Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к способу получения N-замещенных ментанкарбоксамидов. Способ осуществляют путем реакции сочетания между первичными ментанкарбоксамидами и арилгалогенидами в присутствии медного катализатора. Также изобретение относится к неоизомерам, имеющим 1S,2S,5R-конфигурацию, ментановых производных, выбранных из ментиловых сложных эфиров, ментиловых простых эфиров, ментанкарбоксильных сложных эфиров или ментанкарбоксамидов, обладающим свойствами холодящего агента, к продукту, предназначенному для применения во рту, содержащему эффективное для создания холодящего ощущения во рту количество неоизомера, и к способу создания холодящего эффекта во рту. Технический результат - усовершенствованный способ получения ментанкарбоксамидных производных с высокими выходами, неоизомеры ментановых производных, обладающие свойствами холодящего агента. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 пр.

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к получению производных на основе циклогексана, пригодных для использования в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ для потребительских продуктов, таких как композиции для ухода за полостью рта и для ухода за кожей. В одном аспекте разработаны пути синтеза для получения различных изомеров холодящих агентов на основе циклогексана, таких как ментиловые сложные эфиры, ментиловые простые эфиры и производные ментанкарбоксамида, в частности замещенные по азоту амида.

Известный уровень техники

Холодящие агенты или соединения, проявляющие физиологический холодящий эффект, в частности на поверхностях полости рта и других слизистых оболочках и коже, являются обычными ингредиентами в широком спектре потребительских продуктов, включая пищевые композиции и композиции для личной гигиены и для ухода за здоровьем, и в композициях вкусовых веществ или ароматизаторов для использования в таких продуктах. Примеры пищевых композиций включают кондитерские изделия, конфеты, шоколад, жевательную резинку, напитки и лекарственные средства для полости рта. Гигиенические композиции, предназначенные для применения на коже, волосах и поверхностях слизистой, включают лосьоны или кремы, средства для очистки кожи, шампуни и кондиционеры, влажные салфетки и полотенца и косметические продукты, такие как губная помада и тональные кремы. Особым классом композиций для личной гигиены и для ухода за здоровьем, к которым относится настоящее изобретение, являются продукты для ухода за полостью рта и горла, включая продукты в форме порошка, пасты или жидкости, которые при использовании удерживаются на протяжении времени, достаточного для контакта с поверхностью и внутренней слизистой оболочкой полости рта, или носа, или глотки. Такие продукты включают, например, жидкости для полоскания рта, леденцы для зубов и горла, средства для полоскания горла, жевательную резинку, средство для чистки зубов или зубные пасты, зубочистки, таблетки и порошки для зубов и растворы для местного применения при лечении зубов, а также сиропы от кашля, жевательные антациды и препараты для улучшения пищеварения.

Приятное холодящее ощущение, создаваемое холодящими агентами, увеличивает привлекательность и приемлемость продуктов. В частности, композиции продуктов для ухода за полостью рта, такие как средства для чистки зубов и жидкости для полоскания рта, составляются с использованием холодящих агентов, потому что они обеспечивают эффекты освежения дыхания и ощущения чистоты, прохлады и свежести во рту.

Было описано большое число обладающих холодящими свойствами соединений природного или синтетического происхождения. Наиболее хорошо известным соединением является ментол, в частности l-ментол, который встречается в природе в масле перечной мяты, особенно, Mentha arvensis L. и Mentha viridis L. Из изомеров ментола l-ментол наиболее широко распространен в природе и, типично, называется ментолом, обладающим свойствами холодящего агента. L-ментол имеет характерный мятный запах, чистый свежий вкус и создает холодящее ощущение при нанесении на кожу и поверхности слизистой. Другие изомеры ментола (неоментол, изоментол и неоизоментол) имеют в чем-то похожие, но не идентичные запах и вкус, т.е. имеют неприятные ноты, описанные как землистые, камфорные, затхлые. Наибольшая разница между изомерами заключается в их силе холодящего действия. L-ментол обеспечивает наиболее сильный холодящий эффект, т.е. имеет самый низкий порог холодящего действия, равный примерно 800 ppb (частей на миллиард), т.е. концентрацию, при которой холодящий эффект можно четко распознать. При таком уровне содержания холодящий эффект для других изомеров не наблюдается. Например, сообщается, что d-неоментол имеет порог холодящего действия, равный примерно 25000 ppb, и l-неоментол - примерно 3000 ppb. [R.Emberger and R.Hopp, "Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils", Specialty Chenicals (1987), 7(3), 193-201]. Это исследования продемонстрировали выдающиеся сенсорные свойства l-ментола по показателям холодящего действия и свежести и влияние стереохимии на активность этих молекул.

