Агенты, связывающиеся с амилоидами

Агенты, связывающиеся с амилоидами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет по патентной заявке США №: 61/285470, внесенной в реестр 10 декабря 2009 г. (номер в реестре патентного поверенного 021935-003900US), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

СВЕДЕНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРАВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ, ВЫПОЛНЕННЫЕ В ХОДЕ ФЕДЕРАЛЬНО-ФИНАНСИРУЕМОГО НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И РАЗРАБОТКИ

[0002] Данное изобретение было выполнено с государственной поддержкой за счет гранта № 1E21RR025358, полученного от Национального института здравоохранения (NIH). Государство обладает определенными правами на данное изобретение.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Болезнь Альцгеймера (AD) характеризуется прогрессирующей потерей когнитивной функции и представляет собой наиболее распространенное и фатальное нейродегенеративное нарушение. Генетические и клинические доказательства подтверждают гипотезу о том, что накопление амилоидных отложений в мозге играет важную роль в патологии данного заболевания. Данное явление связано с нарушениями биологических функций в окружающей ткани, что приводит к смерти нервных клеток, посредством чего вносится вклад в развитие заболевания. Отложения состоят, главным образом, из амилоидных (Αβ) пептидов, как правило, аминокислотной последовательности 39-43, которые самостоятельно агрегируют в фибриллярную β-складчатую структуру. Притом, что точная трехмерная структура агрегированных Αβ пептидов не известна, была предложена модельная структура, которая подтверждает способность к агрегации. Это создает возможности для визуализации амилоидных отложений in vivo, что не только может помочь оценить динамику и развитие заболевания, но может также сделать возможным регулярное наблюдение за терапевтическим лечением.

[0004] Исторически конго красный (CR) и тиофлавин T (ThT) предлагались в качестве исходной точки для визуализации амилоидных бляшек и все еще широко используются в гистологических анализах после смерти. Тем не менее, полагают, что из-за своего заряда данные соединения не подходят для применений in vivo. Для того чтобы решить данный вопрос, несколько лабораторий разработали соединения с незаряженными, липофильными (logP=0,1-3,5) и низкомолекулярными химическими структурами (м.в. менее чем 650), что облегчает прохождение через гематоэнцефалический барьер. Дополнительная функционализация данных соединений с помощью радионуклидов привела к новому поколению реагентов для диагностики in vivo, для которых бляшки и родственные структуры являются мишенью для визуализации с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), как известно в данной области техники.

[0005] Несмотря на эти успехи, существует настоятельная необходимость в конструировании и разработке новых нацеленных на амилоиды молекул с улучшенными физическими, химическими и биологическими свойствами. В настоящем изобретении предлагаются способы и соединения, отвечающие этим и другим потребностям данного уровня техники.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] В настоящем описании предлагаются inter alia соединения и способы детектирования амилоидов и лечения заболеваний, связанных с амилоидами, включая болезнь Альцгеймера и другие родственные амилоидные нейродегенеративные заболевания.

[0007] В первом аспекте предлагаются соединения, которые связываются с амилоидными пептидами и/или амилоидами (например, скоплениями амилоидных пептидов). В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем описании, имеют структуру формулы (I):

[0008] В формуле I "EDG" представляет собой электронно-донорную группу. Термин "πCE" обозначает элемент пи-сопряжения. "WSG" представляет собой водорастворимую группу.

[0009] В другом аспекте предлагается фармацевтическая композиция. Фармацевтическая композиция включает соединение, описанное в настоящем описании, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0010] В другом аспекте предлагается способ детектирования амилоидного пептида и/или амилоида. Способ включает приведение в контакт соединения, описанного в настоящем описании, с амилоидным пептидом с образованием детектируемого амилоидного комплекса и детектирование данного детектируемого амилоидного комплекса.

