Композиция для чрескожной доставки катионных действующих веществ

Композиция для чрескожной доставки катионных действующих веществ

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к чрескожной доставке катионных действующих веществ. Более точно, настоящее изобретение относится к композициям, применимым для чрескожной доставки, в частности ионофоретической чрескожной доставки катионных действующих веществ.

Уровень техники

Чрескожный путь парентерального введения обладает множеством преимуществ над другими путями введения. В фармацевтике хорошо известны способы и устройства доставки лекарственных веществ через кожу. Обычно чрескожное введение осуществляют путем использования пассивных чрескожных систем (например, чрескожных терапевтических систем, ЧТС), которые с заданными скоростями доставляют лекарственные вещества через кожу путем диффузии. В связи с этим чрескожная доставка лекарственных веществ некоторых типов является крайне неэффективной. В частности, ионизированные лекарственные вещества часто не способны пассивно проникать через кожу с терапевтически эффективными скоростями.

Процесс ионофореза впервые описан у LeDuc в 1908 году, и даже еще раньше, в патентах US 222276 (1879) и US 486902 (1892). С тех пор ионофорез широко применяется для доставки молекул ионизированных лекарственных веществ, таких как пилокарпин, лидокаин, дексаметазон и фентанил.

В целом, ионофорез является способом доставки, в основе которого лежит идея, согласно которой воздействие электрическим током способно обеспечивать внешнюю энергию, способствующую или усиливающую прохождение ионов лекарственного вещества через кожу, предположительно, за счет усиления проницания лекарственного вещества через кожные покровы. Когда ионы, несущие положительный заряд (например, катионные действующие вещества), помещают в или под анод ионофоретической системы, после воздействия электрическим током эти ионы принудительно отдаляются от анода и после направления электрического поля перемещаются в сторону катода, который помещен на соседнем участке кожи. В ходе этого процесса усиливается или облегчается прохождение катионного лекарственного вещества через кожу. Ионофорез может применяться с использованием различных форм действующих лекарственных ингредиентов, наиболее предпочтительно с использованием тех из них, которые несут электрический заряд и тем самым непосредственно переносятся через барьеры (например, кожу) внутри электрического поля.

В отличие от описанной выше чрескожной доставки с регулируемой диффузией, при ионофорезе контактирующая с кожей площадь устройства и концентрация действующих ингредиентов внутри устройства менее важны по сравнению с интенсивностью потока действующего ингредиента через кожу. Доставка действующего ингредиента через кожу в значительной мере зависит от подаваемого тока, посредством которого действующий ингредиент может принудительно проникать через кожу.

Стандартная ионофоретическая система доставки лекарственных веществ включает электролитическую электрическую систему, имеющую анод и катод, которые прикладывают к различным, предпочтительно соседним, участкам кожи пациента, при этом каждый электрод проводом соединен с источником дистанционного питания, обычно управляемым микропроцессором электрическим прибором. Устройства такого типа, включая системы с простой конструкцией (например, US 5685837 или US 6745071), а также более сложные системы, в целом известны специалистам. Ионофоретические чрескожные системы доставки лидокаина и фентанила имеются на рынке США.

Для введения лекарственных веществ в ионофоретические устройства уже включались жидкие или желеобразные составы (например, US 5558633). Тем не менее, ионофоретическая доставка действующих лекарственных веществ в таких устройствах может ухудшаться вследствие, например, присутствия "фоновых" электролитов (смотри, например, Luzardo-Alvarez, А., и др. Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (2000), 27-e издание, стр.159-160). Что касается конструкции ионофоретических устройств, не существует фармацевтических гелей или жидкостей, которые не способствуют образованию "фоновых" противоионов.

Кроме того, из-за неблагоприятных свойств некоторых полимерных структур применение полимеров в ионофоретических устройствах часто отрицательно сказывается на постоянстве доставки лекарственных веществ. Хотя в US 5993849 описан адгезив, в состав которого входит содержащий аминогруппы сополимер метакрилата и дикарбоновые кислоты или трикарбоновые кислоты, для кожных или чрескожных терапевтических систем, в этом документе известного уровня техники не подтверждена применимость такой смеси в ионофоретической композиции.

