2517194 - Пирролопиридины как ингибиторы киназы

Пирролопиридины как ингибиторы киназы

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы I:

и к его стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, где: A выбран из одинарной связи или CR^aR^b; R¹ выбран из водорода, галогена, CN, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкенила, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), C₃-C₆циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла, содержащего один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, фенила и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где алкилы, алкенил, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из галогена, CN, CF₃, C₁-C₃алкила, -O(C₁-C₃алкил) и NR^cR^d; R² выбран из C₁-C₆алкила, -O(C₁-C₆алкил), -NH(C₁-C₆алкил), насыщенного или частично ненасыщенного C₃-C₆циклоалкила, фенила, насыщенного или частично ненасыщенного 4-6-членного гетероцикла, содержащего один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, 8-10-членного бициклического арила, 8-10-членного бициклического гетероцикла, содержащего один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где алкилы, циклоалкил, фенил, гетероциклы, гетероарилы и арил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из OH, CN, галогена, оксо (за исключением заместителей в фениле, ариле или гетероариле), CF₃, циклопропила, циклопропилметила, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆алкила, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), NR^eR^f и фенила, где фенил необязательно замещен одной или больше групп, выбранных из OH, CN, галогена, CF₃, C₁-C₃алкила, -O(C₁-C₃алкил) и NR^gR^h; R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода или C₁-C₄алкила, необязательно замещенного OH, F, -O(C₁-C₃алкил) или C₃-C₆циклоалкилом, или R³ и R⁴, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; R⁵ выбран из водорода и CH₃, или A представляет собой CR^aR^b, R^a и R^b представляют собой водород, и R³ и R⁵, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; R⁶ выбран из водорода, F, OH, -OCH₃, C₁-C₃алкила и циклопропила, или A представляет собой одинарную связь, R^6a представляет собой водород, и R³ и R⁶, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; R^6a выбран из водорода, F, OH и CH₃; R⁷ представляет собой водород, или A представляет собой CR^aR^b и R³ и R⁷, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; R^a представляет собой водород, или R⁴ и R^b отсутствуют, и R³ и R^a, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо; R^b представляет собой водород или отсутствует; R^c и R^d независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила, или R^c и R^d, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; R^e и R^f независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила; R^g R^h независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила; Rⁱ представляет собой C₁-C₃алкил; и p равно 0, 1, 2 или 3. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединений формулы I, обладающей ингибирующей активностью в отношении СНК1 и/или СНК2, к способу предупреждения или лечения заболевания или расстройства, модулируемого СНК1, к способу лечения гиперпролиферативного заболевания, а также изобретение относится к способу получения соединения формулы I. Технический результат: получены и описаны новые биологически активные соединения, которые могут быть пригодными для ингибирования СНК1 и/или СНК2. 13 н. и 83 з.п. ф-лы, 184 прим., 1 табл.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим соединения, способу получения соединений и применению соединений в терапии. Более конкретно, оно относится к некоторым замещенным производным пирроло[2,3-b]пиридина, пригодным для лечения и профилактики гиперпролиферативных заболеваний.

Уровень техники

Протеинкиназы - это киназные ферменты, которые фосфорилируют другие белки. Такое фосфорилирование белков обычно вызывает функциональное изменение белка. Большинство киназ воздействует на серии и треонин или тирозин, и некоторые киназы воздействуют на все три аминокислоты. Через такие функциональные изменения киназы могут регулировать многие клеточные пути. Ингибиторы протеинкиназ - это соединения, которые ингибируют такие протеинкиназы, и, таким образом, могут применяться для воздействия на клеточные пути.

Киназа контрольной точки 1 ("СНК1") - это серин-/треонинкиназа. СНК1 регулирует прогрессирование клеточного цикла и представляет собой основной фактор в реакции повреждения ДНК в пределах клетки. Показано, что ингибиторы СНК1 делают клетки опухоли чувствительными к различным генотоксическим агентам, таким как химиотерапевтические средства и облучение. (Tse, Archie N., et al., "Targeting Checkpoint Kinase 1 в Cancer Therapeutics." Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960). Во многих опухолях наблюдался дефицит пути контрольной точки повреждения G₁ ДНК, что приводило к доверию в контрольных точках S и G₂ для восстановления повреждения ДНК и выживания. (Janetka, James W., et al., "Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic." Drug Discovery & Development Vol.10, No.4 (2007) 473-486). Контрольные точки S и G₂ регулируются СНК1. Показано, что ингибирование СНК1 отменяет контрольные точки S и G₂, таким образом нарушая восстановление ДНК и приводя к увеличению гибели опухолевых клеток. Однако, нераковые клетки содержат функционирующую контрольную точку G₁, что позволяет восстановление ДНК и выживание.

