Новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения

Новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям миметиков обратного действия, к способу получения этих новых соединений и к их применению при лечении заболеваний, таких как острый миелолейкоз.

Уровень техники

Неупорядоченный поиск молекул, у которых возможна активность в качестве терапевтических агентов, проводился много лет и в результате привел к разработке ряда важных лекарственных препаратов. В последнее время были обнаружены непептидные соединения, которые наиболее близко имитируют вторичную структуру соединений обратного действия, найденных среди биологически активных белков или пептидов. Например, патент США № 5440013 и заявки PCT, опубликованные под № WO 94/03494, WO 01/00210 A1 и WO 01/16135 A2, все от Kahn, раскрывают конформационно ограниченные непептидные соединения, которые имитируют вторичную структуру соединений обратного действия. Кроме того, патенты США № 5929237 и 6013458, оба от автора Kahn, описывают конформационно ограниченные непептидные соединения, которые имитируют вторичную структуру участков соединений обратного действия из числа биологически активных пептидов и белков. Синтез и идентификация конформационно ограниченных миметиков обратного действия и применение их в случае заболеваний хорошо обзорно описаны автором Obrecht (Advances in Med. Chem., 4, 1-68, 1999).

Наряду со значительными достижениями в области синтеза и идентификации конформационно ограниченных миметиков обратного действия происходит развитие технологии для обеспечения синтетического получения и скрининга представителей библиотеки малых молекул, которые имитируют вторичную структуру пептидов с целью выявления биологически активных представителей из библиотеки. Таким образом, были предприняты попытки поиска конформационно ограниченных соединений и соединений с высокой биологической активностью, которые имитируют вторичную структуру участков соединений обратного действия из числа биологически активных пептидов и белков. Например, миметики обратного действия, способы получения этих соединений и их биологическая активность раскрыты в заявках PCT, опубликованных под № WO 04/093828 A2, WO 05/116032 A2 и WO 07/139346 A1.

Несмотря на то, что производится большое количество миметиков обратного действия, не так уж много соединений, как установлено, имеют высокую биоактивность. Таким образом, продолжаются исследования по получению соединений, пригодных для лечения заболеваний, таких как рак.

В частности, исследования сфокусированы на разработке соединений, которые сильно блокируют сигнальный путь Wnt, эффективно подавляя рост раковых клеток при остром миелолейкозе (AML), при котором, как известно, активируется сигнальный путь Wnt.

Также существует потребность в способах крупномасштабного производства соединений с высокой биологической активностью в том случае, когда они найдены.

Сущность изобретения

Вследствие этого задачей настоящего изобретения является предоставление новых биологически активных соединений, применения их в качестве терапевтических средств или пролекарств при раке, в частности при остром миелолейкозе, и способа крупномасштабного производства этих соединений.

Техническое решение

В соответствии с данным аспектом настоящее изобретение предоставляет новые соединения, представленные нижеприведенной химической формулой I:

Химическая формула I

в которой

R_a представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинильную группу;

R_b представляет собой арильную группу, замещенную арильную группу, или -С(=О)R_e, в которой R_e представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, С₂-С₆ алкенильную группу или С₂-С₆ алкинильную группу;

R_p представляет собой -Н, -РО₃Н₂, -НРО₃ ^-Na⁺, -РО₃ ^2-Na₂ ⁺, -РО₃ ^2-К₂ ⁺, -РО₃ ^2-Mg²⁺, -РО₃ ^2-Са²⁺,

Замещенный арил может быть ацилзамещенным арилом (как определено в этом документе).

В одном примере осуществления изобретения в химической формуле I R_a представляет собой С₁-С₆ алкильную группу или C₂-C₆ алкенильную группу; R_b представляет собой -С(=О)R_e, в которой R_e представляет собой С₁-С₆ алкил; и R_p представляет собой -H, -PO₃H₂, -HPO₃ ^-Na⁺ или -PO₃ ^2-Na₂ ⁺.