Различные лекарственные действующие вещества обладают побочными эффектами, такими как ухудшение почечной или печеночной функции, которые могут возникать при пероральном введении лекарственных веществ. Следовательно, в этих случаях желательно парентеральное введение, поскольку этому пути введения в меньшей степени сопутствуют упомянутые побочные эффекты. С другой стороны, для лечения многих заболеваний или симптомов крайне важно обеспечить быстрое начало действия, чтобы получить мгновенный терапевтический эффект, например обезболивание. В связи с этим при таких обстоятельствах не может быть и речи о чрескожном введении путем использования чрескожных терапевтических систем (ЧТС), поскольку в основе этих форм введения лежит пассивная диффузия, что приводит к медленному началу действия и значительному "запаздыванию по времени" (на 1 час или более). Кроме того, в случае катионных действующих веществ чрескожная доставка путем пассивной диффузии обычно является очень малоэффективной. В связи с этим обычная ЧТС, способная быстро доставлять терапевтически эффективную дозу такого действующего вещества, является неосуществимой.

Вместе с тем ионофорезу присуще свойство вызывать побочные эффекты, такие как раздражение кожи, покраснения, ощущения жжения или даже некроз кожи, в частности, при увеличении силы тока или продолжении ионофореза в течение длительного времени. С другой стороны, увеличение силы тока может являться желательным, чтобы обеспечить введение больших доз лекарственных веществ, поскольку количество ионов лекарственного веществ, доставляемых посредством ионофореза, прямо пропорционально величине тока и длительности воздействия. Обычно сила тока не должна превышать 600 µА/см² во избежание ощущений жжения или ожогов кожи. Выходное напряжение обычно составляет от 0,5 до 10 вольт в зависимости от сопротивления между двумя электродами, которое может достигать 50 кОм или более, и площади промежутка кожи между ними.

Чрескожная доставка лекарственных веществ путем ионофореза является сложным процессом, который может быть подвержен влиянию разнообразных параметров, таких как концентрации электролита, ионная сила, тип, состав и вязкость электродного материала, длительность ионофореза, сопротивление кожи или площадь электродов. В целом, различные влияния этих параметров на процесс ионофореза являются малоизученными.

Кроме того, в соответствии с жесткими медицинскими требованиями чрескожные ионофоретические устройства должны содержать заданные концентрации электролита с заданной ионной силой, чтобы обеспечивать проникновение действующего вещества через кожу с желаемой и постоянной скоростью, а также гарантировать безопасность и терапевтическую эффективность вводимой чрескожно дозы.

Чтобы соответствовать этим требованиям, ионофоретические устройства обычно снабжают резервуарами для электродов, содержащими смесь растворенных действующих веществ (лекарственных веществ) и дополнительные электролиты (например, соли, такие как NaCl, а также буферные вещества). Таким образом, по меньшей мере в принципе возможно получить электролиты в достаточно высоких концентрациях и с достаточно высокой ионной силой. Вместе с тем из-за своих малых размеров и низкой подвижности эти ионные добавки достаточно быстро проникают через кожу из резервуара для электродов. Вследствие этого в резервуаре для электродов истощаются электролиты и ионная сила уменьшается. Это приводит к последующему спаду электрического поля, что делает ионофоретическое устройство ненадежным и сложным для управления. Это особенно важно в случае действующих веществ (т.е. лекарственных веществ) с высокой специфической активностью или узким терапевтическим индексом, поскольку пациенты будут подвергаться серьезным угрозам безопасности.

Таким образом, с учетом вышесказанного одной из основных задач настоящего изобретения является создание композиций, применимых для чрескожной доставки, в частности ионофоретической чрескожной доставки по меньшей мере одного катионного действующего вещества. Более точно, одной из задач настоящего изобретения является создание композиций, которые обеспечивают эффективную, быстродействующую и безопасную чрескожную ионофоретическую доставку катионных действующих веществ.

Одной из дополнительных задач настоящего изобретения является создание композиций, которые применимы для чрескожной доставки, в частности ионофоретической чрескожной доставки по меньшей мере одного катионного действующего вещества, и в которых одновременно ослаблены или преодолены упомянутые недостатки, в частности истощение электролитов и сопутствующее снижение силы электрического поля.

