем описании относится к карбонилсодержащим функциональным группам, например, -C(=O)R', где R' обозначает алифатический, алициклический, гетероалифатический, гетероциклический, арильный, гетероарильный, (алифатически)арильный, (гетероалифатически)арильный, гетероалифатический(арильный) или гетероалифатический(гетероарильный) фрагмент, при этом каждый из алифатического, гетероалифатического, арильного или гетероарильного фрагментов является замещенным или незамещенным или представляет собой замещенную (например, атомом водорода, алифатическим, гетероалифатическим, арильным или гетероарильным фрагментом) функциональную группу, содержащую атом кислорода или азота (например, образует карбоксильную, сложноэфирную или амидную функциональную группу).

Термин "алифатический" в настоящем описании включает как насыщенные, так и ненасыщенные алифатические углеводороды с прямой (т.е. неразветвленной) или разветвленной цепью, которые необязательно замещены одной или несколькими функциональными группами. Как должно быть понятно специалистам, в данном описании предполагается, что термин "алифатический" включает, однако этим не ограничиваясь, алкильный, алкенильный и алкинильный фрагменты. Так, в настоящем описании термин "алкил" включает разветвленные и неразветвленные алкильные группы. Аналогичная конверсия применима и к другим общим терминам, таким как "алкенил", "алкинил" и т.п. Кроме того, в настоящем описании термины "алкил", "алкенил", "алкинил" и т.п. охватывают как замещенные, так и незамещенные группы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, как указано в настоящем описании, "низший алкил" используют для обозначения таких алкильных групп (замещенных, незамещенных, разветвленных или неразветвленных), которые содержат 1-6 атомов углерода.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная, алкенильная и алкинильная группы, которые используют в настоящем изобретении, содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная, алкенильная и алкинильная группы, которые используют в настоящем изобретении, содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная, алкенильная и алкинильная группы, которые используют в настоящем изобретении, содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная, алкенильная и алкинильная группы, которые используют в настоящем изобретении, содержат 1-6 алифатических атомов углерода. Наконец, в других вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная, алкенильная и алкинильная группы, которые используют в настоящем изобретении, содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Так, примеры алифатических групп, например, включают, однако этим не ограничиваясь, метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, аллильный, н-бутильный, втор-бутильный, изобутильный, трет-бутильный, н-пентильный, втор-пентильный, изопентильный, трет-пентильный, н-гексильный, втор-гексильный фрагменты и т.п., которые сами могут содержать один или несколько заместителей. Алкенильные группы, например, включают, однако этим не ограничиваясь, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и т.п. Примеры алкинильных групп включают, однако этим не ограничиваясь, этинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-пропинил и т.п.

Термин "алициклический" в настоящем описании относится к соединениям, которые объединяют свойства алифатических и циклических соединений и включают, однако этим не ограничиваясь, циклические или полициклические алифатические углеводороды и мостиковые циклоалкильные соединения, которые необязательно замещены одной или несколькими функциональными группами. Как должно быть понятно специалисту, в настоящем описании подразумевается, что термин "алициклический" включает, однако этим не ограничиваясь, циклоалкильный, циклоалкенильный и циклоалкинильный фрагменты, которые необязательно замещены одной или несколькими функциональными группами. Так, примеры алициклических групп включают, однако этим не ограничиваясь, циклопропильный, -CH₂-циклопропильный, циклобутильный, -CH₂-циклобутильный, циклопентильный, -CH₂-циклопентильный, циклогексильный, -CH₂-циклогексильный, циклогексенилэтильный, циклогексанилэтильный, норборнильный фрагменты и т.п., которые, в свою очередь, могут иметь один или несколько заместителей.

Термин "алкокси" (или "алкилокси") или "тиоалкил" в настоящем описании относится к алкильным группам, определение которых дано выше, присоединенным к родительской молекуле посредством атома кислорода или атома серы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная группа содержит 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная группа содержит 1-10 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная, алкенильная и алкинильная группы, которые используют в настоящем изобретении, содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная группа содержит 1-6 алифатических атомов углерода. Наконец, в еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная группа содержит 1-4 алифатических атомов углерода. Примеры алкокси включают, однако этим не ограничиваясь, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, неопентокси и н-гексокси. Примеры алкилтио включают, однако этим не ограничиваясь, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио и т.п.