Многие синтетические холодящие агенты являются производными или структурно родственны с ментолом, т.е. содержат циклогексановый фрагмент и дериватизованы функциональными группами, включая карбоксамидные, кеталевые, сложноэфирные, простые эфирные и спиртовые. Примеры включают п-ментанкарбоксамидные соединения, такие как N-этил-п-ментан-3-карбоксамид, известный коммерчески как "WS-3" и другие продукты серии, такие как WS-5 (N-этоксикарбонил метил-п-ментан-3-карбоксамид), WS-12 N-(4-метоксифенил)-п-ментан-3-карбоксамид] и WS-14 (N-трет-бутил-п-ментан-3-карбоксамид). Примеры ментанкарбоксильных сложных эфиров включают WS-4 и WS-30. Примером синтетического карбоксамидного холодящего агента, структурно не родственного с ментолом, является N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, известный как "WS-23". Дополнительные примеры синтетических холодящих агентов включают спиртовые производные, такие как 3-(1-ментокси)пропан-1,2-диол, известный как ТК-10, изопулегол (под торговой маркой Coolact Р) и п-ментан-3,8-диол (под торговой маркой Coolact 38D), все производства фирмы Takasago; ментонглицеринацеталь, известный как MGA; ментиловые сложные эфиры, такие как ментилацетат, ментилацетоацетат, ментиллактат, известный как Frescolat®, поставляемые фирмой Haarmann and Reimer, и мономентилсукцинат, под торговой маркой Physcool фирмы V.Mane. ТК-10 описан в патенте США №4459425 на имя Amano et al. Другие спиртовые и простые эфирные производные ментола описаны, например, в GB 1315626 и в патентах США №4029759; 5608119; и 6956139. WS-3 и другие карбоксамидные холодящие агенты описаны, например, в патентах США №4136163; 4150052; 4153679; 4157384; 4178459 и 4230688. Дополнительные N-замещенные п-ментанкарбоксамиды включают производные аминокислот, такие как раскрытые в WO 2006/103401 и в патентах США №4136163; 4178459 и 7189760, такие как этиловый сложный эфир N-((5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексил)карбонил)глицина и этиловый сложный эфир N-((5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексил)карбонил)аланина. Ментиловые сложные эфиры включают производные аминокислот, таких как глицин и аланин, раскрытые, например, в ЕР 310299 и в патентах США №3111127; 3917613; 3991178; 55703123; 5725865; 5843466; 6365215; 6451844; и 6884903. Производные кеталей описаны, например, в патентах США №5266592; 5977166 и 5451404. Дополнительные агенты, структурно не родственные с ментолом, но описанные как обладающие сходным физиологическим холодящим действием, включают альфа-кетоенаминовые производные, описанные в патенте США №6592884, включая 3-метил-2-(1-пирролидинил)-2-циклопентен-1-он (3-МРС), 5-метил-2-(1-пирролидинил)-2-циклопентен-1-он (5-МРС) и 2,5-диметил-4-(1-пирролидинил)-3(2Н)-фуранон (DMPF); ицилин (также известный как AG-3-5, химическое название 1-[2-гидроксифенил]-4-[2-нитрофенил]-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он), описанный в Wei et al., J. Pharm. Pharmacol. (1983), 35:110-112. Обзоры, посвященные холодящей активности ментола и синтетических холодящих агентов, включают H.R. Watson et al. J. Soc. Cosmet. Chem. (1978), 29, 185-200 и R.Eccles, J. Pharm. Pharmacol., (1994), 46, 618-630.