Краткое изложении сущности изобретения

С учетом перечисленных задач в настоящем изобретении предложены усовершенствованные композиции для чрескожной доставки, в частности ионофоретической чрескожной доставки по меньшей мере одного катионного действующего вещества.

В основу настоящего изобретения, по меньшей мере, частично положено неожиданно сделанное наблюдение, согласно которому в результате включения полиаминов или полиаминовых солей в композицию, содержащуюся в ионофоретическом резервуаре, которая, в частности, находится в форме водной (жидкой или желеобразной) соприкасающейся с кожей композиции, повышается эффективность ионофоретической чрескожной доставки катионных действующих лекарственных веществ без значительных колебаний или спадов при доставке действующих веществ или существенного раздражения кожи.

За счет использования композиции согласно настоящему изобретению в качестве анодного резервуара для ионофоретического пластыря можно повысить эффективность ионофоретической чрескожной доставки путем увеличения электрического тока и одновременно устранить рассмотренные выше недостатки. Например, содержащие полиамин композиции согласно настоящему изобретению позволяют применять ток силой до 4 мА/см² без значительного покраснения кожи у пациентов, подвергаемых такому лечению.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для чрескожной доставки по меньшей мере одного катионного действующего вещества или его соли, содержащая:

упомянутое по меньшей мере одно катионное действующее вещество или его соль,

по меньшей мере, один полиамин и/или полиаминовую соль,

воду или водную растворяющую смесь и

необязательно одну или несколько добавок.

В одном из дополнительных вариантов осуществления упомянутой композицией является гидрогель. В дополнительных вариантах осуществления упомянутая водная композиция или гидрогель абсорбирована абсорбирующим материалом.

В одном из дополнительных вариантов осуществления содержащая полиамин композиция дополнительно содержит по меньшей мере одну кислоту, выбранную из группы, включащей жирные кислоты и дикарбоновые кислоты.

В одном из дополнительных вариантов осуществления композицией является клейкая, предпочтительно самоприлипающая, композиция, обладающая способностью приклеиваться к коже.

В одном из дополнительных вариантов осуществления композиция содержит сополимер алкилированного метакрилата с полиамином, от 0,5 до 10% по весу по меньшей мере одного катионного действующего вещества или его соли, от 0,02 до 0,5% по весу метилпараоксибензоата, от 1,0 до 5,0% по весу лауриновой кислоты и от 0,05 до 0,75% по весу адипиновой кислоты, при этом упомянутая композиция содержит по меньшей мере 80% по весу воды.

В одном из дополнительных вариантов осуществления композиция содержит 4-7% по весу сополимера алкилированного метакрилата с полиамином, 3-5% по весу по меньшей мере одного катионного действующего вещества или его соли, 1-5% по весу лауриновой кислоты, 0,05-0,75% по весу адипиновой кислоты, 0,05-0,75% по весу метилпараоксибензоата, 84-88% по весу воды.

В изобретении дополнительно предусмотрено применение упомянутой композиции в качестве одного из компонентов чрескожного пластыря или в качестве одного из компонентов ионофоретического чрескожного пластыря.

В изобретении дополнительно предусмотрено применение упомянутой композиции в способе чрескожного или ионофоретического введения катионных действующих веществ лицам, нуждающимся в лечении такими действующими веществами.

Дополнительные варианты осуществления описаны далее в разделе "Подробное описание".

Композиции согласно настоящему изобретению в целом применимы в сочетании с действующими лекарственными веществами, обладающими катионной структурой, в частности действующими веществами, содержащими аминогруппы или иминогруппы. Соответственно, настоящее изобретение применимо для чрескожного (в частности, ионофоретическими способами) введения обезболивающих средств, таких как фентанил или морфин, противорвотных средств, таких как гранисетрон или других лекарственных соединений, действующих на центральную нервную систему, таких как ривастигмин или галантамин.

В случае применения для чрескожной доставки действующих веществ композиция согласно настоящему изобретению служит матрицей или резервуаром, из которого упомянутое по меньшей мере одно катионное действующее вещество высвобождается на кожу и затем пассивно или путем ионофореза проникает через кожу.