[0011] В другом аспекте предлагается способ лечения заболевания, характеризующегося накоплением амилоидов (например, амилоидных отложений) у субъекта. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, как описано в настоящем описании.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0012] Фиг. 1a-d изображают спектры возбуждения и испускания флуоресценции соединений 8d и 11 в водном растворе ФСБ (непрерывные линии) и в присутствии пептида Αβ (пунктирные линии). Фиг. 1a: спектр возбуждения флуоресценции соединения 8d. Фиг. 1b: спектр испускания соединения 8d. Фиг. 1c: спектр возбуждения флуоресценции соединения 11. Фиг. 1d: спектр испускания соединения 11.

[0013] Фиг. 2 изображает кажущуюся константу связывания (K_d) соединений 8d и 11 c ранее агрегированным пептидом Αβ. Легенда: соединение 8d (ромб); соединение 11 (квадрат).

[0014] Фиг. 3 изображает ингибирование взаимодействий IgG-волокно Αβ с помощью соединения 8d (Фиг. 3 сверху) и соединения 11 (Фиг. 3 снизу).

[0015] Фиг. 4 изображает спектры возбуждения флуоресценции (левые панели) и спектры испускания (правые панели) для соединений 8a, 8b, 8c, 14 и 19 с агрегированным волокном Αβ(1-42), как описано в настоящем описании.

[0016] Фиг. 5 изображает спектры испускания флуоресценции соединений 8a, 8b, 8c, 8d, 11, 14 и 19 в присутствии и в отсутствие мономерного мономера Αβ, как описано в настоящем описании.

[0017] Фиг. 6 изображает график двойной обратной зависимости максимумов флуоресценции от концентрации соединений 8a, 8b, 8c, 14 и 19, как описано в настоящем описании. Легенда: соединение 8a (ромб); соединение 8b (квадрат); соединение 8c (треугольник); соединение 14 (крест); соединение 19 (перечеркнутый крест).

[0018] Фиг. 7A-D изображают максимумы ингибирования и значения IE₅₀ для соединений, описанных в настоящем описании. Фиг. 7A: соединение 8a; Фиг. 7B: соединение 8b; Фиг. 7C: соединение 8c; Фиг. 7D: соединение 14.

[0019] Фиг. 8 изображает результаты исследований цитотоксичности, как описано в настоящем описании. Легенда: для каждой концентрации соединения, участвующего в анализе цитотоксичности, % выживаемости клеток строится в виде гистограммы в порядке (слева направо): соединение 8a, 8b, 8c, 8d, 11 и 14 соответственно.

[0020] Фиг. 9A-F изображают спектры возбуждения и испускания флуоресценции соединений 27-31 и 33, соответственно, в растворе (непрерывные линии) и в присутствии пептида Αβ (пунктирные линии).

[0021] На Фиг. 10A-F показана интенсивность флуоресценции в зависимости от концентрации агрегированных пептидов Ab для соединений 27-31 и 33, соответственно.

[0022] На Фиг. 11A-F показаны изображения бляшек, которые были окрашены A) соединением 27, B) соединением 28, C) соединением 29, D) соединением 30, E) соединением 31 или F) соединением 33, как описано в настоящем описании.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

I. Определения

[0023] Аббревиатуры, использованные в настоящем описании, имеют свое обычное значение в химической и биологической областях техники. Химические структуры и формулы, приведенные в настоящем описании, построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в химической области техники.

[0024] Там, где замещающие группы определены с помощью их обычных химических формул, записанных слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые можно получить при записи структуры справа налево, например, -CH₂O- эквивалентно -OCH₂-.

[0025] Термин "электронно-донорная группа (EDG)" относится к химической группе, которая изменяет электростатические силы, действующие на соседнюю химическую группу, посредством передачи отрицательного заряда этой химической группе. В некоторых вариантах осуществления электронно-донорная группа передает отрицательный заряд элементу π-сопряжения соединений, раскрытых в настоящем описании.

[0026] Термин "элемент π-сопряжения", "πCE" или "элемент пи-сопряжения" относится к двухвалентной химической группе, которая образует π-сопряженную систему, которая содержит чередующиеся одинарные и кратные связи (например, двойные связи), так что электроны на p-орбиталях атомов в данной системе делокализованы. В некоторых вариантах осуществления одинарные и кратные связи в π-сопряженном элементе могут располагаться в плоскостной или по существу плоскостной ориентации.

