Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов

Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным индола и бензоморфолина, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа ("mGluR2") и являются полезными для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических нарушений, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических нарушений и заболеваний, в которые вовлечены mGluR2.

Предшествующий уровень техники

Глутамат является главным аминокислотным нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также в сенсорном восприятии, развитии синаптической пластичности, двигательном контроле, дыхании и регуляции сердечно-сосудистой функции. Более того, глутамат играет ключевую роль в некоторых разных неврологических и психиатрических заболеваниях, где имеет место дисбаланс в глутаматергической нейротрансмиссии.

Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию посредством активации каналов ионотропных рецепторов глутамата (iGluRs) и NMDA(N-метил-D-аспартат)-, АМРА(альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота)- и каинатных рецепторов, которые отвечают за быструю возбуждающую трансмиссию.

Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR), которые имеют в большей степени модуляторную роль, что вносит вклад в тонкую настройку синаптической эффективности.

Глутамат активирует рецепторы mGluR посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, который здесь назван ортостерическим сайтом связывания. Это связывание индуцирует конформационное изменение в рецепторе, которое приводит к активации G-белка и внутриклеточных сигнальных путей.

Подтип mGluR2 отрицательно сопряжен с аденилатциклазой через активацию Gαi-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе (ЦНС) mCluR2-рецепторы встречаются в основном во всей коре, в таламических областях, вспомогательной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалине, хвостатом ядре-скорлупе и в прилежащем ядре.

В клинических испытаниях показано, что активирование mGluR2 является эффективным для лечения тревожных расстройств. Кроме того, показано, что активирование mGluR2 является эффективным в различных моделях на животных, и таким образом представляет собой потенциальный новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, пристрастия к наркотикам и зависимости от них, болезни Паркинсона, боли, нарушений сна и болезни Хантингтона.

В настоящее время большинство существующих фармакологических средств, направленных на mGluR, представляет собой ортостерические лиганды, которые активируют некоторые члены этого семейства, поскольку они представляют собой структурные аналоги глутамата.

Новый подход к разработке селективных соединений, действующих на mGluR, состоит в идентификации соединений, которые действуют через аллостерические механизмы, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от весьма консервативного сайта ортостерического связывания.

Положительные аллостерические модуляторы mGluR недавно выступили в качестве новых фармакологических средств, делающих возможной эту привлекательную альтернативу. Различные соединения были описаны как положительные аллостерические модуляторы mGluR2. WO 2007/104783 и WO 2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutics) описывают в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2 производные 3-циано-пиридинона и пиридинона соответственно. Ни одно из конкретно раскрытых в этих заявках соединений не является структурно родственным соединениям по настоящему изобретению.

Было продемонстрировано, что такие соединения сами не активируют рецептор. Правильнее сказать, они позволяют рецептору давать максимальный ответ на концентрацию глутамата, которая сама по себе индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ однозначно продемонстрировал, что связывание mGluR2 с положительными аллостерическими модуляторами происходит не на ортостерическом сайте, а на аллостерическом сайте, находящемся в пределах седьмого трансмембранного участка рецептора.

Из данных, полученных на животных, следует, что положительные аллостерические модуляторы mGluR2 обладают такими же эффектами в моделях тревоги и психоза, какие вызываются ортостерическими агонистами. Показано, что аллостерические модуляторы mGluR2 активны в моделях тревоги, представляющих собой вызванное страхом вздрагивание и индуцированную стрессом гипертермию. Более того, показано, что такие соединения активны в устранении гиперлокомоции, индуцированной кетамином или амфетамином, и в устранении вызываемого амфетамином нарушения подавления предимпульсного состояния в моделях шизофрении, представляющих собой эффект акустического испуга (J. Pharmacol. Exp.Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).

В недавних исследованиях на животных дополнительно выявлено, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропных рецепторов глутамата подтипа 2 бифенил-инданон (BINA) блокирует психоз в модели, создаваемой галлюциногенным средством, что подтверждает стратегию воздействия на mGluR2-рецепторы для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).