Подробное описание

В изобретении предложены композиции, применимые для чрескожной, в частности ионофоретической, доставки по меньшей мере одного катионного действующего вещества или его соли.

Термин "катионные действующие вещества" в целом относится к действующим веществам, которые присутствуют в качестве положительно заряженных ионов (катионов) или которые способные создавать положительные заряды в водных средах. Например, многие биологически активные вещества имеют функциональные группы, которые легко преобразуются в положительно заряженный ион или способны диссоциировать на положительно заряженный ион и противоион в водной среде, например растворимые соли основных действующих веществ.

Термин "действующие вещества", в частности, включает действующие лекарственные вещества, действующие фармакологические вещества и другие вещества, обладающие благоприятными эффектами при введении людям или животным. В целом, термин "действующие вещества" включает лекарственные вещества или медицинские действующие вещества. Термин "действующие вещества" дополнительно включает вещества, применимые в ветеринарии.

Композиции согласно настоящему изобретению содержат воду или водную растворяющую смесь. Содержание воды или растворяющей смеси предпочтительно составляет по меньшей мере 15% по весу, более предпочтительно 40% по весу, всей композиции. В одном из дополнительных вариантов осуществления содержание воды или упомянутой растворяющей смеси составляет от 80 до 99% по весу.

Термин "водная растворяющая смесь" в целом включает смеси жидкостей, содержащие воду и по меньшей мере один дополнительный растворитель, который обычно выбирают из полярных смешивающихся с водой растворителей, таких как, например, спирты (например этанол, изопропанол, глицерин).

Термин "полиамин", в частности, включает катионные органические соединения, имеющие по меньшей мере две положительно заряженные группы, предпочтительно аминогруппы, выбранные из группы, включающей простейшие аминогруппы, вторичные аминогруппы и третичные аминогруппы. В изобретение также входят полиамины, содержащие, например, пирролидиновые, пиперидиновые или морфолиновые группы.

В целом, полиамины, используемые согласно настоящему изобретению, предпочтительно включают полиэлектролиты, которые представляют собой полимеры или макромолекулы, имеющие два или более положительных заряда после растворения в воде или водном растворителе. Поскольку положительные заряды связаны в соединениях полиамина, которые из-за своего размера связаны в композиции или обладают лишь пониженной подвижностью, эти ионные добавки преимущественно не переносятся на кожу или в противоэлектрод, когда композиция применяется в способе ионофоретического введения. Таким образом, можно предотвратить снижение ионной силы, и в течение длительного времени может поддерживаться ионофоретический процесс с одновременным поддержанием эффективного чрескожного всасывания.

В одном из вариантов осуществления изобретения полиамин(-ы) предпочтительно выбирают из группы, включающей сополимеры акрилата, сополимеры метакрилата, сополимеры алкилированного акрилата и сополимеры алкилированного метакрилата. Как указано выше, эти сополимеры содержат две или более аминогруппы.

Алкильную группу предпочтительно выбирают из алкильных групп C1-C12 (линейных или разветвленных), таких как, например, метиловые, этиловые, пропиловые, изопропиловые, бутиловые группы. Алкилированные сополимеры также включают гидроксилированные алкильные группы, предпочтительно гидроксиалкильные группы C1-C12, такие как, например, гидроксиметильные, гидроксиэтильные или гидроксипропильные группы.

Что касается полиаминов, предпочтительной аминогруппой является "диаминоэтиловая" составляющая, присутствующая в органическом соединении, предпочтительно полимерном органическом соединении.

Более предпочтительными полиаминами являются полимерные полиамины, включающие, например, сополимеры метакрилата, такие как сополимеры бутилированного и/или метилированного метакрилата(-ов) и диметиламиноэтилметакрилат. Предпочтительные сополимеры включают "основный бутилированный сополимер метакрилата", описанный в Pharmacopoea Europaea (Ph.Eur.), "сополимер аминометакрилата", описанный в USP/NF, и "сополимер E аминоалкилметакрилата", описанный в "Japanese Pharmaceutical Excipients". Такие сополимеры имеются в продаже под товарным знаком Eudragit® (Evonik Industries, бывшая Degussa), например Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PQ, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PQ, Eudragit® E 100. Eudragit® E 100 является особо предпочтительным в качестве соединения полиамина для использования в композиции согласно настоящему изобретению. EUDRAGIT® E 100 является катионным сополимером на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата. Средний молекулярный вес этого полимера составляет приблизительно 150000.