Киназа контрольной точки 2 (СНК2) - это также серин-/треонинкиназа. Функции киназ СНК2 являются центральными с точки зрения индуцирования остановки клеточного цикла и апоптоза повреждением ДНК. (Ahn, Jinwoo, et al., "The Chk2 protein kinase." DNA Repair 3 (2004) 1039-1047). СНК2 активируется в ответ на генотоксические факторы и распространяет сигнал контрольной точки вдоль нескольких путей, которые в конечном счете вызывают остановку клеточного цикла в фазах G₁, S и G₂/M, активацию восстановления ДНК и апоптотическую гибель клетки. (Bartek, Jiri, et al., "СНК2 Kinase - A Busy Messenger." Nature Reviews Molecular Cell Biology. Vol.2(12) (2001) 877-886). В раковых клетках часто отсутствует одна или больше контрольных точек целостности генома, так что ингибирование СНК2 может сделать клетки опухоли избирательно более чувствительными к противораковым терапевтическим средствам, таким как γ-излучение или повреждающие ДНК лекарственные средства. Нормальные клетки по-прежнему могут активизировать другие контрольные точки и восстановиться, в то время как раковые клетки, лишенные контрольных точек, погибнут с большей вероятностью. Было продемонстрировано, что ингибитор СНК2 на основе пептида отменял контрольную точку G₂ и делал p53-дефектные раковые клетки чувствительными к повреждающим ДНК агентам. (Pommier, Yves, et al., "Targeting Chk2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale." Current Pharmaceutical Design. Vol.11, No.22 (2005) 2855-2872).

Ингибиторы СНК1 и/или СНК2 известны, см., например, Международную публикацию WO 2009/004329, Международную публикацию WO 2008/075007, Международную публикацию WO 2007/090493, Международную публикацию WO 2007/090494, Международную публикацию WO 2006/106326, Международную публикацию WO 2006/120573, Международную публикацию WO 2005/103036 и Международную публикацию WO 03/028724.

Ингибиторы киназ известны, см., например, Международную публикацию WO 2008/106692, Международную публикацию WO 2008/012635, Международную публикацию WO 2006/046023, Международную публикацию WO 2006/127587, Международную публикацию WO 2007/070514, Международную публикацию WO 2007/084667, Международную публикацию WO 2007/125310, Международную публикацию WO 2007/125315 и Международную публикацию WO 2007/125321.

Раскрытие изобретения

В одном из аспектов, данное изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы СНК1 и/или СНК2. Соответственно, соединения по данному изобретению пригодны для лечения заболеваний и состояний, которые можно лечить ингибированием СНК1 и/или СНК2 протеинкиназ.

Более конкретно, в одном из аспектов данного изобретения предлагаются соединения формулы I:

и их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷, A и p являются такими, как определено в данном описании.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются способы профилактики или лечения заболевания или расстройства, модулируемого СНК1 и/или СНК2, включающие введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения по данному изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких заболеваний и расстройств включают, не ограничиваясь ими, гиперполиферативные расстройства (такие как рак), нейродегенерацию, гипертрофию сердца, боль, мигрень и нейротравматическое заболевание.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются способы профилактики или лечения рака, включающие введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения по данному изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в комбинации с одним или больше дополнительными соединениями, обладающими противораковыми свойствами.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению млекопитающему.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения по данному изобретению для применения в терапии.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения по данному изобретению для применения в лечении гиперпролиферативного заболевания.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается применение соединения по данному изобретению для производства лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания. В другом варианте, гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для применения в качестве ингибитора СНК1 и/или СНК2 в лечении пациента, получающего противораковую терапию.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению в лечении гиперпролиферативного заболевания. В дальнейшем аспекте, гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению для применения в лечении гиперпролиферативного заболевания.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению для применения в лечении рака.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются промежуточные соединения для получения соединений формулы I. Некоторые соединения формулы I могут применяться в качестве промежуточных соединений для получения других соединений формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы выделения и способы очистки соединений по настоящему изобретению.