В другом примере осуществления изобретения в химической формуле I R_a представляет собой метил; R_b представляет собой -С(=О)R_e, в которой R_e представляет собой С₁-С₆ алкил; и R_p представляет собой -H.

В еще одном примере осуществления изобретения в химической формуле I R_a представляет собой метил; R_b представляет собой -С(=О)R_e, в которой R_e представляет собой С₁-С₆ алкил; и R_p представляет собой -PO₃H₂, -HPO₃ ^-Na⁺ или -PO₃ ^2-Na₂ ⁺.

В одном аспекте настоящее раскрытие изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение, предоставленное в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте настоящее раскрытие изобретения предоставляет способ лечения острого миелолейкоза (AML), включающий введение пациенту, страдающему AML, эффективного количества соединения или композиции, предоставленных в настоящем описании. В некоторых примерах осуществления изобретения способ включает инъецирование эффективного количества соединения или композиции пациенту, страдающему AML.

В другом аспекте настоящее раскрытие изобретения предоставляет способ получения соединения, предоставленного в настоящем описании, включающий нижеприведенные последовательные стадии: (a) введение ацильной группы в индол-7-карбальдегид посредством ацилирования по Фриделю-Крафтсу с получением 3-ацилиндол-7-карбальдегида; (b) введение алкильной группы и аминоацетальной группы в 3-ацилиндол-7-карбальдегид с получением 1-алкил-3-ацилиндольного производного; (c) стереоселективное амидирование 1-алкил-3-ацилиндольного производного с помощью трет-бутилового эфира бензилоксикарбонилтирозина (Cbz-тирозин-OtBu) и 2-(1-аллил-4-бензилсемикарбазид)уксусной кислоты с получением реакционного промежуточного соединения; (d) циклизация реакционного промежуточного соединения в присутствии муравьиной кислоты с получением циклического промежуточного соединения; и (e) фосфорилирование циклического промежуточного соединения с получением соединения химической формулы (I). В некоторых примерах осуществления изобретения 2-(1-аллил-4-бензилсемикарбазид)уксусную кислоту синтезируют посредством нижеприведенных последовательных стадий: (1) добавление ТЭА (триэтиламина) к раствору этилгидразинацетата с получением реакционного раствора; (2) добавление аллилбромида к реакционному раствору и (3) добавление бензилизоцианата. В некоторых дополнительных примерах осуществления изобретения аллилбромид и бензилизоцианат добавляли путем прикапывания.

В связанном аспекте настоящее раскрытие изобретения предоставляет способ получения соединения химической формулы (I), включающий (a) превращение индол-7-карбальдегида в где R_b представляет собой арильную группу, замещенную арильную группу или -C(=O)R_e, где R_e представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, C₂-C₆ алкенильную группу или С₂-С₆ алкинильную группу; (b) превращение в , где R_a представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинильную группу; (c) стереоселективное амидирование в присутствии Cbz-тирозин-OtBu и 2-(1-аллил-4-бензилсемикарбазид)уксусной кислоты с получением (d) циклизация в присутствии муравьиной кислоты с получением ; и (e) превращение , где R_p представляет собой -PO₃H₂, -HPO₃ ^-Na⁺, -PO₃ ^2-Na₂ ⁺, -PO₃ ^2-K₂ ⁺, -PO₃ ^2-Mg²⁺, -PO₃ ^2-Са²⁺. В некоторых примерах осуществления изобретения R_a представляет собой метил, R_b представляет собой -C(=O)R_e и R_e представляет собой метил или циклопропил.

Полезный эффект

Новые миметики обратного действия в соответствии с настоящим изобретением, как отмечено, эффективно ингибируют in vitro рост раковых клеток AML. Также для них отмечено при тестировании на модельных мышах с острым миелолейкозом эффективное ингибирование роста опухолей.

Не подводя теоретическую базу, считают, что в случае, когда уходящая группа (R_p), которую также обозначают как функциональную группу пролекарства, удаляется, тогда соединения химической формулы I превращаются в активные формы. Однако эти активные формы трудно приготовить в виде водного раствора из-за их плохой растворимости в воде. Пролекарственные формы соединений химической формулы I в соответствии с настоящим изобретением обладают хорошей растворимостью и высокой стабильностью, и из них легко приготовить лекарственный препарат для инъекции.