Термин "алкиламино" относится к группе, имеющей структуру -NHR', где R' обозначает алкил, определение которого дано в настоящем описании. Термин "аминоалкил" относится к группе, имеющей структуру NH₂R'-, где R' обозначает алкил, определение которого дано в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная группа содержит 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная группа содержит 1-10 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная, алкенильная и алкинильная группы, которые используют в настоящем изобретении, содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная группа содержит 1-6 алифатических атомов углерода. Наконец, в еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная группа содержит 1-4 алифатических атомов углерода. Примеры алкиламино включают, однако этим не ограничиваясь, метиламино, этиламино, изопропиламино и т.п.

Некоторые примеры заместителей вышеуказанных алифатических (и других) фрагментов соединений настоящего изобретения включают, однако этим не ограничиваясь, алифатические; гетероалифатические; арильные; гетероарильные; алкиларильные; алкилгетероарильные; алкокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси; алкилтио; арилтио; гетероалкилтио; гетероарилтио; F; Cl; Br; I; -OH; -NO₂; -CN; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -C(O)R_x; -CO₂(R_x); -CON(R_X)₂; -OC(O)R_x; -OCO₂R_x; -OCON(R_x)₂; -N(R_x)₂; -S(O)₂R_x; -NR_x(CO)R_x группы, где в каждом случае R_x независимо включает, однако этим не ограничиваясь, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероциклическую, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, при этом любой из алифатического, гетероалифатического, алкиларильного или алкилгетероарильного заместителя, приведенного в настоящем описании выше и здесь, может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или алициклическим, и при этом любой из арильного или гетероарильного заместителя, приведенного в настоящем описании выше и здесь, может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры в общем случае пригодных заместителей поясняются конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения, которые даны в примерах, приведенных в настоящем описании.

В общем случае термин "арил" в настоящем описании относится к стабильному моно- или полициклическому, ненасыщенному фрагменту, предпочтительно, содержащему 3-14 атомов углерода, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения термин "арил" относится к планарному циклу, у которого p-орбитали перпендикулярны к плоскости цикла у каждого кольцевого атома и который удовлетворяет правилу Хюккеля, при этом количество пи-электронов в цикле составляет (4n+2), где n обозначает целое число. Моно- или полициклический ненасыщенный фрагмент, который не удовлетворяет одному или всем указанным критериям ароматичности, определен в настоящем описании как "неароматический" и охватывается термином "алициклический".

В общем случае термин "гетероарил" в настоящем описании относится к стабильному моно- или полициклическому, ненасыщенному фрагменту, предпочтительно, содержащему 3-14 атомов углерода, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным; он содержит в кольце, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S и N (например, вместо кольцевого атома углерода). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения термин "гетероарил" относится к планарному циклу, содержащему, по меньшей мере, один гетероатом, у которого p-орбитали перпендикулярны к плоскости цикла у каждого кольцевого атома и который удовлетворяет правилу Хюккеля, при этом количество пи-электронов в цикле составляет (4n+2), где n обозначает целое число.

Следует понимать, что арильный и гетероарильный фрагмент, определение которого дано в настоящем описании, может быть присоединен посредством алкильного или гетероалкильного фрагмента и, таким образом, включает также -(алкил)арильный, -(гетероалкил)арильный, -(гетероалкил)гетероарильный и -(гетероалкил)гетероарильный фрагменты. Таким образом, в настоящем описании выражения "арильные или гетероарильные фрагменты" и "арильный, гетероарильный, -(алкил)арильный, -(гетероалкил)арильный, -(гетероалкил)гетероарильный и -(гетероалкил)гетероарильный" являются взаимозаменяемыми. Заместители включают, однако этим не ограничиваясь, любые вышеуказанные заместители, т.е. заместители, которые приведены для алифатических фрагментов или для других фрагментов, раскрытых в настоящем описании, введение которых приводит к получению стабильного соединения.