[0027] Термин "водорастворимая группа" относится к химической группе, которая повышает растворимость в воде соединений, к которым она присоединена. Повышение растворимости в воде можно измерять с применением существующих методов в данной области техники, как, например, посредством определения константы распределения соединений с присоединенной водорастворимой группой и без нее. В некоторых вариантах осуществления можно измерять константу распределения посредством смешивания соединения с водой и гидрофобным растворителем, таким как октанол. Чем более гидрофобным является соединение, тем выше его константа распределения. Чем более гидрофильным является соединение, тем ниже его константа распределения. В некоторых вариантах осуществления водорастворимые группы, описанные в настоящем описании, могут улучшать растворимость молекул-предшественников в воде посредством уменьшения их коэффициента распределения. В некоторых вариантах осуществления водорастворимые группы могут уменьшать константу распределения молекул-предшественников (которые обладают более высокой константой распределения до присоединения водорастворимой группы) по меньшей мере на приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%. В некоторых вариантах осуществления водорастворимые группы, описанные в настоящем описании, могут уменьшать константу распределения молекул-предшественников в 1 раз, в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза или больше.

[0028] Термин "амилоид" применяется в настоящем описании в соответствии со своим традиционным значением в данной области техники. Амилоиды содержат множество связанных амилоидных пептидов, как например скопления амилоидных пептидов. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления амилоиды включают в себя амилоидный пептид, агрегированный с одним или несколькими амилоидными пептидами. В некоторых вариантах осуществления амилоиды включают "амилоидные бляшки", "амилоидные отложения", "амилоидные скопления" или "скопления амилоидных пептидов". Соединения, описанные в настоящем описании, могут объединяться (например, связываться) с амилоидным пептидом и/или амилоидом. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем описании, могут объединяться с амилоидом посредством гидрофобных взаимодействий.

[0029] Термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную цепь или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать двух- и многовалентные радикалы, содержащие обозначенное количество атомов углерода (т.е. C₁-C₁₀ обозначает от одного до десяти атомов углерода). Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, но без ограничения ими, группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и тому подобное. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, содержащую одну или несколько двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но без ограничения ими, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Алкокси представляет собой алкил, присоединенный к остальной молекуле через кислородный мостик (-O-).

[0030] Термин "алкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, обозначает двухвалентный радикал, полученный из алкила, примером которого является, но без ограничения, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, и дополнительно включает группы, описанные ниже как "гетероалкилен". Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, причем предпочтительными являются группы, содержащие 10 или менее атомов углерода. "Низший алкил" или "низший алкилен" представляет собой алкильную или алкиленовую группу с короткой цепью, обычно содержащую восемь или менее атомов углерода.

[0031] Термин "гетероалкил", сам по себе или в комбинации с другим термином, обозначает, если не указано иное, стабильный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, или циклический, или их комбинации, состоящий из по меньшей мере одного атома углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из O, N, P, Si и S. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N, P и S и Si могут быть помещены в любое положение внутри гетероалкильной группы или в положение, в котором алкильная группа присоединена к остальной молекуле. Примеры включают, но без ограничения ими, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, O-CH₃, -O-CH₂-CH₃ и -CN. Вплоть до двух гетероатомов могут следовать друг за другом, как например -CH₂-NH-OCH₃. Аналогично, термин "гетероалкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, обозначает двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, примерами которого являются, но без ограничения ими, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-. В гетероалкиленовой группе гетероатомы могут также занимать любой или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобное). Более того, для алкиленовой и гетероалкиленовой связывающих групп ориентация связывающей группы не обозначена направлением, в котором записана формула связывающей группы. Например, формула -C(O)₂R'- представляет как -C(O)₂R'-, так и -R'C(O)₂-. Как описано выше, гетероалкильные группы, как применяется в настоящем описании, включают те группы, которые присоединены к остальной молекуле через гетероатом, как например -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' и/или -SO₂R'. Следует понимать, что там, где указан "гетероалкил", за которым следует перечисление конкретных гетероалкильных групп, таких как -NR'R" или тому подобных, термины гетероалкил и -NR'R" не являются избыточными или взаимно исключающими. Напротив, конкретные гетероалкильные группы перечисляются для того, чтобы увеличить ясность. Таким образом, термин "гетероалкил" не следует интерпретировать в настоящем описании как исключающий определенные гетероалкильные группы, такие как -NR'R" или тому подобные.