Тесты на животных показали, что соединения настоящего изобретения обладают исключительной фармацевтической эффективностью. Создается впечатление, что это обусловлено быстрым превращением соединений в их активные формы сразу же после внутривенной инъекции и, в этой связи, возрастанием на начальном этапе концентрации лекарственного препарата. Таким образом, скорость, с которой пролекарственные соединения изменяются в активные формы, оказывает влияние на их медицинскую эффективность, поэтому важно подбирать пролекарственные функциональные группы, обеспечивающие оптимальные эффекты.

В предпочтительном примере осуществления изобретения пролекарственные функциональные группы представлены в форме фосфата, потому что фосфатные пролекарства быстрее превращаются in vivo в активные формы в сравнении с другими пролекарствами, имеющими иные функциональные группы.

В том случае, когда пролекарственные функциональные группы представлены в форме натриевых солей, они легко получаются и имеют высокую растворимость в воде. Кроме того, они являются высокостабильными в процессе хранения при комнатной температуре.

Обычно подходящая для применения инъекционная композиция, как известно, имеет значение pH в диапазоне от 4 до 9 и, предпочтительно, имеет значение pH, близкое к этому показателю для человеческой крови, равному 7,4. Композиция, которая является сильно кислотной или сильно щелочной, не является предпочтительной в качестве композиции для инъекции. В случае фосфатной функциональной группы, итоговые пролекарства настоящего изобретения могут быть в форме мононатриевого или динатриевого фосфата, в зависимости от количества гидроксида натрия. Эти соединения предпочтительны для получения композиции, имеющей значения pH, подходящие для инъекции.

Кроме того, способ получения в соответствии с настоящим изобретением позволяет получать не только соединения химической формулы I, но также и их миметики обратного действия в промышленном масштабе.

Описание чертежей

Фиг.1 представляет собой графическое изображение корреляции между изменениями pH и потенциалом, сопровождающим проведение конечной стадии способа получения соединения, в которой 0,5н NaOH добавляют по каплям к 4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((3-ацетил-1-метил-1H-индол-7-ил)метил)-2-аллилоктагидро-4,7-диоксо-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфат (Соединение Р2). На этом графике на горизонтальной оси представлены добавленные количества NaOH. Первая и вторая точки перегиба кривой соответствуют началу получения мононатриевого и динатриевого производных, соответственно.

Лучший вариант осуществления изобретения

Таким образом, один из примеров осуществления изобретения предоставляет новые миметики обратного действия, представленные нижеприведенной химической формулой 1, которые применимы в качестве терапевтических средств при раке, а именно при остром миелолейкозе.

Химическая формула I

в которой

R_p может представлять собой какую-либо группу из обычных функциональных групп, приемлемых для пролекарств. Примеры функциональных групп включают фосфат, карбокси и C₁-C₆ алкиламино, и ациламино, такие как -PO₃H₂, -HPO₃ ^-Na⁺, -PO₃ ^2-Na₂ ⁺, -PO₃ ^2-K₂ ⁺, -PO₃ ^2-Mg²⁺, -PO₃ ^2-Са²⁺, , или

Предпочтительно, когда R_p представляет собой фосфатную функциональную группу , в которой R_c и R_d представляют собой, независимо друг от друга, H, Na, Mg, Ca или K. Предпочтительно, когда и R_c, и R_d представляют собой H или Na или когда один из них представляет собой Na, в то время как другой представляет собой H.

R_p также может быть -H, химической структурой в активной форме получающейся из соответствующего пролекарства, учитывая, что пролекарственная функциональная группа удаляется.

R_a представляет собой алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, предпочтительно, C₁-C₆ алкильную группу, C₂-C₆ алкенильную или C₂-C₆ алкинильную группу, и более предпочтительно, C₁-C₆ алкильную группу.