Многие из указанных выше соединений, включая ментол, имеют относительно низкую активность, а длительность холодящего эффекта типично является небольшой. Таким образом, при составлении рецептур продуктов необходимо включать довольно высокие уровни содержания таких соединений, что увеличивает их стоимость. Кроме того, многие из таких соединений являются относительно дорогими ингредиентами, поскольку требуют высоких затрат на производство в промышленных масштабах. Поэтому существует высокая потребность в соединениях с высокой холодящей активностью и длительным сенсорным эффектом, которые требовали бы введения лишь небольших количеств в различные потребительские продукты для обеспечения сильного воздействия и длительного эффекта. Такие сильно и длительно действующие холодящие соединения были недавно описаны, например, в WO 2005/049553 A1 на имя Givaudan, включая п-ментанкарбоксамиды, замещенные в N-положении арильным фрагментом, несущим определенные заместители. Примеры включают N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид; N-(4-сульфамоилфенил)-п-ментанкарбоксамид; N-(4-цианофенил)-п-ментанкарбоксамид; N-(4-ацетилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-гидроксиметилфенил)-п-ментанкарбоксамид и N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-п-ментанкарбоксамид. В частности, изомер, имеющий такую же конфигурацию, как и l-ментол, т.е. N-[4-(цианометил)фенил]-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамид, промышленно выпускается фирмой Givaudan под торговой маркой Evercool 180 (также называется G-180) и поставляется в виде раствора в ароматизированном масле, таком как масло кудрявой мяты или перечной мяты [Chemical & Engineering News (2007), 85(39), p.95-98]. Было продемонстрировано, что этот материал обеспечивает интенсивный и длительно действующий холодящий эффект и является пригодным для включения в продукты для личной гигиены, такие как средства для чистки зубов и растворы для полоскания рта, как описано в переданной в общественное пользование заявке США №61/003863, поданной 20 ноября 2007 г.

Подобно другим коммерчески доступным синтетическим холодящим агентам, новый холодящий агент Givaudan Evercool (G-180) является относительно дорогостоящим ингредиентом. Считается, что это связано с высокой стоимостью производства, очистки и солюбилизации материала. Предложенный Givaudan путь синтеза материала Evercool, описанный в WO 2005/049553 A1, предусматривает проведение реакции хлорангидрида ментановой кислоты (menthane acid) с аминобензилцианидом, последний из которорых считается относительно дорогостоящим сырьевым материалом. Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает альтернативный путь синтеза для получения ментанкарбоксамидных производных с использованием значительно менее дорогих сырьевых материалов, при достижении в то же время хорошего выхода. Дополнительно, предлагаются способы очистки и солюбилизации холодящих соединений, которые облегчают введение холодящих агентов в широкий спектр потребительских продуктов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает пути синтеза для получения различных изомеров холодящих агентов на основе циклогексана, таких как ментиловые сложные эфиры и производные ментанкарбоксамида, в частности замещенные по азоту амида, например, ароматическим кольцом или арильным фрагментом. Такие структуры обладают сильным холодящим действием и создают длительно действующий сенсорный эффект, что делает их пригодными для использования в широком спектре потребительских продуктов. Один из путей синтеза предусматривает катализируемую медью реакцию сочетания первичного ментанкарбоксамида с арилгалогенидом, причем такая реакция наиболее эффективно протекает в присутствии фосфата калия и воды. Используя этот путь синтеза, можно получить конкретные изомеры, включая ментанкарбоксамидный изомер, имеющий такую же конфигурацию, как и l-ментол, и новые изомеры, такие как неоизомер, имеющий обратную стереохимию в положении карбоксамида (C-1). Неоизомер неожиданно обладает сильным и длительно действующим холодящим эффектом. Также были получены неоизомеры других производных, включая ментиловые сложные эфиры, ментиловые простые эфиры, ментанкарбоксильные сложные эфиры (menthanecarboxy esters) и другие N-замещенные ментанкарбоксамиды, и была продемонстрирована их пригодность для использования в качестве холодящих агентов.

Детальное описание изобретения

Хотя описание заканчивается формулой изобретения, в которой конкретно описано и четко заявляется изобретение, считается, что настоящее изобретение можно лучше понять из следующего описания.

Все процентные части и соотношения, используемые тут и далее, приводятся в пересчете на вес композиции в целом, если не указано иное. Все процентные части, соотношения и уровни содержания ингредиентов, указываемые тут, приводятся в пересчете на фактическое количество ингредиента и не включают растворители, наполнители или другие материалы, с которыми ингредиент может быть объединен в коммерчески доступном продукте, если не указано иное.

Все описываемые тут измерения выполняются при 25°C, если не указано иное.

В данном описании "включающий" означает, что могут быть добавлены другие стадии и другие компоненты, не влияющие на конечный результат. Этот термин охватывает термины "состоящий из" и "состоящий по существу из".

В используемом тут значении слово "содержать" и его варианты должны рассматриваться как неограничивающие, так чтобы перечисление позиций перечня не означало исключения других подобных элементов, которые также могут быть пригодными для использования в материалах, композициях, устройствах и способах по настоящему изобретению.