Термин "арил" в настоящем описании не отличается значительно от обычного значения для данного термина, известного из области техники, и относится к ненасыщенному циклическому фрагменту, который содержит, по меньшей мере, один ароматический цикл. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "арил" относится к моно- или бициклической карбоциклической кольцевой системе, содержащей один или два ароматических цикла, в том числе, однако этим не ограничиваясь, к фенилу, нафтилу, тетрагидронафтилу, инданилу, инденилу и т.п.

Термин "гетероарил" в настоящем описании не отличается значительно от обычного значения для данного термина, известного из области техники, и относится к циклическому ароматическому радикалу, который содержит от пяти до десяти кольцевых атомов, при этом один из атомов в кольце выбран из O, S и N; ноль, один или два кольцевых атома представляют собой дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из O, S и N; а оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, при этом радикал присоединен к остальной молекуле посредством кольцевых атомов, таких как, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил и т.п.

Следует понимать, что арильные и гетероарильные группы (включая бициклические арильные группы) могут быть незамещенными или замещенными, где замещение включает замену независимо одного или нескольких атомов водорода в указанной группе любым фрагментом или любыми следующими фрагментами, включая, однако этим не ограничиваясь, алифатические; алициклические; гетероалифатические; гетероциклические; ароматические; гетероароматические; арильные; гетероарильные; алкиларильные; гетероалкиларильные; алкилгетероарильные; гетероалкилгетероарильные; алкокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси; алкилтио; арилтио; гетероалкилтио; гетероарилтио; F; Cl; Br; I; -ОН; -NO₂; -CN; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -C(O)R_x; -CO₂(R_x); -CON(R_x)₂; -OC(O)R_x; -OCO₂R_x; -OCON(R_x)₂; -N(R_x)₂; -S(O)R_x; -S(O)₂R_x; -NR_x(CO)R_x группы, где в каждом случае R_x независимо включает, однако этим не ограничиваясь, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероциклическую, ароматическую, гетероароматическую, арильную, гетероарильную, алкиларильную, алкилгетероарильную гетероалкиларильную или гетероалкилгетероарильную группу, при этом любой из алифатического, алициклического, гетероалифатического, гетероциклического, алкиларильного или алкилгетероарильного заместителя, приведенного в настоящем описании выше и здесь, может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, и при этом любой из ароматического, гетероароматического, арильного, гетероарильного, -(алкил)арил или (алкил)гетероарильного заместителя, приведенного в настоящем описании выше и здесь, может быть замещенным или незамещенным. Кроме того, следует понимать, что любые две смежные группы вместе могут образовать 4-, 5-, 6- или 7-членный замещенный или незамещенный, алициклический или гетероциклический фрагмент. Дополнительные примеры в общем случае пригодных заместителей поясняются конкретными вариантами осуществления изобретения, приведенными в данном описании.

Термин "циклоалкил" в настоящем описании конкретно относится к группе, содержащей от трех до семи, преимущественно, от трех до десяти атомов углерода. Подходящие циклоалкилы включают, однако этим не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., который, как в случае алифатического, алициклического, гетероалифатического или гетероциклического фрагментов, необязательно может быть замещен заместителями, которые включают, однако этим не ограничиваясь: алифатические; алициклические; гетероалифатические; гетероциклические; ароматические; гетероароматические; арильные; гетероарильные; алкиларильные; гетероалкиларильные; алкилгетероарильные; гетероалкилгетероарильные; алкокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси; алкилтио; арилтио; гетероалкилтио; гетероарилтио; F; Cl; Br; I; -ОН; -NO₂; -CN; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -C(O)R_x; -CO₂(R_x); -CON(R_x)₂; -OC(O)R_x; -OCO₂R_x; -OCON(R_x)₂; -N(R_x)₂; -S(O)₂R_x; -NR_x(CO)R_x группы, где в каждом случае R_x независимо включает, однако этим не ограничиваясь, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероциклическую, ароматическую, гетероароматическую, арильную, гетероарильную, алкиларильную, алкилгетероарильную гетероалкиларильную или гетероалкилгетероарильную группу, при этом любой из алифатического, алициклического, гетероалифатического, гетероциклического, алкиларильного или алкилгетероарильного заместителя, приведенного в настоящем описании выше и здесь, может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, и при этом любой из ароматического, гетероароматического, арильного, гетероарильного заместителя, приведенного в настоящем описании выше и здесь, может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры в общем случае пригодных заместителей поясняются конкретными вариантами осуществления изобретения, которые даны в примерах, приведенных в настоящем описании.