R_b представляет собой арильную группу, замещенную арильную группу или С(=О)R_e, в которой R_e представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, C₂-C₆ алкенильную группу или C₂-C₆ алкинил, и замещенная арильная группа представляет собой ацилзамещенную арильную группу и, предпочтительно, арилзамещенный фенил.

Пролекарства превращаются в активные формы в организме. В том случае когда пролекарства имеют фосфатную функциональную группу в качестве уходящей группы, тогда -PO₃R_cR_d группа быстро расщепляется с помощью фосфатазы и пролекарства превращаются в их активные формы. В это же время R_p превращается в -H (химическая структура активной формы, с учетом того, что пролекарственная функциональная группа выбыла из структуры).

Использованный в этом документе термин "алкил" или "алкильная группа" предназначается, чтобы охватить линейный, разветвленный или циклический углеводородный радикал, включающий углеродные и водородные атомы, в котором углеродные атомы соединены вместе одинарными связями. В одном примере осуществления изобретения алкил содержит до 20 углеродных атомов. В предпочтительных примерах осуществления изобретения алкил может включать от одного до шести углеродных атомов и представляется как "C₁-C₆ алкил". Алкил присоединен к остатку молекулы посредством одинарной связи. Примеры алкилов включают, не ограничиваясь только приведенными, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил(изопропил), н-бутил, н-пентил, н-гексил, 1,1-диметилэтил(трет-бутил), 2,2-диметилпропил(неопентил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и им подобные. Алкил также может быть моноциклическим или бициклическим углеводородным кольцевым радикалом, который может включать конденсированные или связанные кольцевые системы. Циклический алкил также обозначают как "циклоалкил". В некоторых примерах осуществления изобретения циклоалкил может включать от трех до шести углеродных атомов и обозначается как "C_3-6циклоалкил". Примеры моноциклических циклоалкильных радикалов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

"Алкенил" или "алкенильная группа" относится к линейному, разветвленному или циклическому углеводородному радикалу, включающему углеродные и водородные атомы, в котором по меньшей мере два углеродных атома связаны двойной связью. В одном из примеров осуществления изобретения алкенил содержит до 20 углеродных атомов. В предпочтительных примерах осуществления изобретения алкенил может включать от двух до шести углеродных атомов и обозначается как "C₂-C₆ алкенил". Алкенил присоединен к остатку молекулы одинарной или двойной связью. Примеры алкенилов включают, не ограничиваясь только приведенными, этенил, аллил, бутенил и им подобные.

"Алкинил" или "алкинильная группа" относится к линейному, разветвленному или циклическому углеводородному радикалу, включающему углеродные и водородные атомы, в котором по меньшей мере два углеродных атома связаны тройной связью. В одном из примеров осуществления изобретения алкинил содержит до 20 атомов углерода. В предпочтительных примерах осуществления изобретения алкинил может включать от двух до шести углеродных атомов и обозначается как "C₂-С₆ алкинил". Алкинил присоединен к остатку молекулы одинарной связью. Примеры алкинилов включают, не ограничиваясь только приведенными, этинил, 1-пропинил или 2-пропинил и им подобные.

Если специально не оговорено иное в описании изобретения, то подразумевается, что термин "алкил" включает алкил, имеющий только углеродные и водородные атомы, также как и "замещенный алкил", который обозначает алкильный радикал, в котором один или несколько водородных атомов замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из ацила, алкокси, арила, циано, циклоалкила, галогена, гидроксила, нитро, -OC(O)-R¹¹, -N(R¹¹)₂, -C(O)OR¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)С(O)OR¹¹, -N(R¹¹)С(O)R¹¹, -N(R¹¹)S(O)_tR¹¹ (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)_tOR¹¹ (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)_pR¹¹ (где p представляет собой 0, 1 или 2), и -S(O)_tN(R¹¹)₂ (где t представляет 1 или 2), в которых каждый R¹¹ независимо представляет собой водород, алкил, арил, как определено в настоящем описании. Термины "алкенил" и "алкинил" аналогичным образом определяются как включающие "замещенный алкенил" и "замещенный алкинил", соответственно.