В используемом тут значении слова "предпочтительный", "предпочтительно" и варианты относятся к вариантам исполнения изобретения, позволяющим получить определенные полезные эффекты в определенных обстоятельствах. Однако другие варианты исполнения также могут быть предпочтительными, в таких же или в других условиях. Кроме того, перечисление одного или нескольких предпочтительных вариантов исполнения не подразумевает, что другие варианты исполнения не являются пригодными для использования, и не предполагает исключения других вариантов исполнения из объема изобретения.

Под "композицией для ухода за полостью рта" подразумевается продукт, который в ходе обычного использования не проглатывается специально с целью системного введения конкретных терапевтических агентов, а удерживается в полости рта на протяжении времени, достаточного для вхождения в контакт с по существу всеми поверхностями зубов и/или тканей полости рта для проявления активности в полости рта. Композиция для ухода за полостью рта может находиться в различных формах, включая зубную пасту, средство для чистки зубов, гель для зубов, поддесневой гель, жидкость для полоскания рта, мусс, пенку, спрей для полости рта, леденцы, жевательные таблетки, жевательную резинку или продукт для ухода за зубными протезами. Композиция для ухода за полостью рта также может быть нанесена на полоски или пленки, предназначенные для непосредственного нанесения на или прикрепления к поверхностям полости рта.

Термин "средство для чистки зубов" в используемом тут значении, включает композиции пасты геля или жидкости, если не указано иное. Композиция средства для чистки зубов может представлять собой однофазную композицию или может быть комбинацией двух или больше отдельных композиций средств для чистки зубов. Композиция средства для чистки зубов может находиться в любой желательной форме, такой как с внутренними полосками, с поверхностными полосками, многослойной, с гелем, окружающим пасту, или представлять собой любую их комбинацию. Каждая композиция средства для чистки зубов в средстве для чистки зубов, содержащем две или больше отдельных композиций средств для чистки зубов, может размещаться в физически обособленном отделении дозирующего приспособления и дозироваться паралельно.

Термин "дозирующее приспособление" в используемом тут значении означает любой насос, тубу или контейнер, пригодные для дозирования композиций, таких как средства для чистки зубов.

Термин "зубы" в используемом тут значении относится к природным зубам, а также к искусственным зубам или зубным протезам.

Термин "перорально приемлемые носитель или эксципиенты" включает безопасные и эффективные материалы и обычные добавки, такие как используемые в композициях для ухода за полостью рта, включая, без ограничений, источник фторид-ионов, антикалькулезные агенты или агенты для борьбы с зубным камнем, буферы, абразивные материалы, такие как диоксид кремния, бикарбонатные соли щелочных металлов, материалы загустителей, увлажнители, воду, поверхностно-активные вещества, диоксид титана, вкусовые вещества, подсластители, ксилит, красящие агенты и их смеси.

Активные и другие ингредиенты, пригодные для использования по настоящему изобретению, могут быть классифицированы или описаны тут по их косметическому и/или терапевтическому полезному эффекту, или по их предполагаемому механизму действия, или функции. Однако подразумевается, что активные и другие ингредиенты, пригодные для использования по настоящему изобретению, могут в некоторых случаях обеспечивать более одного косметического и/или терапевтического полезного эффекта или функции или действовать по нескольким механизмам. Таким образом, приведенная тут классификация дается для удобства и не должна ограничивать ингредиент конкретно указанной функцией (функциями) или перечисленными активностями.

В данном описании термины "зубной камень" и "зубные отложения" используются взаимозаменяемо и относятся к минерализованным биопленкам зубного налета.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает путь синтеза для получения различных изомеров карбоксамидных холодящих агентов на основе циклогексана, таких как замещенные в N-положении карбоксамида. Предпочтительные заместители включают арильный фрагмент, такой как фенильное кольцо, которое также может нести определенные заместители. Один из путей включает катализируемую медью реакцию сочетания первичного карбоксамида с арилгалогенидом, как показано ниже. В дополнение к медному катализатору, ключевым ведущим фактором такой реакции сочетания является присутствие фосфата калия. Добавление воды в реакционную среду обеспечивает стабильные результаты. Медный катализатор может быть предусмотрен, например, в виде галогенида меди, такого как йодид меди (I). Эта реакция представляет собой модификацию родственной процедуры, описанной в Journal of the American Chemical Society (2002), 124(25), 7421-7428.