Как описано выше, в композиции согласно настоящему изобретению могут использоваться любые полиамины, содержащие по меньшей мере две аминогруппы, при условии, что они являются безопасными с точки зрения токсичности и применимы для использования в фармацевтических препаратах.

Полиамины, применимые для изготовления композиции согласно настоящему изобретению, могут быть дополнительно выбраны из группы, включающей циклические и макроциклические полиамины, такие как циклен, полиамины на основе азиридинового мономера, такие как полиэтиленимины, а также полиэтиленамины, путресцин, кадаверин, спермидин, спермин, а также полипропиленимин, поливиниламин, поливинилимин, поливинилимидазол, поливинилпиридин и полигуанидины. Соединения полиамина согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют молекулярный вес 1500 или более.

В одном из дополнительных вариантов осуществления композиция согласно настоящему изобретению содержит сочетание по меньшей мере двух различных соединений полиамина, выбранных из указанных выше соединений полиамина.

Соединения полиамина, используемые в композиции по изобретению, предпочтительно присутствуют в форме полиаминовых солей, в частности растворимых в воде полиаминовых солей. Применимые соли могут быть получены путем сочетания или введения в реакцию упомянутых полиаминов с применимыми кислотами, предпочтительно органическими кислотами согласно стандартным методикам.

Содержание полиамина(-ов) или полиаминовой соли(-ей) предпочтительно составляет 1-25% по весу, более предпочтительно 5-20% по весу, в частности 10-18% по весу, всей композиции. В дополнительных вариантах осуществления композиция может содержать 3,0-10,0% по весу, или 4,0-9,0% по весу, или 5,0-8,0% по весу, или 5,0-6,0% по весу, или около 5,86% описанного сополимера алкилированного метакрилата, например сополимера бутилированного метакрилата, такого как Eudragit® E 100.

Катионное действующее вещество, включаемое в содержащую полиамин композицию, предпочтительно выбирают из одной или нескольких следующих групп катионных действующих веществ:

опиоидных агонистов, включающих обезболивающие средства, такие как фентанил, суфентанил, морфин, производные морфина, такие как кодеин или героин, дигидрокодеин, гидроморфон, оксикодон, гидрокодон, петидин, лоперамид, дифеноксилат, метадон, трамадол, тилидин,

опиоидных антагонистов, таких как налоксон, налтрексон,

смешанных опиоидных агонистов и антагонистов, таких как бупренорфин, пентазоцин, налбуфин,

противорвотных средств, включающих антагонисты рецепторов 5-НТЗ, такие как гранисетрон, лерисетрон, ондасетрон, доласетрон, метоклопрамид, а также противодопаминергические средства, такие как домперидон, а также антагонисты рецепторов HI, такие как прометазин или меклозин, а также мускариновые антагонисты, такие как скополамин,

лекарственных соединений, действующих на центральную нервную систему, таких как ривастигмин, галантамин, такрин, донепезил; а также прамипексол, эпинефрин, допамин, ропинирол, никотин, флуфеназин, хлорпромазин, бензодиазепины, ингибиторы повторного поглощения моноамина, такие как амитриптилин, антидепрессанты, такие как миансерин,

алкалоидов, таких как эрготамин, дигидроэрготамин, метисергид или лизурид, алкалоиды белладонны;

пептидов, в частности пептидных гормонов или факторов свертывания крови,

катионных действующих индольных соединений, таких как N-диметилтриптамин или псилоцин,

обезболивающих средств местного действия, таких как лидокаин, бупивакаин, артикаин, прокаин,

лекарственных средств против желудочно-кишечных болезней, таких как хлористый карнитин, метоклопрамид,

релаксантов скелетных мышц, таких как бромистый ванкуроний,

антибиотиков, таких как тетрациклины, препараты на основе тетрациклина, канамицин, препараты на основе канамицина, гентамицин, препараты на основе гентамицина, хинин,