[0032] Термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил", сами по себе или в комбинации с другими терминами, представляют, если не указано иное, циклические варианты "алкила" и "гетероалкила", соответственно. Кроме того, в гетероциклоалкиле гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остальной молекуле. Примеры циклоалкила включают, но без ограничения ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и тому подобное. Примеры гетероциклоалкила включают, но без ограничения ими, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и тому подобное. "Циклоалкилен" и "гетероциклоалкилен" отдельно или как часть другого заместителя обозначают двухвалентный радикал, полученный из циклоалкила и гетероциклоалкила, соответственно.

[0033] Термины "гало" или "галоген", сами по себе или как части другого заместителя, обозначают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевается, что термины, такие как "галогеналкил", включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин "галоген(C₁-C₄)алкил" включает, но без ограничения ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобное.

[0034] Термин "ацил" обозначает -C(O)R, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0035] Термин "арил" обозначает, если не указано иное, полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, который может представлять собой отдельное кольцо или несколько колец (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые конденсированы вместе (т.е. арил с конденсированными кольцами) или связаны ковалентно. Арил с конденсированными кольцами относится к нескольким кольцам, конденсированным вместе, и по меньшей мере одно из конденсированных колец является арильным кольцом. Термин "гетероарил" относится к арильной группе (или кольцу), которая содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, O и S. Атомы азота и серы необязательно окислены и атом(ы) азота необязательно кватернизован. Таким образом, термин "гетероарил" включает гетероарил с конденсированным кольцом (т.е. несколько колец, конденсированных вместе, причем по меньшей мере одно из конденсированных колец является гетероароматическим кольцом). Гетероарилен с 5,6-конденсированным кольцом относится к двум кольцам, конденсированным вместе, причем одно кольцо содержит 5 членов и другое кольцо содержит 6 членов и при этом по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Аналогично, гетероарилен с 6,6-конденсированным кольцом относится к двум кольцам, конденсированным вместе, причем одно кольцо содержит 6 членов и другое кольцо содержит 6 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. И гетероарилен с 6,5-конденсированным кольцом относится к двум кольцам, конденсированным вместе, причем одно кольцо содержит 6 членов, и другое кольцо содержит 5 членов, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Гетероарильная группа может присоединяться к остальной молекуле через углерод или гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из вышеупомянутых систем арильных и гетероарильных колец выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных ниже. "Арилен" и "гетероарилен", отдельно или как часть другого заместителя, обозначают двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила соответственно.

[0036] Для краткости, термин "арил", когда применяется в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил), включает как арильные, так и гетероарильные кольца, как определено выше. Таким образом, подразумевается, что термин "арилалкил" включает те радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и тому подобное), включая те алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) замещен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и тому подобное).

[0037] Термин "оксо", как применяется в настоящем описании, обозначает кислород, который связан двойной связью с атомом углерода.

[0038] Термин "алкилсульфонил", как применяется в настоящем описании, обозначает группировку, имеющую формулу -S(O₂)-R', где R' представляет собой алкильную группу, как определено выше. R' может содержать определенное количество атомов углерода (например, "C₁-C₄ алкилсульфонил").

[0039] Подразумевается, что каждый из вышеупомянутых терминов (например, "алкил", "гетероалкил", "арил" и "гетероарил") включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов предлагаются ниже.