В приведенных выше структурах, R1, R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и могут каждый обозначать водород, или один из R1, R2 и R3 может быть группой, выбранной из галогена, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, NО2, CN, циано-С1-С4-алкила, ацетила, SO2NH2, СНО, СO2Н и С1-С4 алкилкарбоксилата; два из R1, R2 и R3 могут обозначать Н или С1-С4 алкил. Предпочтительно, R1 представляет собой группу, выбранную из CN, цианометила, ацетила, SO2NH2, гидроксиметила и ОСН3, в положении 4, и R2 и R3 оба обозначают H.

Конкретнее, такая химия может быть применена для получения холодящего агента G-180, химически представляющего собой N-[4-(цианометил)фенил]-(1R,2S,5R)-2-изoпpoпил-5-мeтилциклoгeкcaнкapбoкcaмид, следующим образом:

В данном пути реакции хлорангидрид ментановой кислоты (обозначенный WS-1-Cl) вводится в реакцию с NH3/H2O для получения ментанкарбоксамида, который затем вводится в реакцию с цианометилфенилйодидом для получения желательного продукта G-180. Было обнаружено, что реакция сочетания лучше всего протекает в присутствии фосфата калия. Добавление воды в реакционную среду обеспечивает стабильные результаты. Реакция является стереоспецифической, сохраняя (1R,2S,5R)-конфигурацию указанного выше исходного ментанкарбоксамида.

Помимо использования хлорангидрида ментановой кислоты, как описано выше, предпочтительным способом получения первичного материала ментанкарбоксамида является гидролиз соответствующего нитрила, как показано ниже. Ментаннитрил может быть получен из родственного спирта, например ментола. Было обнаружено, что реакция ментантозилата с цианидом натрия дает нитрил, имеющий обратную стереохимию в положении 1 по отношению к исходному спирту, используемому для получения ментантозилата. Например, из l-ментола (имеющего 1R,2S,5R-конфигурацию) получают (1S,2S,5R)-ментаннитрил, т.е. соединение, отличающееся стереохимией в положении C-1 [Tetrahedron: Asymmetry (1996), 7(7), 1967072]. Эта стереохимия сохраняется при гидролизе (1S,2S,5R)-ментаннитрила с образованием ментанкарбоксамида и при последующей реакции сочетания ментанкарбоксамида с арилйодидом с образованием готового продукта. Путь по настоящему изобретению, таким образом, может быть использован для получения различных изомеров, включая приведенный ниже пример, обозначенный тут как неоизомер, который получают из l-ментола, легкодоступного и относительно недорогого сырьевого материала. Неожиданно было обнаружено, что неоизомер, т.е. N-[4-(цианометил)фенил]-(1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамид, обладает прекрасными холодящими свойствами.

Арилйодид, используемый в приведенных выше примерах, может быть получен с использованием следующих путей синтеза, как описано в WO 2004/013094 и в Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(5), 1336-1343.

Химия по настоящему изобретению также может быть модифицирована для получения других N-замещенных производных ментанкарбоксамида, включая неароматические и алифатические производные. Например, производное WS-3 (N-этил-п-ментан-3-карбоксамид) может быть получено путем проведения реакции ментанкарбоксамида с этилйодидом в присутствии трет-бутоксида калия в качестве основания в диэтиловом простом эфире, содержащем дициклогексил-1S-краун-6.

Ключевым преимуществом реакционной схемы по настоящему изобретению является ее стереоспецифичность, что позволяет получать конкретные изомеры или смеси изомеров. Например, материалы G-180 и неоизомера могут быть получены раздельно, и два изомера смешаны в соотношении в диапазоне значений от 1:99 до 99:1. Альтернативно, получение любой желательной смеси изомеров может быть проведено с использованием разных материалов исходных изомеров в соответствующем соотношении. В частности, смешивание двух изомеров является предпочтительным для модулирования отрицательных сенсорных эффектов использования одного лишь G-180. При проведении сенсорной оценки члены экспертной группы описывают сенсорный эффект G-180 как включающий ощущение "жжения", особенно при использовании в достаточно высоких количествах. Смешение изомеров приводит к улучшению общего ощущения.