Термин "гетероалифатический" в настоящем описании относится к алифатическим фрагментам, в которых один или несколько атомов углерода в основной цепи замещены гетероатомом. Таким образом, гетероалифатическая группа относится к алифатической цепи, которая содержит один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, в частности, вместо атомов углерода. Гетероалифатические фрагменты могут быть линейными или разветвленными и насыщенными или ненасыщенными. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения гетероалифатические фрагменты замещены путем независимого замещения в нем одного или нескольких атомов водорода одним или несколькими фрагментами, которые включают, однако этим не ограничиваясь, алифатические; алициклические; гетероалифатические; гетероциклические; ароматические; гетероароматические; арильные; гетероарильные; алкиларильные; алкилгетероарильные; алкокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси; алкилтио; арилтио; гетероалкилтио; гетероарилтио; F; Cl; Br; I; -ОН; -NO₂; -CN; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -C(O)R_x; -CO₂(R_x); -CON(R_x)₂; -OC(O)R_x; -OCO₂R_x; -OCON(R_x)₂; -N(R_x)₂; -S(O)₂R_x; -NR_x(CO)R_x группы, где в каждом случае R_x независимо включает, однако этим не ограничиваясь, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероциклическую, ароматическую, гетероароматическую, арильную, гетероарильную, алкиларильную, алкилгетероарильную гетероалкиларильную или гетероалкилгетероарильную группу, при этом любой из алифатического, алициклического, гетероалифатического, гетероциклического, алкиларильного или алкилгетероарильного заместителя, приведенного в настоящем описании выше и здесь, может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, и при этом любой из ароматического, гетероароматического, арильного, гетероарильного заместителя, приведенного в настоящем описании выше и здесь, может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры в общем случае пригодных заместителей поясняются конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения, которые приведены в данном описании.

Термин "гетероциклоалкил", "гетероцикл" или "гетероциклический" в настоящем описании относится к соединениям, которые объединяют свойства гетероалифатических и циклических соединений, и включает, однако этим не ограничиваясь, насыщенные и ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, имеющие 5-16 атомов, где, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из O, S и N (где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены), при этом кольцевые системы необязательно замещены одной или несколькими функциональными группами, определение которых приведено в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения термин "гетероциклоалкил", "гетероцикл" или "гетероциклический" относится к неароматическому 5-, 6- или 7-членному циклу или к полициклической группе, где, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из O, S и N (где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены), включая, однако этим не ограничиваясь, би- или трициклическую группу, содержащую конденсированные шестичленные циклы, которая включает от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, серы и азота, при этом (i) каждый 5-членный цикл имеет от 0 до 2 двойных связей, каждый 6-членный цикл имеет от 0 до 2 двойных связей, а каждый 7-членный цикл имеет от 0 до 3 двойных связей, (ii) гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, (iii) гетероатом азота необязательно может быть четвертичным и (iv), любое из вышеупомянутых гетероциклических ядер может быть конденсировано с арильным циклом или гетероарильным циклом. Представители гетероциклов включают, однако этим не ограничиваясь, такие гетероциклы, как фуранил, тиофуранил, пиранил, пирролил, тиенил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, диоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, триазолил, тиатриазолил, оксатриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, дитиазолил, дитиазолидинил, тетрагидрофуранил и их конденсированные с бензольным циклом производные. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения термин "замещенный гетероцикл, или гетероциклоалкил, или гетероциклическая группа", который используется в настоящем описании, относится к гетероциклу, или гетероциклоалкилу, или гетероциклической группе, как определено выше, замещенной путем независимой замены одного, двух или трех атомов водорода указанной группы, о