"Алкокси" относится к радикалу, представленному формулой алкил-O-, в которой алкил представляет собой такой, как определено ранее. Алкильная часть может быть дополнительно замещена одним или несколькими галогенами. Алкокси также может быть обозначен с указанием числа углеродных атомов в алкильной группе, например, C_1-6алкокси или C_1-3алкокси.

"Ацил" относится к радикалу, представленному формулой R¹²C(=O)-, в которой R¹² представляет собой алкил или арил, как определено в этом документе. Алкил или арил могут быть, необязательно, замещены такими заместителями, которые описаны для алкильной или арильной группы, соответственно. Примеры ацильных групп включают, не ограничиваясь только приведенными, метилацил (т.e. ацетил), фенилацил, циклопропилацил и т.п.

"Арил" относится к радикалу, полученному из ароматической моноциклической или бициклической кольцевой системы путем удаления водородного атома от кольцевого углеродного атома. Ароматическая моноциклическая или бициклическая углеводородная кольцевая система включает от шести до двенадцати углеродных атомов (т.e. C_6-12арил), в которой по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе представляет собой полностью ненасыщенное, т.e. оно содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля (Hϋckel). Примеры арильных радикалов включают, но не ограничиваются только приведенными, фенил и нафтил. Если специально не оговорено иное в описании изобретения, то подразумевается, что термин "арил" включает как арил, так и "замещенный арил", который относится к арильному радикалу, в котором один или несколько водородных атомов замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из ацила, алкокси, арила, циано, циклоалкила, галогена, гидроксила, нитро, -OC(O)-R¹¹, -N(R¹¹)₂, -C(O)OR¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)OR¹¹, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -N(R¹¹)S(O)_tR¹¹ (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)_tOR¹¹ (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)_pR¹¹ (где p представляет собой 0, 1 или 2) и -S(O)_tN(R¹¹)₂ (где t представляет собой 1 или 2), в которых каждый R¹¹ независимо представляет собой водород, алкил, арил, как определено в этом документе.

"Галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод.

Активная форма соединений не подходит для внутривенной инъекции из-за ее низкой растворимости в водной среде (например, солевом растворе или воде). Пролекарственные формы, описанные в настоящем описании, подходят для внутривенной инъекции благодаря их улучшенной растворимости в водной среде. В предпочтительном примере осуществления изобретения используют фосфатное пролекарство, и в том случае, когда один или два атома Na введены в фосфатный фрагмент, тогда растворимость дополнительно улучшена. Для введения атомов Na добавляют (например, прикапывают) гидроксид натрия к фосфатному соединению до определенного значения pH, чтобы осуществить замещение одного или двух протонов в фосфатном фрагменте ионами натрия.

Таким образом, следующий пример осуществления изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение химической формулы (I) и фармацевтически приемлемый эксципиент. Соединения или композиции настоящего изобретения могут использоваться при лечении AML, что подробно описано ниже.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения составляют таким образом, чтобы была согласованность с ее предполагаемым способом введения. Примеры способов введения включают парентеральное, например внутривенное, внутрикожное, подкожное, пероральное (например, ингаляция), трансдермальное (топическое), трансмукозальное и ректальное введение. Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, внутрикожного или подкожного нанесения, могут включать нижеперечисленные компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метиловые эфиры пара-оксибензойной кислоты; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферные растворы, такие как ацетатные, цитратные или фосфатные и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза.

В предпочтительном примере осуществления изобретения фармацевтически приемлемый эксципиент подходит для применения при внутривенном введении, таком как внутривенная инъекция или инфузия. Удобные носители для внутривенного введения включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, кремофор Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) или солевой фосфатный буфер (PBS). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и текучей в такой степени, чтобы существовала возможность простого введения через шприц. Она должна быть стабильной в условиях получения и хранения и должна быть защищена от инфицирующего воздействия со стороны микроорганизмов, таких как бактерии и микроскопические грибы.