Открытие неоизомеров N-арилзамещенных ментанкарбоксамидов, таких как неоизомер Heo-G-180 и его неожиданные свойства холодящего агента и преимущества привели к разработке дополнительных схем синтеза для получения неоизомеров других N-замещенных ментанкарбоксамидных соединений общей формулы

где R выбирают из линейного или разветвленного С1-С8 алкила, замещенного С1-С8 алкила, замещенного или незамещенного арила или гетероарила. Заместители на алкильной цепи, арильном кольце или гетероарильном кольце включают те же заместители, что и для производных с фенильным кольцом, описанных выше, т.е. галоген, ОН, гидрокси-С1-С4-алкил, алкокси, амино, аминоалкил, NO2, CN, циано-С1-С4-алкил, ацетил, SO2NH2, СНО, СO2Н и С1-С4 алкилкарбоксилат.

(1S,2S,5R)-Ментаннитрил (нео-ментилцианид), используемый для получения первичного ментанкарбоксамида по описанной выше схеме, также может быть превращен в нео-WS-1 путем альтернативного гидролиза с использованием, например, бромистоводородной кислоты. Heo-WS-1 может быть использован в качестве прекурсора неоизомерных аналогов других известных холодящих агентов. В качестве примера, ниже приведено получение нео-ментанкарбоксамидов, таких как нео-WS-3 и нео-WS-5, и нео-ментанкарбоксильных сложных эфиров, таких как нео-WS-4 и нео-WS-30.

Другой набор условий гидролиза (например, КОН в трет-бутаноле) может быть использован для превращения (1S,2S,5R)-ментаннитрила (нео-ментилцианида) в WS-1 с абсолютной стереохимией (1R,2S,5R). В данном случае осуществляется как гидролиз нитрильной функциональности, так и изомеризация C-1 стереоцентра. Это обеспечивает альтернативный способ получения WS-1, пригодного промежуточного соединения для получения многих холодящих агентов. Например, WS-1 может быть превращен в известные холодящие агенты, такие как WS-3 и WS-5. Это может быть осуществлено путем непосредственного использования WS-1 или через хлорангидрид кислоты (WS-1-Cl) или другие активированные производные, как показано ниже. Соответствующий амид может быть получен и использован, как описано выше, в качестве прекурсора N-замещенных производных ментанкарбоксамида.

Используется, как описано выше

Кроме того, l-ментол (имеющий 1R,2S,5R-конфигурацию) может быть использован в качестве прекурсора нео-ментола (имеющего конфигурацию 1S,2S,5R). Нео-ментол может быть затем превращен в ряд других нео-ментильных аналогов, включая такие, как сложные эфиры и простые эфиры, которые могут использоваться в качестве холодящих агентов, как показано в приведенных ниже примерах. Нео-ментол может быть введен в реакцию с дериватизирующим агентом, таким как карбоновая кислота, ангидрид карбоновой кислоты, ангидрид дикарбоновой кислоты или хлорангидрид карбоновой кислоты, для получения нео-ментиловых сложных эфиров.

В другом примере нео-мономентилсукцинат получают с использованием янтарного ангидрида во избежание образования сложного диэфира янтарной кислоты.

Одним из примеров производного нео-ментилового простого эфира, которое может быть получено из нео-ментола, является 3-(нео-ментокси)-1,2-пропандиол (нео-ТК-10), с использованием схем, аналогичных описанным для получения l-варианта холодящего агента ТК-10 в патентах США №4459425; 5608119; 6407293 и 6515188, все переданные Takasago. Например, следующая схема используется для получения нео-ТК-10.

В приведенных выше схемах синтеза используются следующие химические сокращения:

ДМФ=диметилформамид DMAP=N,N-диметиламинопиридин
DMSO=диметилсульфоксид НОАс=уксусная кислота
NaOAc=ацетат натрия NBS=N-бромсукцинимид
TsCl=тозилхлорид TsOH=п-толуолсульфоновая кислота

Холодящие свойства материалов, полученных в соответствии со способами по настоящему изобретению, оценивают путем проведения сенсорных исследований. Например, было обнаружено, что материалы ментанкарбоксамидов G-180 и нео-G180 обеспечивают холодящее ощущение, аналогичное создаваемому ментолом, но более длительное при значительно более низких концентрациях. Ментол обычно обеспечивает начальное сильное холодящее действие, но его эффект является в определенной степени преходящим, и холодящее ощущение резко ослабляется через несколько минут после использования. В отличие от него, как G-180, так и неоизомерный материал создают ощущение, которое длится более примерно 15 минут. Холодящая способность неоизомера является особенно неожиданной, поскольку стереохимия является важным фактором, влияющим на активность и силу действия холодящего агента для ментола и производных ментола, как описывалось в проведенных ранее исследованиях [См., например, R.Emberger and R.Hopp (1987), Specialty Chemicals, 7(3), 193-201; R.Eccles (1990), Chemical Senses, 2, 275-291; S.Rovner (2007), Chemical & Engineering News, 85(39), 95-98]. Согласно сообщению, опубликованному C&EN, ученые фирмы Givaudan обнаружили, что холодящая активность изомеров, у которых конфигурация не совпадает с l-ментолом, в частности, в положении C-1, была значительно меньшей и в некоторых случаях они не проявляли никакой активности. Влияние на активность этих изомеров является значительно более сильным, чем наблюдается для ментола.