снижающих вес средств, таких как фенфлурамин или эфедрин,

противодиабетических средств, таких как метформин,

ингибиторов агрегации тромбоцитов, например тиклопидина иликлопидогрела,

противоаритмических средств, таких как хинидинили лидокаин,

кардиотонических или сердечно-сосудистых средств, таких как допамин, норэпинефрин, метоксамин, эпинефрин, верапамил, дилтиазем, пропранолол, клонидин, толазолин,

симпатомиметических средств, таких как сальбутамол или тербуталин,

противогистаминные средств, таких как клемастин, цетиризин или хлорфеноксамин.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления действующее вещество(-а) выбирают из группы катионных индольных соединений, в частности из группы катионных индольных соединений, включающей N-диметилтриптамин и псилоцин; при этом упомянутые группы также включают фармацевтически приемлемые соли упомянутых катионных действующих индольных соединений.

Композиции согласно настоящему изобретению в целом применимы в сочетании с соединениями действующих веществ любого рода, обладающих катионной (аминной) структурой.

В одном из дополнительных вариантов осуществления композиция содержит по меньшей мере одно действующее вещество, выбранное из группы, включающей опиоиды, другие действующие на центральную нервную систему (ЦНС) соединения и пептиды, обладающие зарядом катиона.

Катионное действующее вещество(-а) также могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, лактат, цитрат, тартрат, салицилат, сукцинат, малеат, глюконат, мезилат, лаурат, додецилат, миристат, пальмитат, стеарат, коконоат, бегинат, олеат, линолеат, линоленат, эйкозапентаеноат, эйкозагексаеноат, докозапентаеноат, докозагексаеноат, эйкозаниды и т.п.

В дополнительных вариантах осуществления анодная резервуарная композиция содержит 0,1-20% по весу, или 0,2-10% по весу, или 2-10% по весу, или 3-5% по весу, или 0,1-0,5% по весу упомянутого катионного действующего вещества (веществ) или его соли(-ей).

Хотя композиции согласно настоящему изобретению, в частности, применимы для использования в сочетании с катионными действующими веществами, эти композиции также могут использоваться в сочетании с действующими веществами других типов. Следовательно, настоящее изобретение также относится к композициям, в которых упомянутое по меньшей мере одно катионное действующее вещество заменено по меньшей мере одним действующим веществом с нейтральным зарядом или анионным действующим веществом. Кроме того, настоящее изобретение также относится к композициям, которые содержат упомянутое по меньшей мере одно катионное действующее вещество в сочетании по меньшей мере с одним дополнительным действующим веществом, которое выбирают из группы, включающей действующие вещества с нейтральным зарядом и анионные действующие вещества. Действующие вещества, включаемые в композиции согласно настоящему изобретению, в целом представляют собой вещества, способные проникать через кожу путем пассивной диффузии или опосредованно с помощью химического усилителя проницания через кожу или, в частности, путем ионофоретического проницания через кожу.

В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно содержит по меньшей мере одну кислоту, которая предпочтительно выбрана из группы, включающей жирные кислоты и дикарбоновые кислоты.

Тем не менее, также могут использоваться органические кислоты других типов, как, например, кислоты, выбранные из оксиалкановых кислот или трикарбоновых кислот.

Путем сочетания рассмотренного выше полиамин(-ов), например, содержащего аминогруппу сополимера полиакрилата с одной или несколькими кислотами, предпочтительно выбранными из группы жирных кислот и дикарбоновых кислот, получают соответствующие полиаминовые соли. Эти полиаминовые соли являются в целом растворимыми в воде и образуют полимерный электролит после растворения в воде. Кроме того, установлено, что предложенные композиции, содержащие упомянутые полиаминовые соли, в частности, применимы в качестве носителя или резервуара для ионных диссоциированных действующих веществ в ионофоретических устройствах.

Кроме того, было неожиданно обнаружено, что путем сочетания полиамина(-ов) с одной или несколькими из упомянутых солей в присутствии воды можно легко получать гидрогели, которые особо применимы в качестве резервуарных композиций в ионофоретических системах.