В других примерах осуществления изобретения предоставляются пероральные композиции, которые обычно включают инертный разбавитель или пригодный к употреблению в пищу носитель. Такие композиции могут быть заключены в желатиновые капсулы или запрессованы в таблетки. Для целей перорального терапевтического введения соединение, описанное в этом документе, может быть объединено с эксципиентами и может применяться в форме таблеток, пастилок или капсул. Пероральные композиции также могут быть приготовлены с использованием жидкого носителя, чтобы использовать их в качестве жидкости для полоскания ротовой полости, в которых соединение в жидком носителе применяется перорально и путем полоскания рта, и как отхаркивающее средство или средство с возможностью проглатывания. Фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или вещества-адъюванты могут быть включены в композицию в качестве ее составной части. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и им подобные могут содержать любой из нижеприведенных ингредиентов или соединения аналогичной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, вещество для улучшения распадаемости таблеток, такое как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; скользящее вещество, такое как стеарат магния или Sterotes; регулятор сыпучести, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующее вещество, такое как мятное масло, метилсалицилат или органический ароматизатор.

В соответствии с другим аспектом настоящее раскрытие изобретения предоставляет способ лечения заболевания, в частности рака, а именно, острого миелолейкоза (AML), включающий введение пациенту, имеющему раковое заболевание (например, пациенту с AML), эффективного количества соединения химической формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей это соединение. Пример 23, представленный ниже, демонстрирует, что типичные соединения настоящего раскрытия изобретения эффективны при лечении AML на животной модели.

Примеры соединений химической формулы (I) приведены в нижерасположенной таблице 1. Из-за того, что четыре соединения в таблице 1 различаются только во фрагменте R_p, который представляет собой H или фосфатную функциональную группу, они имеют одинаковые данные ЯМР-спектра, что в общем виде и приведено таким образом в таблице 1 (R_p не наблюдали в ¹H ЯМР-спектре из-за того, что он замещен дейтерием).

Таблица 1
№	Соединение	Молекулярная масса	ЯМР-спектр
1		736,69	1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 5,55-5,44 (м, 3Н), 5,34 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,03 (д, J=6,3 Гц,
2		758,67

3		714,70	1Н), 4,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,43 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (м, 3Н), 3,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н)
4		634,72
5		792,79	1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,175 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 6,37~6,31 (м, 3Н), 6,214 (д, 2Н), 6,14~6,07 (м, 4Н), 4,51~4,46 (дд, 2Н, J=10,8 Гц), 4,31~4,04 (дд, 2Н, J=14,7 Гц), 3,39~3,34 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 3,34~2,97 (дд, 2Н, J=15,3, 15,3 Гц), 4,33 (дд, 1Н, J=15,3, 6,3 Гц), 2,97 (с, 3Н), 2,75 (д, 1Н), 2,49~2,05 (дд, 2Н, J=15,3 Гц), 1,19 (с, 9Н)
6		814,77
7		770,81

8		690,83
9		762,72	1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 5,55-5,44 (м, 3Н), 5,34 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,03 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,43 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (м, 3Н), 3,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 1,28 (м, 1Н), 0,63 (м, 2Н), 0,38 (м, 2Н)
10		784,71
11		740,74
12		660,76

13		778,77	1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 5,55-5,44 (м, 3Н), 5,34 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,03 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,43 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (м, 3Н), 3,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 2,51 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 2,06 (м, 1Н), 1,01 (д, J=5,2 Гц, 6Н)
14		800,75
15		756,78
16		676,80
17		764,74	1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, J=4,8

18		786,72	Гц, 2Н), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 5,55-5,44 (м, 3Н), 5,34 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,03 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,43 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (м, 3Н), 3,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 2,51 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 0,98 (т, J=4,2 Гц, 3Н)
19		742,76
20		662,78
21		776,75	1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 5,55-5,44 (м, 3Н), 5,34 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,03 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=7,5
22		798,73

23		754,77	Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,02 (кв., J=4,8 Гц, 2Н), 3,43 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (м, 3Н), 3,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 1,51 (т, J=5 Гц, 3Н), 1,28 (м, 1Н), 0,63 (м, 2Н), 0,38 (м, 2Н)
24		674,79
25		788,76	1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 5,83 (м, 1Н), 5,55-5,44 (м, 3Н), 5,34 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,17 (м, 2Н), 5,03 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,43
26		810,74
27		766,78