[0040] Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, обычно именуемые алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут представлять собой одну или несколько из множества групп, выбранных из, но без ограничения ими: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -галоген, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)₂R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NRSO₂R', -CN и -NO₂, в количестве в диапазоне от нуля до (2m'+1), где m' представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. R', R", R"' и R"" все предпочтительно независимо обозначают водород, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил (например, арил замещенный 1-3 галогенами), замещенный или незамещенный алкил, алкокси или тиоалкокси группы или арилалкильные группы. Когда соединение, раскрытое в настоящем описании, включает более чем одну группу R, например, в качестве каждой из групп R независимо выбирают любую группу R', R", R'" и R"", когда присутствует более чем одна из этих групп. Когда R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота, образуя 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, подразумевается, что -NR'R" включает, но без ограничения ими, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из обсуждения заместителей, выше, специалист в данной области техники поймет, что подразумевается, что термин "алкил" включает группы, включающие атомы углерода, связанные с группами, отличающимися от водородных групп, такие как галогеналкил (например, -CF₃ и -CH₂CF₃) и ацил (например, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ и тому подобное).

[0041] Аналогично заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильных и гетероарильных групп различны и выбираются из, например: галогена, -OR', -NR'R", -SR', -галогена, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)₂R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NRSO₂R', -CN и -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, фтор(C₁-C₄)алкокси и фтор(C₁-C₄)алкила, в количестве в диапазоне от нуля до общего числа открытых валентностей в системе ароматического кольца; и где R', R", R'" и R"" предпочтительно независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение, раскрытое в настоящем описании, включает более чем одну группу R, например, в качестве каждой из групп R независимо выбирают любую группу R', R", R'" и R"", когда присутствует более чем одна из этих групп.

[0042] Два из заместителей при соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут необязательно образовывать кольцо формулы -T-C(O)-(CRR')_q-U-, где T и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR'- или одинарную связь, а q представляет собой целое число, равное от 0 до 3. Альтернативно, два из заместителей при соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут необязательно заменяться заместителем формулы -A-(CH₂)_r-B-, где A и B независимо представляют собой -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или одинарную связь, а r представляет собой целое число, равное от 1 до 4. Одна из одинарных связей нового кольца, образованного таким образом, может необязательно заменяться двойной связью. Альтернативно, два из заместителей при соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут необязательно заменяться заместителем формулы -(CRR')_s-X'-(C"R''')_d-, где s и d независимо представляют собой целые числа, равные от 0 до 3, а X' представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или -S(O)₂NR'-. Заместители R, R', R" и R'" предпочтительно независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0043] Как применяется в настоящем описании, подразумевается, что термин "гетероатом" или "гетероатом кольца" включает кислород (O), азот (N), серу (S), фосфор (P) и кремний (Si).

[0044] "Замещающая группа", как применяется в настоящем описании, обозначает группу, выбранную из следующих группировок:

(A) -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, оксо, галоген, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил; и

(B) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарила, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

(i) оксо, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и

(ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

(a) оксо, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и

(b) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила и незамещенного гетероарила.

[0045] "Заместитель ограниченного размера" или "замещающая группа ограниченного размера", как применяется в настоящем описании, обозначает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для "замещающей группы", причем каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C₄-C₈ циклоалкил, и каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 4-8-членный гетероциклоалкил.

[0046] "Низший заместитель" или "низшая замещающая группа", как применяется в настоящем описании, обозначает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для "замещающей группы", причем каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C₅-C₇ циклоалкил, и каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 5-7-членный гетероциклоалкил.

[0047] Подразумевается, что термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли активных соединений, которые получают с помощью относительно нетоксичных кислот или оснований, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на соединениях, описанных в настоящем описании. Когда соединения, раскрытые в настоящем описании, содержат относительно кислотные функциональные группы, можно получить соль присоединения основания посредством приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством нужного основания, или неразбавленного, или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения основания включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амина, или магния, или аналогичную соль. Когда соединения, раскрытые в настоящем описании, содержат относительно основные функциональные группы, можно получить соль присоединения кислоты посредством приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством нужной кислоты, или неразбавленной, или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная или фосфористая кислоты и тому подобное, также как и соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, молочная, миндальная, фталиевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, щавелевая, метансульфоновая и тому подобные. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобные, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобных (смотри, например, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения, раскрытые в настоящем описании, содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, что позволяет преобразовать соединения в соль присоединения как основания, так или кислоты.