Как продемонстрировали сенсорные исследования, неоизомер обеспечивал неожиданные силу холодящего действия и длительность ощущения. Важно, что ощущение, создаваемое неоизомером, содержит значительно меньшее ощущение "жжения", чем было определено для холодящего агента G-180.

Исследования сенсорной оценки активности холодящего агента могут быть проведены с использованием методологии, построенной на основе способов, описанных в M.C.Meilgaard et al., Sensory Evaluation Techniques, 4th Ed. (2007). Панель обученных сенсорных экспертов оценивает холодящее ощущение, испытываемое после использования продукта с холодящим агентом, например, путем чистки щеткой средством для чистки зубов или полоскания водным средством для полоскания. В одном протоколе члены экспертной группы чистят щеткой зубы, используя 1,5 грамма тестируемого средства для чистки зубов (содержащего холодящий агент) или контроля (без холодящего агента) и затем сплевывают. После сплевывания остатков члены экспертной группы оценивают интенсивность холодящего действия, выставляя численную оценку в интервале значений от 0 (отсутствие холодящего действия) до 60 (интенсивный холодящий эффект). В протоколе полоскания члены экспертной группы полощут рот 15 мл водного средства для полоскания и сплевывают. После оплевывания средства для полоскания члены экспертной группы оценивают интенсивность холодящего действия по такой же шкале от 0 до 60. Оценки проводят в разные моменты времени, например, через 5, 15, 30, 45, 60 минут и т.д. При каждой оценке членам экспертной группы дается указание сделать вдох через сжатые губы и оценить общее холодящее ощущение. В данном тесте балльная оценка, равная 7,5, указывает на существенное или четко заметное холодящее действие.

В одном варианте исполнения настоящего изобретения неоизомерный холодящий агент, сам или в смеси с соответствующим l-изомером и, необязательно, дополнительными холодящими агентами, включен в композиции для ухода за полостью рта, типично, в составе системы ароматизатора. Например, смесь G-180 и нео-G-180 включена в систему ароматизатора. Система ароматизатора и другие компоненты или ингредиенты композиций для ухода за полостью рта описаны в следующих параграфах, а также в неограничивающих примерах. Такие ингредиенты включают активные агенты и другие перорально приемлемые материалы носителя, пригодные для местного применения в полости рта. "Совместимый" означает, что компоненты композиции могут быть смешаны без взаимодействия, которое бы существенно снижало стабильность и/или эффективность композиции. Пригодные материалы активных агентов, носителя или эксципиентов хорошо известны специалистам. Их выбор будет зависеть от желательной активности, формы продукта и вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении и т.д.

Пригодные материалы носителя или компоненты зубной пасты, геля для зубов и т.п. включают абразивные материалы, вспенивающие агенты, связующие, увлажнители, вкусовые вещества и подсластители и т.д., как раскрыто, например, в патенте США №3988433 на имя Benedict. Материалы носителя для бифазных композиций средства для чистки зубов раскрыты в патентах США №5213790; 5145666 и 5281410, все на имя Lukacovic et al., и в патентах США №4849213 и 4528180 на имя Schaeffer. Материалы носителя раствора для полоскания рта, зубного эликсира или спрея для рта, типично, включают воду, вкусовые вещества и подсластители и т.д., как раскрыто, например, в патенте США №3988433 на имя Benedict. Материалы носителя леденцов типично включают карамельную основу; материалы носителя жевательной резинки включают гуммиоснову, вкусовые вещества и подсластители, как, например, в патенте США №4083955 на имя Grabenstetter et al. Материалы носителя саше, типично, включают пакетик саше, вкусовые вещества и подсластители. Для поддесневых гелей, используемых для доставки активных веществ в зубодесневые карманы или вокруг зубодесневых карманов, "носитель поддесневого геля" выбирают, как раскрыто, например, в патентах США №5198220 и 5242910, оба на имя Damani.