Осуществление изобретения

Ниже будет сделана ссылка на подробное описание некоторых вариантов изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулой изобретения. В то время как изобретение будет описано в сочетании с перечисленными вариантами, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения такими вариантами. Наоборот, изобретение предназначено включать все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые, могут быть включены в пределы контекста настоящего изобретения, как определяется формулой изобретения. Специалист в данной области распознает множество способов и материалов, подобных или равноценных описанным в данном описании, которые могут использоваться в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае, если одна или больше включенных литературных ссылок и подобных материалов будет отличаться или противоречить данной заявке, в том числе, не ограничиваясь ими, в определенных терминах, применении терминов, описанных методах и т.п., данная заявка имеет преимущество.

Определения

Термин “алкил” включает линейные или разветвленные радикалы, состоящие из атомов углерода. Некоторые алкильные фрагменты обозначаются сокращениями, например, метил (“Me”), этил (“Et”), пропил (“Pr”) и бутил (“Bu”), и дополнительно сокращения применяются для обозначения конкретных изомеров соединений, например, 1-пропил или н-пропил (“н-Pr”), 2-пропил или изопропил (“изо-Pr”), 1-бутил или н-бутил (“н-Bu”), 2-метил-1-пропил или изобутил (“изо-Bu”), 1-метилпропил или втор-бутил (“втор-Bu”), 1,1-диметилэтил или трет-бутил (“трет-Bu”) и т.п. Сокращения иногда применяются в сочетании с сокращениями, обозначающими элементы и химические структуры, например, метанол (“MeOH”) или этанол (“EtOH”).

Дополнительные сокращения, которые могут применяться в заявке, включают, например, бензил (“Bn”), фенил (“Ph”) и ацетат (“Ac”),

Термины “гетероцикл” и “гетероциклический” включают 4-7-членные кольца, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. В некоторых случаях, эти термины могут быть конкретно дополнительно ограничены, например, “5-6-членный гетероциклический”, включая только 5- и 6-членные кольца. Примеры гетероциклических групп включают, не ограничиваясь ими, оксиранил, тиаранил, азиридинил, оксетанил, тиатанил, азетидинил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дитиоланил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, 1,3-диоксоланил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-оксатианил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, 1,4-азатианил, тиоксанил, оксепанил, тиепанил, азепанил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиеазепанил и 1,4-диазепанил.

Примеры частично ненасыщенных гетероциклических групп включают, не ограничиваясь ими, тетрагидропиридинил, дигидроригидинил, дигидропиранил, дигидрофуранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил и пиразолинил.

Термин “гетероарил” включает 5-6-членные ароматические кольца, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. В некоторых случаях, эти термины могут быть конкретно дополнительно ограничены, например, 5-6-членный гетероарил, где гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома азота. Примеры гетероарильных групп включают, не ограничиваясь ими, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил имидазолил изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фуразанил и триазинил.

Термин “C₂-C₆алканоилалкил” в данном описании представляет алканоильную группу, присоединенную через алкильную группу (т.е. (алканоил)-(алкил)-соединение), где алканоильная и алкильная группы вместе содержат 2-6 атомов углерода. Примеры C₂-C₆ алканоилалкильных групп включают этаноилметил, этаноилэтил, этаноилпропил, этаноилбутил, пропаноилметил, пропаноилэтил, пропаноилпропил, бутаноилметил, бутаноилэтил и пентаноилметил.

Термины “лечить” или “лечение” обозначают терапевтические, профилактические, паллиативные или превентивные меры. Для целей данного изобретения, благоприятные или желательные клинические результаты включают, не ограничиваясь ими, облегчение симптомов, уменьшение степени тяжести заболевания, стабилизация (т.е. отсутствие ухудшения) патологического состояния, задержку или замедления прогресса заболевания, облегчение или временное облегчение патологического состояния и ремиссию (частичную или полную), которые поддаются или не поддаются обнаружению. «Лечение» также может обозначать увеличение продолжительности жизни в сравнении с ожидаемой продолжительностью жизни в отсутствие лечения. Нуждающиеся в лечении включают тех, у кого уже присутствует состояние или расстройство, а также тех, кто склонен к развитию состояния или расстройства, или тех, у кого необходимо предупредить развитие состояния или расстройства.