Положительные аллостерические модуляторы делают возможным усиление ответа на глутамат, но также показано, что они усиливают ответ на ортостерические агонисты mGluR2, такие как LY379268 или DCG-IV. Эти данные свидетельствуют о еще одном новом терапевтическом подходе к лечению указанных неврологических и психиатрических заболеваний, затрагивающих mGluR2, в котором можно использовать комбинацию положительного аллостерического модулятора mGluR2 вместе с ортостерическим агонистом mGluR2.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим активность модулятора метаботропных глутаматных рецепторов типа 2, причем указанные соединения имеют формулу (I)

и их стереохимически изомерным формам, где:

R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный С_3-7циклоалкилом, галогено, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси;

R² представляет собой галогено, трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил;

R³ представляет собой водород, галогено или трифторметил;

n равно 1 или 2;

Х представляет собой -СН₂СН₂-O, -СН=СН- или -СН₂СН₂-;

Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;

R⁴ представляет собой водород или C_1-3алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В одном из воплощений это изобретение относится к соединению Формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где:

R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный С_3-7циклоалкилом, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси;

R² представляет собой галогено, трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил;

R³ представляет собой водород, галогено или трифторметил;

n равно 1 или 2;

X представляет собой -СН₂СН₂-O, -СН=СН- или -СН₂СН₂-;

Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;

R⁴ представляет собой водород или C_1-3алкил;

и его фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В одном из воплощений это изобретение относится к соединению Формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где:

R¹ представляет собой С_1-6алкил или С_1-3алкил, замещенный С_3-7циклоалкилом или фенилом;

R² представляет собой галогено, трифторметил или циклопропил;

R³ представляет собой водород, галогено или трифторметил;

n равен 2;

Х представляет собой -СН₂СН₂-O- или -СН=СН-;

Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;

R⁴ представляет собой водород или C_1-3алкил;

и его фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В одном из воплощений это изобретение относится к соединению Формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где:

R¹ представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;

R² представляет собой хлоро, бромо, циклопропил или трифторметил;

R³ представляет собой водород, хлоро или трифторметил;

n равен 2;

Х представляет собой -СН₂СН₂-O- или -СН=СН-;

Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;

R⁴ представляет собой водород или C_1-3алкил;

или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату.

В одном из воплощений это изобретение относится к соединению Формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где:

R¹ представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил или (циклопропил)метил;

R² представляет собой хлоро;

R³ представляет собой водород;

n равно 2;

X представляет собой -СН₂СН₂-O- или -СН=СН-;

Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;

R⁴ представляет собой водород или метил;

или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату.

В одном воплощении настоящего изобретения соединения Формулы (I) и их стереоизомерные формы, представляющие интерес, выбраны из группы, содержащей:

1-Бутил-3-хлор-4-[4-(тетрагидро-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е1),

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[4-(4-гидрокси-циклогексил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-ил]-1H-пиридин-2-он (Е2),

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он (Е3),

цис-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е4),

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он (Е5),

цис-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он (Е6),

транс-3-Хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1-(3-метил-бутил)-1Н-пиридин-2-он (Е7),

транс-3-Хлор-1-циклопропилметил-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1Н-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он (Е8),

1-Бутил-3-хлор-4-[1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е9),

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.

В одном воплощении настоящего изобретения указанное соединение Формулы (I) предпочтительно представляет собой:

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он (Е3) или

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е5).

При использовании термина "замещенный" в настоящем изобретении, он означает, что один или более чем один атом водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода на атоме или радикале, указанном в выражении при использовании "замещенный", заменен выборкой из указанной группы при условии, что не превышена нормальная валентность, и что это замещение приводит к химически стабильному соединению, то есть, соединению, которое является достаточно устойчивым для сохранения при выделении до полезной степени чистоты из реакционной смеси и при включении в состав терапевтического агента. Например, когда фенил замещен галогено, это означает, что указанный фенил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено.