В одном варианте исполнения композиции по настоящему изобретению имеют форму средства для чистки зубов, такого как зубные пасты, гели для зубов и зубные порошки. Компоненты таких зубных паст и гелей для зубов обычно включают один или несколько зубных абразивов (от примерно 6% до примерно 50%), поверхностно-активных веществ (от примерно 0,5% до примерно 10%), загустителей (от примерно 0,1% до примерно 5%), увлажнителей (от примерно 10% до примерно 55%), вкусовых агентов (от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластителей (от примерно 0,1% до примерно 3%), красящих агентов (от примерно 0,01% до примерно 0,5%) и воду (от примерно 2% до примерно 45%). Такая зубная паста или гель для зубов может также включать один или несколько противокариозных агентов (от примерно 0,05% до примерно 0,3%, в пересчете на фторид-ион) и антикалькулезных агентов (от примерно 0,1% до примерно 13%). Зубные порошки, конечно, содержат по существу все нежидкие компоненты.

Другие варианты исполнения настоящего изобретения являются жидкими продуктами, включая жидкости или средства для полоскания рта, спреи для рта, зубные эликсиры и жидкости для орошения. Компоненты таких жидкостей для полоскания рта и спреев для рта, типично, включают один или несколько материалов из воды (от примерно 45% до примерно 95%), этанола (от примерно 0% до примерно 25%), увлажнителя (от примерно 0% до примерно 50%), поверхностно-активного вещества (от примерно 0,01% до примерно 7%), вкусового агента (от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластителя (от примерно 0,1% до примерно 3%) и красящего агента (от примерно 0,001% до примерно 0,5%). Такие жидкости для полоскания рта и спреи для рта могут также содержать один или несколько противокариозных агентов (от примерно 0,05% до примерно 0,3%, в пересчете на фторид-ион) и антикалькулезных агентов (от примерно 0,1% до примерно 3%). Компоненты зубных эликсиров обычно включают один или несколько материалов из воды (от примерно 90% до примерно 99%), консерванта (от примерно 0,01% до примерно 0,5%), загустителя (от 0% до примерно 5%), вкусового агента (от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластителя (от примерно 0,1% до примерно 3%) и поверхностно-активного вещества (от 0% до примерно 5%).

Композиции по настоящему изобретению также могут иметь форму неабразивных гелей и поддесневых гелей, которые могут быть водными или неводными. В еще одном аспекте изобретение предусматривает стоматологическое приспособление, импрегнированное композицией по настоящему изобретению. Стоматологическое приспособление представляет собой приспособление для контакта с зубами и другими тканями полости рта, импрегнированное композицией по настоящему изобретению. Стоматологическое приспособление может представлять собой импрегнированные волокна, включая зубную нить или ленту, зубочистки, полоски, пленки и полимерные волокна.

Система ароматизатора

Неоизомерные ментановые холодящие агенты и, необязательно, другие холодящие агенты, включая ментол и синтетические холодящие агенты, описанные выше, такие как G-180, типично, будут входить в состав системы ароматизатора, предпочтительно эффективно маскирующей любой неприятный вкус и ощущения, вызываемые определенными компонентами композиции, такими как антимикробные активные вещества или пероксид. Имеющие приятный вкус композиции повышают склонность пользователя придерживаться предписанного или рекомендованного режима использования продуктов для ухода за полостью рта. Система ароматизатора по настоящему изобретению может также содержать традиционные вкусовые компоненты, в частности такие, для которых было обнаружено, что они являются относительно стабильными в присутствии обычных материалов носителя или эксципиентов продуктов для ухода за полостью рта. Комбинация выбранных вкусовых компонентов с холодящим агентом (агентами) создает сильное освежающее ощущение с гармоничными вкусовыми характеристиками.

Композиция для ухода за полостью рта будет содержать от примерно 0,001% до 1,5% мас. синтетического ментанового холодящего агента (агентов). Смеси неоизомера и l-изомера ментанового холодящего агента, например нео-G-180 и G-180, будут иметь соотношение компонентов в диапазоне значений от 1:99 до 99:1. В случае присутствия ментола, типично, уровень его содержания в готовой композиции находится в интервале значений от примерно 0,010% до примерно 1,0%.

В дополнение к вышеуказанному холодящему агенту (агентам), система ароматизатора может содержать дополнительные вкусовые ингредиенты, включая, без ограничений, масло перечной мяты, масло полевой мяты, масло кудрявой мяты, винтергреновое масло, масло цветов гвоздичного дерева, кассию,