Термины “терапевтически эффективное количество” или “эффективное количество” обозначают количество соединения по настоящему изобретению, которое, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным (i) для лечения или профилактики конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) смягчения, улучшения или устранения одного или больше симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предупреждает или задерживает развития одного или больше симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном описании. Количество соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьировать в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, заболевание, состояния и его тяжесть, параметры (например, масса тела) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но в любом случае, может быть шаблонно определено специалистом в данной области.

Термины “рак” и “раковый” обозначают или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется аномальным или нерегулируемым ростом клеток. “Опухоль” включает одну или больше раковых клеток. Примеры рака включают, не ограничиваясь ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфоидные злокачественные новообразования. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителиальных клеток), рак легкого (в том числе мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома легкого и сквамозная карцинома легкого), рак брюшины, печеночно-клеточный рак, рак желудочно-кишечного тракта, в том числе рак желудка, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки, карцинома эндометрия или матки, карцинома слюнной железы, рак почки, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карцинома печени, анальная карцинома, карцинома пениса, рак кожи, в том числе меланома, а также рак головы и шеи.

Выражение “фармацевтически приемлемый” указывает, что субстанция или композиция химически и/или токсикологически совместима с другими ингредиентами рецептуры и/или организмом млекопитающего, которые ею лечат.

Выражение “фармацевтически приемлемая соль” в данном описании обозначает фармацевтически приемлемые органические или неорганические соли соединения по изобретению.

Соединения по настоящему изобретению также включают другие соли таких соединений, которые не являются обязательно фармацевтически приемлемыми солями, и которые могут быть пригодны в качестве промежуточных соединений для получения и/или очистки соединений по настоящему изобретению и/или для разделения энантиомеров соединений по настоящему изобретению.

Термин “млекопитающее” обозначает теплокровное животное, у которого присутствует или которое подвергается риску развития заболевания, описанного в данном описании, и включает, не ограничиваясь ими, морских свинок, собак, котов, крыс, мышей, хомяков и приматов, в том числе человека.

Ингибиторы СНК1/2

В настоящем изобретении предлагаются некоторые замещенные производные пиррол[2,3-b]пиридинов и их фармацевтические композиции, которые ингибируют СНК1 и/или СНК2. Эти соединения потенциально пригодны для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых СНК1 и/или СНК2.

В одном из вариантов данного изобретения предлагаются соединения формулы I:

и их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:

A выбран из одинарной связи или CR^aR^b;

R¹ выбран из водорода, галогена, CN, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкенила, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), C₃-C₆циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла, фенила и 5- или 6-членного гетероарила, где алкилы, алкенил, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из галогена, CN, CF₃, C₁-C₃алкила, -O(C₁-C₃алкил) и NR^cR^d;

R² выбран из C₁-C₆алкила, -O(C₁-C₆алкил), -NH(C₁-C₆алкил), насыщенного или частично ненасыщенного C₃-C₆циклоалкила, фенила, насыщенного или частично ненасыщенного 4-6-членного гетероцикла, 5- или 6-членного гетероарила, 8-10-членного бициклического арила, 8-10-членного бициклического гетероцикла и 8-10-членного бициклического гетероарила, где алкилы, циклоалкил, фенил, гетероциклы, гетероарилы и арил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из OH, CN, галогена, оксо (за исключением заместителей в фениле, ариле или гетероариле), CF₃, циклопропила, циклопропилметила, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆алкила, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), NR^eR^f и фенила, где фенил необязательно замещен одной или больше групп, выбранных из OH, CN, галогена, CF₃, C₁-C₃алкила, -O(C₁-C₃алкил) и NR^gR^h;

R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода или C₁-C₄алкила, необязательно замещенного OH, F, -O(C₁-C₃алкил) или C₃-C₆циклоалкилом, или

R³ и R⁴, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R⁵ выбран из водорода и CH₃, или

A представляет собой CR^aR^b, R^a и R^b представляют собой водород, и R³ и R⁵, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R⁶ выбран из водорода, F, OH, -OCH₃, C₁-C₃алкила и циклопропила, или

A представляет собой одинарную связь, R^6a представляет собой водород, и R³ и R⁶, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R^6a выбран из водорода, F, OH и CH₃;

R⁷ представляет собой водород, или

A представляет собой Cr^aR^b, и R³ и R⁷, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R^a представляет собой водород, или

R⁴ и R^b отсутствуют, и R³ и R^a, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо;

R^b представляет собой водород или отсутствует;

R^c и R^d независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила, или

R^c и R^d, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R^e и R^f независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила;

R^r и R^h независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила;

Rⁱ представляет собой C₁-C₃алкил; и

p равно 0, 1, 2 или 3.