Обозначение C_1-3алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, с прямой или разветвленной цепью, углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, 1-пропил и 1-метилэтил.

Обозначение С_1-6алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, с прямой или разветвленной цепью, углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, 1-пентил, 1-гексил и тому подобные.

Обозначение С_3-7циклоалкил определяет насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Обозначение галогено или галоген в качестве группы или части группы является общим для фторо, хлоро, бромо, йодо.

Соли соединений формулы (I) для терапевтического применения являются такими, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли как фармацевтически приемлемые, так и неприемлемые, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли определены как содержащие терапевтически активную нетоксичную форму, представляющую собой соль присоединения кислоты, которую соединения Формулы (I) способны образовать. Указанные соли можно получать обработкой основных форм соединений Формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородной кислотой, в частности, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, пара-аминосалициловой кислотой и памоевой кислотой.

И наоборот, указанные солевые формы можно превращать в форму свободного основания обработкой соответствующим основанием.

Соединения Формулы (I), содержащие кислотные протоны, можно также превращать в их терапевтически активные нетоксичные формы, представляющие собой соль основания, обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы, представляющие собой соль основания, включают, например, соли аммония, соли щелочного и щелочноземельного металла, в частности, соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гибрамина, и соли с аминокислотами, например аргинином и лизином.

И наоборот, указанные солевые формы можно превращать в формы, представляющие собой свободную кислоту, обработкой соответствующей кислотой.

Термин сольват включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовывать соединения Формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Термин "стереохимически изомерные формы" при использовании здесь выше определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения Формулы (I). Если не указано или упомянуто иное, химическое обозначение соединения обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Это изобретение также охватывает каждую индивидуальную изомерную форму соединений Формулы (I) и их солей и сольватов, по существу свободную, то есть, ассоциированную менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2% и, наиболее предпочтительно, менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение Формулы (I) обозначено, к примеру, как (R), это означает, что это соединение является по существу свободным от (S)-изомера. Стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию.

В соответствии с правилами номенклатуры CAS, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, дескриптор R или S приписан (на основании правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, референтному центру. Конфигурация второго стереогенного центра указана относительными дескрипторами [R*, R*} или [S*, S*], где R* всегда указан в качестве референтного центра, и [R*, R*] указывает центры с той же хиральностью, а [R*, S*] указывает центры с другой хиральностью. Например, если хиральный центр под наименьшим номером в соединении имеет S-конфигурацию, а второй центр представляет собой R, стереодескриптор должен быть указан как S-[R*, S*]. Если использованы "α" и "β": положение заместителя с наивысшим приоритетом на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющей наименьший номер кольца, всегда произвольно является положением "α" относительно средней плоскости, которую определяет кольцевая система. Положение заместителя с наивысшим приоритетом на другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединении Формулы (I)) относительно положения заместителя с наивысшим приоритетом на референтном атоме обозначено как "α", если он находится на той же стороне средней плоскости, которую определяет эта кольцевая система, или "β", если он находится на другой стороне средней плоскости, которую определяет эта кольцевая система.

В рамках этой заявки какой-либо элемент, особенно когда он упомянут в связи с соединением Формулы (I), включает в себя все изотопы и изотопные смеси этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетическим путем, как при природном относительном содержании, так и в обогащенной изотопом форме. Меченые радиоактивностью соединения Формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы ³Н, ¹¹С, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно, радиоактивный изотоп выбран из группы ³H, ¹¹С и ¹⁸F.