[0048] Таким образом, соединения, раскрытые в настоящем описании, могут существовать в виде солей, как например с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Данные соли могут быть получены с помощью способов, известных специалистам в данной области техники.

[0049] Нейтральные формы соединений предпочтительно восстанавливают посредством приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.

[0050] В дополнение к солевым формам соединения, раскрытые в настоящем описании, могут быть в форме пролекарства. Пролекарственные формы соединений, описанных в настоящем описании, представляют собой те соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с получением соединений, раскрытых в настоящем описании. Кроме того, пролекарства могут превращаться в соединения, раскрытые в настоящем описании, посредством химических или биохимических способов в среде ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения, раскрытые в настоящем описании, при помещении в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментативным или химическим реагентом.

[0051] Некоторые соединения, раскрытые в настоящем описании, могут существовать в несольватированных формах, также как и в сольватированных формах, включая гидрированные формы. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и охватываются объемом, раскрытым в настоящем описании. Некоторые соединения, раскрытые в настоящем описании, могут существовать в множестве кристаллических или аморфных форм. Как правило, все физические формы эквивалентны для применений, предполагаемых раскрытыми в настоящем описании.

[0052] Определенные соединения, раскрытые в настоящем описании, имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры. Соединения, раскрытые в настоящем описании, не включают те, о которых известно в данной области техники, что они слишком нестабильны, для того чтобы их синтезировать и/или выделить.

[0053] Соединения, раскрытые в настоящем описании, могут также содержать неприродные соотношения атомных изотопов у одного или нескольких из атомов, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно меченными с помощью радиоактивных изотопов, таких как, например, тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Все изотопные варианты соединений, раскрытых в настоящем описании, как радиоактивные, так и нет, охватываются объемом настоящего раскрытия.

[0054] Там, где заместитель соединения, предлагаемого настоящим изобретением, является "R-замещенным" (например, R¹-замещенным), подразумевается, что данный заместитель замещен одной или несколькими из упомянутых групп R (например, R¹) в зависимости от конкретного случая. В некоторых вариантах осуществления заместитель замещен только одной из упомянутых групп R.

[0055] Термины "лечение" или "терапия" относятся к любому признаку успеха лечения или уменьшению интенсивности повреждения, патологии или состояния, включая все объективные или субъективные параметры, такие как ослабление симптомов; ремиссия; уменьшение симптомов или увеличение переносимости пациентом повреждения, патологии или состояния; уменьшение скорости дегенерации или ухудшения; уменьшение слабости в конечной точке дегенерации; улучшение физического или ментального самочувствия пациента. Лечение или ослабление симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах, включая результаты физического осмотра, психоневрологического обследования и/или психиатрической экспертизы. Например, некоторые способы, представленные в настоящем описании, успешно лечат рак посредством снижения частоты возникновения рака, ингибирования его роста и/или вызывания ремиссии рака.

[0056] "Эффективное количество" представляет собой количество соединения, описанного в настоящем описании, достаточное, для того чтобы способствовать лечению, профилактике или уменьшению симптома или симптомов заболевания, или для того чтобы ингибировать эффекты амилоида в сравнении с отсутствием соединения. В случае перечисления в связи с лечением заболевания, "эффективное количество" может также называться "терапевтически эффективным количеством". "Уменьшение" симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты данной фразы) обозначает снижение тяжести или частоты симптома(ов) или устранение симптома(ов). "Профилактически эффективное количество" препарата представляет собой количество препарата, которое, при введении субъекту, будет обладать предполагаемым профилактическим эффектом, например, предупреждением или отсрочкой начала (или повторения) заболевания или уменьшением вероятности начала (или повторения) заболевания или его симптомов. Полный профилактический эффект не обязательно имеет место от введения одной дозы и может иметь место только после введения серии доз. Таким образом, профилактически эффективное количество можно вводить одним или несколькими введениями. "Количество, уменьшающее активность", как применяется в настоящем описании, относится к количеству антагониста, необходимому для того, чтобы уменьшить активность фермента относительно отсутствия антагониста. "Количество, нарушающее функцию", как применяется в настоящем описан