Соединения формулы I включают соединения, где:

A выбран из одинарной связи или CR^aR^b;

R¹ выбран из галогена, CN, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкенила, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-С₆алкил), C₃-C₆циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла, фенила и 5- или 6-членного гетероарила, где алкилы, алкенил, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из галогена, CN, CF₃, C₁-C₃алкила, -O(C₁-C₃алкил) и NR^cR^d;

R³ и R⁴, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R⁵ выбран из водорода и CH₃, или

R⁶ выбран из водорода, F, OH, -OCH₃, C₁-C₃алкила и циклопропила, или

R^6a выбран из водорода, F, OH и CH₃;

R⁷ представляет собой водород, или

A представляет собой CR^aR^b, и R³ и R⁷, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R^a представляет собой водород, или

R^b представляет собой водород или отсутствует;

R^c и R^d независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкил, или

R^c и R^d, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R^e и R^f независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила;

R^r и R^h независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила;

Rⁱ представляет собой C₁-C₃алкил; и

p равно 0, 1, 2 или 3.

Соединения формулы I включают соединения, где:

A выбран из одинарной связи или CR^aR^b;

R¹ выбран из водорода, галогена, CN, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкенила, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), C₃-C₆циклоалкила, фенила и 5- или 6-членного гетероарила, где алкилы, алкенил, циклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из галогена, C₁-C₃алкила и -O(C₁-C₃алкил);

R² выбран из C₁-C₆алкила, -O(C₁-C₆алкил), -NH(C₁-C₆алкил), насыщенного C₃-C₆циклоалкила, фенила, насыщенного или частично ненасыщенного 4-6-членного гетероцикла, 5- или 6-членного гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, где алкилы, циклоалкил, фенил, гетероцикл и гетероарилы необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из OH, CN, галогена, оксо (за исключением заместителей в фениле или гетероариле), CF₃, циклопропила, циклопропилметила, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆алкил, -O(C₁-C₆алкил) и фенила;

R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода или C₁-C₄алкила, необязательно замещенного OH, F, -O(C₁-C₃алкил) или C₃-C₆циклоалкилом;

R⁵ выбран из водорода и CH₃, или

R⁶ выбран из водорода, F, -OCH₃, C₁-C₃алкила и циклопропила, или

R^6a представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, или

R^a представляет собой водород, или

R^b представляет собой водород или отсутствует;

Rⁱ представляет собой C₁-C₃алкил; и

p равно 0, 1, 2 или 3.

Соединения формулы I включают соединения, где:

A выбран из одинарной связи или CR^aR^b;

R¹ выбран из галогена, CN, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкенила, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), C₃-C₆циклоалкила, фенила и 5- или 6-членного гетероарила, где алкилы, алкенил, циклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из галогена и C₁-C₃алкила;

R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода или C₁-C₄алкила, необязательно замещенного OH, F, -O(C₁-C₃алкил) или C₃-C₆циклоалкила;

R⁵ выбран из водорода и CH₃, или

R⁶ выбран из водорода, F, -OCH₃, C₁-C₃алкила и циклопропила, или

R^6a представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, или

A представляет собой CR^aR^b и R³ и R⁷, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R^a представляет собой водород, или

R^b представляет собой водород или отсутствует;

Rⁱ представляет собой C₁-C₃алкил; и

p равно 0, 1, 2 или 3.

Соединения формулы I включают соединения, где:

A выбран из одинарной связи или CR^aR^b;

R¹ выбран из водорода, галогена, C₁-C₆алкилы, -S(C₁-C₆алкил), C₃-C₆циклоалкил, 5- или 6-членного гетероцикла, фенила и 5- или 6-членного гетероарила, где алкилы, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из галогена, CN, CF₃, C₁-C₃алкила, -O(C₁-C₃алкил) и NR^cR^d;