Поэтому соединение в соответствии с этим изобретением по своей природе включает в себя соединение с одним или более чем одним изотопом одного или более чем одного элемента и их смеси, включая радиоактивное соединение, также обозначаемое как меченое радиоактивным изотопом соединение, где один или более чем один нерадиоактивный атом заменен одним из его радиоактивных изотопов. Термин "меченое радиоактивным изотопом соединение" означает любое соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которое(ая) содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено испускающими позитроны или гамма-излучение радиоактивными изотопами. Для методик связывания радиолиганда предпочтительный атом для замещения представляет собой ³H или ¹²⁵I. Для визуализации наиболее часто используют испускающие позитроны (PET) радиоактивные изотопы ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, которые все получены на ускорителе и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 минут (мин) соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов являются столь короткими, их можно использовать только в учреждениях, где они получены, что ограничивает их применение. Наиболее широко используемыми являются ¹⁸F, ^99mTc, ²⁰¹TI и ¹²³I. Обращение с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и введение в молекулу известны специалисту.

В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водород, углерод, азот, сера, кислород и галоген. В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы ³H, ¹¹С, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br.

В одном из воплощений меченые радиоактивным изотопом соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве радиолигандов в позитронно-эмиссионной томографии (PET) для визуализации метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (mGluR2). Радионуклидами, обычно используемыми в PET, являются, например, ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, в особенности ¹⁸F.

При использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа также включают в себя соответствующие множественные формы, если контекст ясно не указывает иное. Например, "соединение" означает 1 соединение или более чем 1 соединение.

Термины, описанные выше, и другие, использованные в этом описании, хорошо понятны специалистам в данной области.

Получение

Соединения в соответствии с этим изобретением обычно можно получать последовательностью стадий, каждая из которых известна специалисту. В частности, эти соединения можно получать в соответствии с нижеследующими способами синтеза.

Соединения Формулы (I) можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделять один от другого известными в данной области способами разделения. Рацемические соединения Формулы (I) можно превращать в соответствующие диастереомерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождают оттуда с использованием щелочей. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений Формулы (I) включает жидкостную хроматографию при использовании хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при том условии, что это взаимодействие происходит стереоспецифичным образом.

А. Получение конечных соединений

Экспериментальный способ 1

Соединения Формулы (I) можно получать взаимодействием промежуточного соединения Формулы (II) с промежуточным соединением Формулы (III) в соответствии с Реакционной схемой 1, где Z представляет собой группу, подходящую для Pd-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, такую как, например, галоген или трифлат, и R⁵ и R⁶ могут представлять собой атом водорода или алкил, например C_1-6алкил, или могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала Формулы -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или С(СН₃)₂С(СН₃)₂; и где все другие переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан или смесь инертных растворителей, такая как, например, 1,4-диоксан/N,N-диметилформамид (DMF). Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный NaHCO₃ или водный Na₂CO₃. Это взаимодействие можно удобным образом осуществлять в присутствии катализатора, представляющего собой Pd-комплекс, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Реакционную смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия либо при традиционном нагревании, либо при микроволновом облучении.

Экспериментальный способ 2

Соединения Формулы (I), где Y представляет собой -СН(ОН)-, обозначенные здесь как (I-а), можно также получать взаимодействием промежуточного соединения Формулы (IV) в восстановительных условиях, которые известны специалистам. Это взаимодействие проиллюстрировано на Реакционной схеме 2, где все заместители определены как указано выше. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии, например, боргидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол. Это взаимодействие можно осуществлять при подходящей температуре, в типичных случаях, при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия.

Экспериментальный способ 3

Соединения Формулы (I), где Y представляет собой -С(С_1-3алкил)(ОН)-, обозначенные здесь как (I-b), можно получать известными в данной области способами путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (IV) с подходящим источником C_1-3алкила, таким как, например, бромид C_1-3алкилмагния или C_1-3алкиллитий. Это взаимодействие показано на Реакционной схеме 3, где галогенидом является подходящий галоген, такой как, например, бром, и все другие заместители определены, как упомянуто выше. Это взаимодействие можно осуществлять в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир или диоксан. В типичных случаях смесь можно перемешивать от 1 до 48 часов при температуре 0-100°С.