28		686,80	(д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (м, 3Н), 3,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 1,28 (м, 1Н), 0,63 (м, 2Н), 0,38 (м, 2Н)
29		778,77	1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 5,55-5,44 (м, 3Н), 5,34 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,03 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,43 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (м, 3Н), 3,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 2,51 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 1,33 (м, 2Н), 0,96 (т, J=4,0 Гц, 3Н)
30		800,75
31		756,78
32		676,80

33		750,71	1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 5,55-5,44 (м, 3Н), 5,34 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,03 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,43 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (м, 3Н), 3,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 2,44 (кв., J=4,1 Гц, 2Н), 1,18 (т, J=4,1 Гц, 3Н)
34		772,69
35		728,73
36		648,75
37		764,74	1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, J=4,8

38		786,72	Гц, 2Н), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 5,55-5,44 (м, 3Н), 5,34 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,03 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,43 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (м, 3Н), 3,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 1,81 (м, 2Н), 0,96 (т, J=4,3 Гц, 3Н)
39		742,76
40		662,78
41		820,85	1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,175 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 6,37~6,31 (м, 3Н), 6,214 (д, 2Н), 6,14~6,07 (м, 4Н), 4,51~4,46 (дд, 2Н, J=10,8 Гц), 4,31~4,04 (дд, 2Н, J=14,7 Гц), 3,39~3,34 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 3,34~2,97 (дд, 2Н, J=15,3, 15,3 Гц), 4,33 (дд, 1Н, J=15,3,
42		842,83

43		798,86	6,3 Гц), 2,97 (м, 2Н), 2,75 (д, 1Н), 2,49~2,05 (дд, 2Н, J=15,3 Гц), 1,92 (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н), 1,01 (т, J=4,3 Гц, 3Н)
44		718,88
45		862,93	1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,175 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 6,37~6,31 (м, 3Н), 6,214 (д, 2Н), 6,14~6,07 (м, 4Н), 4,51~4,46 (дд, 2Н, J=10,8 Гц), 4,31~4,04 (дд, 2Н, J=14,7 Гц), 3,39~3,34 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 3,34-2,97 (дд, 2Н, J=15,3, 15,3 Гц), 4,33 (дд, 1Н, J=15,3, 6,3 Гц), 2,97 (м, 2Н), 2,75 (д, 1Н), 2,49~2,05 (дд, 2Н, J=15,3 Гц), 1,77~1,30 (м, 8Н), 1,20 (с, 9Н), 0,98 (т, J=5,0 Гц, 3Н)
46		884,91
47		840,94

48		760,96
49		804,80	1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 5,55-5,44 (м, 3Н), 5,34 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,03 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,43 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (м, 3Н), 3,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 1,77 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,28 (м, 1Н), 0,98 (т, J=4,8 Гц, 3Н), 0,63 (м, 2Н), 0,38 (м, 2Н)
50		826,78
51		782,82
52		702,84

53		812,78	1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,05 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,40~7,20 (м, 4Н), 7,16 (т, 1Н, J=7,2 Гц), 7,05 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,96 (д, 1Н, J=6,9 Гц), 6,69 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,68 (м, 1Н), 5,58~5,44 (м, 3Н), 5,37 (т, 1Н, J=5,7 Гц), 5,03 (д, 1Н, J=10,8 Гц), 4,97 (д, 1Н, J=14,7 Гц), 4,81 (д, 1Н, J=17,1 Гц), 4,47 (дд, 1Н, J=15,3, 6,3 Гц), 4,33 (дд, 1Н, J=15,3, 6,3 Гц), 4,33 (с, 3Н), 3,47~3,24 (м, 8Н), 2,64 (с, 3Н)
54		834,76

Способы, известные в данной области техники, могут применяться для определения эффективности соединения, предложенного в этом документе, при лечении раков