R² выбран из C₁-C₆алкила, насыщенного или частично ненасыщенного C₃-C₆циклоалкила, фенила, насыщенного или частично ненасыщенного 5- или 6-членного гетероцикла, 5- или 6-членного гетероарила, 8-10-членного бициклического арила, 8-10-членного бициклического гетероцикла и 8-10-членного бициклического гетероарила, где алкил, циклоалкил, фенил, гетероциклы, гетероарилы и арил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из OH, CN, галогена, оксо (за исключением заместителей в фениле, ариле или гетероариле), CF₃, C₁-C₆алкила, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил) и NR^eR^f;

R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода или C₁-C₄алкила, необязательно замещенного OH, F или C₃-C₆циклоалкилом, или

R³ и R⁴, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R⁵ выбран из водорода и CH₃, или

R⁶ выбран из водорода, F, OH, -OCH₃ и C₁-C₃алкила, или

R^6a выбран из водорода, F, OH и -OCH₃;

R⁷ представляет собой водород, или

R^a представляет собой водород, или

R^b представляет собой водород или отсутствует;

R^c и R^d независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила, или

R^c и R^d, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R^e и R^f независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила; и

p равно 0, 1, 2 или 3.

Соединения формулы I включают соединения, где:

A выбран из одинарной связи или CR^aR^b;

R¹ выбран из галогена, C₃-C₆циклоалкила и C₁-C₆алкила, где алкил необязательно замещен одним или больше атомов галогена;

R² выбран из C₁-C₆алкила, насыщенного C₃-C₆циклоалкила, фенила, насыщенного или частично ненасыщенного 5- или 6-членного гетероцикла, 5- или 6-членного гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, где алкил, циклоалкил, фенил, гетероцикл и гетероарилы необязательно замещены галогеном, оксо (за исключением заместителей в фениле или гетероариле), CF₃, C₁-C₆алкилом, -O(C₁-C₆алкил) или C₃-C₆циклоалкилом;

R³ выбран из водорода или C₁-C₄алкила, необязательно замещенного OH или C₃-C₆циклоалкилом;

R⁴ выбран из водорода и C₁-C₄алкила;

R⁵ выбран из водорода и CH₃, или

R⁶ представляет собой водород, или

A представляет собой одинарную связь, и R³ и R⁶, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R^6a представляет собой водород;

R⁷ выбран из водорода, или

R^a и R^b представляют собой водород, или

R⁴ и R^b отсутствуют, и R³ и R^a, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо; и

p равно 0, 1, 2 или 3.

Соединения формулы I включают соединения, где:

A выбран из одинарной связи или CR^aR^b;

R³ выбран из водорода или C₁-C₄алкила, необязательно замещенного OH или C₃-C₆циклоалкилом;

R⁴ выбран из водорода и C₁-C₄алкила;

R⁵ выбран из водорода и CH₃, или

R⁶ представляет собой водород, или

R^6a представляет собой водород;

R⁷ выбран из водорода, или

R^a и R^b представляют собой водород, или

p равно 1 или 2.

В некоторых вариантах, p равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах, p равно 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах, p равно 1 или 2.

В некоторых вариантах, p равно 0, как показано в формуле IIa:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ и A являются такими, как определено в данном описании.

В некоторых вариантах, p равно 1, как показано в формуле IIb:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ и A являются такими, как определено в данном описании.

В некоторых вариантах, p равно 2, как показано в формуле IIc:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ и A являются такими, как определено в данном описании.

В некоторых вариантах, p равно 3, как показано в формуле IId:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ и A являются такими, как определено в данном описании.

В некоторых вариантах, R¹ выбран из водорода, галогена, CN, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкенила, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), C₃-C₆циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла, фенила и 5- или 6-членного гетероарила, где алкилы, алкенил, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из галогена, CN, CF₃, C₁-C₃алкила, -O(C₁-C₃алкил) и NR^cR^d.

В некоторых вариантах, R¹ выбран из галогена, CN, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкенила, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), C₃-C₆циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла, фенила и 5- или 6-членного гетероарила, где алкилы, алкенил, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из галогена, CN, CF₃, C₁-C₃алкила, -O(C₁-C₃алкил) и NR^cR^d.

В некоторых вариантах, R¹ выбран из водорода, галогена, CN, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкенила, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), C₃-C₆циклоалкила, фенила и 5- или 6-членного гетероарила, где алкилы, алкенил, циклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещены одной или больше групп, выбранных из галогена, C₁-C₃алкила и -O(C₁-C₃алкил).

В некоторых вариан

Пирролопиридины как ингибиторы киназы

Патент 2517194