Б. Получение промежуточных соединений

Экспериментальный способ 4

Промежуточные соединения Формулы (II), где Z представляет собой трифлат, обозначенные здесь как (II-а), можно получать взаимодействием промежуточного соединения Формулы (V) с ангидридом трифлата (также обозначаемым как трифторметансульфоновый ангидрид) в соответствии с реакционной схемой 4, где все переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, дихлорметан (DCM). Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии основания, такого как, например, пиридин. Это взаимодействие можно удобным образом осуществлять при низкой температуре, такой как, например, -78°С.

Экспериментальный способ 5

Промежуточные соединения Формулы (V), где R² ограничен до R^2a (галогено), обозначаемые здесь Формулой (V-a), можно получать взаимодействием промежуточного соединения Формулы (VI) при использовании N-галогеносукцинимидного реагента, такого как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-йодсукцинимид, в соответствии с Реакционной схемой 5, где R^2a определен как галогено, и где все другие переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию и апротонном растворителе, таком как, например, DCM или 1,2-дихлорэтан (DCE). Реакционную смесь можно перемешивать при подходящей температуре, в типичных случаях при комнатной температуре, в течение времени, необходимом для завершения этого взаимодействия.

Экспериментальный способ 6

Промежуточные соединения Формулы (V), где R² ограничен до R^2b (трифторметил, С_1-3алкил или циклопропил), обозначенные здесь как (V-b), можно получать гидрированием промежуточных соединений Формулы (VII) в соответствии с реакционной схемой 6, где R^2b представляет собой трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил, и где все другие переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, этанол. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии катализатора, такого как, например, 10%-ный палладий на активированном угле, в течение времени, которое обеспечивает завершение этого взаимодействия. Это взаимодействие в типичных случаях можно осуществлять при комнатной температуре и 1 атмосфере водорода в течение 2 часов.

Экспериментальный способ 7

Промежуточные соединения Формулы (VI) можно получать гидрогенолизом промежуточных соединений Формулы (VIII) в соответствии с реакционной схемой 7, где все переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, этанол. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии катализатора, такого как, например, 10%-ный палладий на активированном угле, в течение периода времени, который обеспечивает завершение этого взаимодействия. Это взаимодействие в типичных случаях можно осуществлять при комнатной температуре и 1 атмосфере водорода в течение 2 часов.

Экспериментальный способ 8

Промежуточные соединения Формулы (VIII) можно получать известными в данной области способами путем взаимодействия имеющегося в продаже 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она с имеющимся в продаже алкилирующим агентом Формулы (IX) в соответствии с реакционной схемой 8, в которой Q представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, и где R¹ определен как в Формуле (I). Это взаимодействие в типичных случаях осуществляют с использованием основания, такого как, например, K₂CO₃, и возможно в присутствии соли йода, такой как, например, KI. Это взаимодействие можно осуществлять в инертном растворителе, таком как, например, CH₃CN или DMF. Это взаимодействие можно удобным образом осуществлять при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80-120°С, в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия, например 16 часов.

Экспериментальный способ 9

Промежуточные соединения Формулы (VII), где R^2b ограничен до R^2c (CF₃), обозначенные здесь как (VII-b), можно получать путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (VII-a), где галогено ограничен до йода, обозначенного здесь как (VII-a1), с имеющимся в продаже метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом в соответствии с реакционной схемой 9, где R^2c представляет собой CF₃, и где R¹ определен как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, DMF. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящей соли меди, такой как, например, йодид меди(I). Нагревание можно осуществлять в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия, например, при 100°С в течение 5 часов.

Экспериментальный способ 10

Промежуточные соединения Формулы (VII), где R² ограничен до R^2c (C_1-3алкил или циклопропил), обозначенные здесь как (VII-c), можно получать путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (VII-a) с производным C_1-3алкил- или циклопропил-бороновой кислоты, таким как, например, циклопропилбороновая кислота или метилбороновая кислота, в соответствии с реакционной схемой 10, где R^2c определен как C_1-3алкил или циклопропил, и где все другие переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящего комплекса палладиевого катализатора, такого как, например, комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO₃. Нагревание можно осуществлять в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия, например при 175°С в течение 20 минут под микроволновым облучением.