Термин "жирные кислоты", в частности, включает алифатические монокарбоновые кислоты с алифатическим хвостом, содержащим до 30 атомов углерода, которые могут являться линейными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными. Предпочтительно используют насыщенные жирные кислоты С6-С14. Жирные кислоты, которые могут использоваться согласно настоящему изобретению, включают, например, гексановую кислоту, декановую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, каприловую кислоту и стеариновую кислоту, предпочтительно лауриновую кислоту.

Термин "дикарбоновая кислота" в целом включает органические соединения, замещенные двумя функциональными группа карбоновой кислоты и включающие линейные, разветвленные и циклические соединения, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными. Например, дикарбоновая кислота может быть выбрана из жирных дикарбоновых кислот, в частности из дикарбоновых кислот C4-C10. Примеры жирных дикарбоновых кислот включают глутаровую кислоту, адипиновую кислоту и пимелиновую кислоту.

предпочтительно адипиновую кислоту.

В дополнительных вариантах осуществления композиция может содержать сочетание, в которое входит по меньшей мере две жирные кислоты, или сочетание, в которое входит по меньшей мере две дикарбоновые кислоты, сочетание, в которое входит по меньшей мере одна жирная кислота и по меньшей мере одна дикарбоновая кислота.

Обычно количество жирной кислоты (кислот) и/или дикарбоновой кислоты (кислот) регулируют таким образом, чтобы оно было по меньшей мере достаточным для придания растворимости полиамину(-ам) и/или другим компонентам, присутствующим в упомянутой композиции(-ях), и получения гидрогелевой композиции с желаемыми свойствами, в частности полутвердой или твердой консистенции, а также способностью приклеиваться к коже.

Общее количество жирной кислоты (кислот) и/или дикарбоновой кислоты (кислот) в композиции предпочтительно составляет 0,1-15% по весу, в частности от 0,5 до 10% по весу.

В одном из дополнительных вариантов осуществления концентрация упомянутой жирной кислоты (кислот) составляет 0,1-10% по весу, предпочтительно 0,5-7,0% по весу. В одном из дополнительных вариантов осуществления концентрация упомянутой дикарбоновой кислоты (кислот) составляет 0,05-5% по весу, предпочтительно 0,1-2,0% по весу.

В одном из вариантов осуществления композиция содержит адипиновую кислоту в концентрации от 0,1 до 2,0% по весу, или от 0,15 до 0,5%, или от 0,20 до 0,40% по весу.

В дополнительных вариантах осуществления в качестве упомянутой жирной кислоты выбирают лауриновую кислоту, которая присутствует в концентрации 0,5%- 7,0% по весу, или 0,1-10% по весу, или 0,2-9,5% по весу, или 0,3-9,0% по весу, или 0,4-8,5% по весу, или 0,5-8,0% по весу, или 1,0-7,0% по весу, или 1,5-6,0% по весу, или 2,0-5,0% по весу, или 3,0-4,0% по весу или в концентрации около 3,40% по весу всей композиции.

Композиции предпочтительно представляют собой гидрогели, включающие по меньшей мере один гелеобразующий полимер (например, описанную выше полиаминовую соль и/или другие гелеобразующие полимеры, в целом известные в фармацевтике), а также гелеобразующее количество воды или водной растворяющей смеси.

Относительные количества воды и гелеобразующих компонентов предпочтительно регулируют таким образом, чтобы получать гидрогель с твердой или полутвердой консистенцией. Тем не менее, составы согласно настоящему изобретению также могут представлять собой жидкости.

В одном из дополнительных вариантов осуществления гидрогелевая композиция может содержать дополнительные гелеобразующие полимеры, которые могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из полиакрилатов или производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза.

Использование гидрогелевых составов для ионофореза является особо выгодным, поскольку в этом случае можно регулировать ионную силу путем изменения содержания воды в составе гидрогеля. Таким образом, можно легко выбрать ионную силу для достижения оптимальной эффективности ионофоретического процесса в каждом конкретном случае.

Соответственно, в одном из дополнительных вариантов осуществления композиция представляет собой гидрогель, содержащий упомянутое катионное действующее вещество(-а) или его соль(-и), упомянутый полиамин(-ы) или полиаминовую соль(-и), воду и необязательно упомянутую одну или несколько добавок. Упомянутый гидрогель предпочтительно дополнительно содержит одну или несколько добавок, выбранных из описанных выше жирных кислот и дикарбоновых кислот.