Экспериментальный способ 11

Промежуточные соединения Формулы (VII-a) можно получать путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (VIII) с имеющимся в продаже N-галогенсукцинимидом, таким как, например, N-хлор-NCS), N-бром-(NBS) или N-йодсукцинимид (NIS), как проиллюстрировано на Реакционной схеме 11, где все переменные определены, как упомянуто выше. Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, DMF, DCM или уксусная кислота. Это взаимодействие можно в типичных случаях осуществлять при комнатной температуре в течение времени от 1 до 24 часов.

Экспериментальный способ 12

Промежуточные соединения Формулы (III) можно получать известными в данной области способами путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (X) с подходящим источником бора, таким как, например, бис(пинаколято)дибор, как показано на Реакционной схеме 12, где все переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11) в инертном растворителе, таком как, например, DCM. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящей соли, такой как, например, ацетат калия, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 110°С, за время, например, 16 часов.

Дополнительно, промежуточные соединения Формулы (III) можно получать известными в данной области способами реакцией обмена металла на галоген и далее взаимодействием с соответствующим источником бора из Промежуточных соединений Формулы (X). Взаимодействие этого типа можно осуществлять при использовании, например, промежуточного соединения Формулы (X) и литийорганического соединения, такого как, например, н-бутиллитий. Это взаимодействие можно осуществлять при умеренно низкой температуре, такой как, например, -40°С, в инертном растворителе, таком как, например, THF. За этим взаимодействием следует дальнейшее взаимодействие с соответствующим источником бора, таким как, например, триметоксиборан.

На Реакционной схеме (12) R⁵ и R⁶ определены, как упомянуто выше, галогено представляет собой подходящий галоген, такой как, например, бром, и все другие переменные определены, как в Формуле (I).

Промежуточные соединения Формулы (X), где Y представляет собой -O-, можно получать в соответствии с Экспериментальным способом 17 и Экспериментальным способом 18.

Экспериментальный способ 13

Промежуточные соединения Формулы (X), где Y представляет собой -С(С_1-3алкил)(ОН)-, обозначенные здесь как (Х-а), можно получать известными в данной области способами путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XI) с подходящим источником C_1-3алкила, таким как, например, бромид C_1-3алкилмагния или C_1-3алкиллитий. Это взаимодействие показано на Реакционной схеме 13, где галогено представляет собой подходящий галоген, такой как, например, бром, и все другие заместители определены как упомянуто выше. Это взаимодействие можно осуществлять в инертном растворителе, таком как, например, THF, диэтиловый эфир или диоксан. В типичных случаях смесь можно перемешивать от 1 часа до 48 часов при температуре 0-100°С.

Экспериментальный способ 14

Промежуточные соединения Формулы (X), где Y представляет собой -СН(ОН)-, обозначенные здесь как (Х-b), можно получать взаимодействием промежуточного соединения Формулы (XI) в восстановительных условиях, которые известны специалистам. Это взаимодействие проиллюстрировано на Реакционной схеме 14, где все заместители определены как упомянуто выше. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии, например, боргидрида натрия в подходящем растворителе, таком как, например, метанол. Это взаимодействие можно осуществлять при подходящей температуре, в типичных случаях, комнатной температуре, в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия.

Экспериментальный способ 15

Промежуточные соединения Формулы (IV) можно получать путем взаимодействия промежуточных соединений Формулы (III), где Y ограничен до -СН(ОН)-, обозначенных здесь как (III-а), с промежуточным соединением Формулы (II) в соответствии с реакционной схемой 15, где Z представляет собой группу, подходящую для Pd-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, такую как, например, галоген или трифлат, R⁵ и R⁶ могут представлять собой водород или алкил, или могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала формулы