В одном из дополнительных вариантов осуществления композиция представляет собой гидрогель или жидкую водную композицию, которая содержит сополимер алкилированного метакрилата с полиамином, от 0,5 до 10% по весу по меньшей мере одного катионного действующего вещества или его соли, от 0,02 до 0,5% по весу метилпараоксибензоата, от 1,0 до 5,0% по весу лауриновой кислоты и от 0,05 до 0,75% по весу адипиновой кислоты, при этом упомянутая гидрогелевая композиция содержит по меньшей мере 80% по весу воды.

В одном из дополнительных вариантов осуществления композиция представляет собой гидрогель или жидкую водную композицию, которая содержит 4-7% по весу сополимера алкилированного метакрилата с полиамином, 3-5% по весу по меньшей мере одного катионного действующего вещества или его соли, 1-5% по весу лауриновой кислоты, 0,05-0,75% по весу адипиновой кислоты, 0,05-0,75% по весу метилпараоксибензоата, 84-88% по весу воды.

В одном из дополнительных вариантов осуществления композиция содержит 4,00% по весу катионного действующего вещества (веществ), 86,37% по весу воды, 5,86% по весу алкилированного сополимера метакрилата (=полиамина), 3,40% по весу лауриновой кислоты, 0,27% по весу адипиновой кислоты и 0,10% по весу метилпараоксибензоата, при этом каждая из приведенных величин может в пределах ±10% отличаться от указанной средней величины.

Как описано выше, композиции согласно настоящему изобретению представляют собой водные композиции, в частности гидрогелевые композиции. В одном из дополнительных вариантов осуществления упомянутые водные композиции имеют рН от 3 до 8, предпочтительно от 5,5 до 7 или наиболее предпочтительно около 6.

В целом, предпочтительно выбирать и поддерживать рН упомянутых водосодержащих композиций на таком уровне, что они существенно не сказывались на рН кожи при их нанесении на кожу (например, во время чрескожного или ионофоретического введения). В одном из дополнительных вариантов осуществления рН изменяется примерно на ±4,0 или менее, примерно на ±3,5 или менее, примерно на ±3,0 или менее, примерно на ±2,5 или менее, примерно на ±2,0 или менее, примерно на ±1,5 или менее, примерно на ±1,0 или менее или примерно на ±0,5 или менее. Вещества и буферы, применимые для регулирования рН, известны специалистами в данной области техники.

Композиции согласно настоящему изобретению могут необязательно содержать одну или несколько дополнительных добавок. Упомянутые добавки включают без ограничения добавки, выбранные из группы, включающей усилители растворимости, усилители проницания через кожу, консерванты и противомикробные средства.

В связи с этим термин "усилитель растворимости" в целом относится к соединениям, способным повышать растворимость катионного действующего вещества в составе композиции. Это может быть достигнуто путем регулирования возможных взаимодействий между упомянутым катионным действующим веществом и другими компонентами, присутствующими в композиции, или путем дополнительного включения соответствующих наполнителей.

В качестве альтернативы, растворимость действующего вещества может быть достигнута путем изменения его кристаллической модификации. Примеры усилителей растворимости включают без ограничения воду; диолы, такие как пропиленгликоль и глицерин; моноспирты, такие как этанол, пропанол и высшие спирты; диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-замещенные алкилазациклоалкил-2-оны. Как уже описано выше, соединения, выбранные из групп жирных кислот и дикарбоновых кислот, являются особо эффективными для усиления растворимости полиамина(-ов).

Кроме того, термин "усилитель проницания через кожу", в частности, включает соединения, способные повышать проницаемость кожи для действующего вещества, содержащегося в композиции, в частности, катионного действующего вещества. За счет этого повышения проницаемости через кожу также повышается скорость, с которой действующее вещество(-а) проникает через кожу и поступает в кровоток. Усиленное проницание за счет использования упомянутых усилителей проницания через кожу количественно проанализировано и подтверждено путем измерения скорости диффузии действующего вещества через кожу животного или человека с использованием диффузи