Композиции и способы ухода за кожей

Композиции и способы ухода за кожей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Эта заявка заявляет приоритет даты подачи Предварительной Заявки США №61/041551, поданной 1 апреля 2008, полное содержание которой включено в настоящее описание ссылкой.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники

Данное изобретение в целом связано с биомедицинскими композициями и способами лечения заболеваний, нарушений и состояний, поражающих кожу. В частности, данное изобретение обеспечивает композиции и способы лечения состояний кожи, которые возникают в результате образования активных форм кислорода в человеческой коже, таких как фотостарение и другое связанное с возрастом повреждение кожи, путем высокоэффективной доставки антиоксидантов в фибробласты и кератиноциты кожи, включая доставку в митохондрии в этих типах клеток.

Описание известного уровня техники

У высших позвоночных, включая млекопитающих, и особенно у людей кожа является самым большим органом тела и служит в качестве важной границей раздела с внешней окружающей средой, обеспечивая защитную оболочку, которая является критической для гомеостаза. Внешний слой кожи, эпидермис, покрыт роговым слоем, защитным слоем мертвых эпидермальных кожных клеток (например, кератиноцитами) и внеклеточными белками соединительной ткани, которые непрерывно сбрасываются по мере того, как они заменяются новым материалом, который поднимается от нижележащих эпидермальной гранулярной клетки, остистой клетки и базальной клетки, где непрерывное клеточное деление и синтез белка продуцируют новые кожные клетки и кожные белки (например, кератин, коллаген). Под эпидермисом лежит дерма, в которой дермальные фибробласты вырабатывают белки соединительной ткани (например, коллаген, эластин и т.д.), которые собираются во внеклеточный матрикс и волокнистые структуры, которые придают коже ее эластичность, прочность и упругость. В дерме также присутствуют нервы, кровеносные сосуды, клетки гладкой мышцы, волосяные фолликулы и сальные железы.

Кожа обеспечивает физико-химическую защиту от повреждений, связанных с окружающей средой, при помощи ее барьерной функции, механической прочности и непроницаемости для воды. Эпидермальные дендритные (Лангерганса) клетки и мигрирующие, а также немигрирующие белые кровяные клетки в коже (например, лимфоциты, макрофаги, тучные клетки) способствуют иммунологической защите, в то время как пигментированные меланоциты в базальном слое абсорбируют потенциально вредное ультрафиолетовое (УФ) излучение.

Однако кожа также является главной мишенью для токсического повреждения широким спектром физических (например, УФ излучение) и химических (например, ксенобиотик) средств, которые способны изменять ее структуру и функцию. Окислительный стресс подразумевался как основной посредник как природного старения, так и фотостарения кожи (ускоренное старение кожи под воздействием УФ), что обычно сопровождается одним или более нежелательными эффектами, такими как образование морщин, сухость, зуд, обвисание, изменение текстуры, пигментации или толщины, появление поверхностных кровеносных сосудов, появление новообразований, включая доброкачественные и предраковые поражения, и другие остаточные явления. В природном старении, включая старение кожи, окислительный стресс происходит в результате аэробного окислительного метаболизма, который происходит во всех человеческих клетках и необходим для поддержания жизни. При фотостарении кожи окислительный стресс происходит в результате фотохимического преобразования электромагнитной энергии в химически активные формы кислорода (АФК) в кожных клетках, которые подвергаются солнечному УФ-облучению. См., например, Mayachi, Skin Diseases Associated with Oxidative Injury, in Oxidative Stress in Dermatology, J. Fuchs (Ed.), Marcel Dekker, Inc., NY, 1993, pp.323ff.

Окислительный стресс запускает сложную совокупность клеточных ответов (например, Xu et al., 2006 Am. J. Pathol. 169:823; Xu et al., 2006 J. Biol. Chem. 281:27389). Среди этих ответов присутствует активация путей сигнальной трансдукции, что приводит к повышенному продуцированию матриксных металлопротеиназ. Матриксные металлопротеиназы разрушают коллагеновый внеклеточный матрикс, который включает кожную соединительную ткань (дерму). Разрушение дермального внеклеточного матрикса, который в основном состоит из коллагена I типа, ослабляет структурную целостность кожи и в значительной степени отвечает за тонкий, морщинистый внешний вид постаревшей и фотопостаревшей кожи. (Fisher et al., 2002 Arch. Dermatol. 138:1462).

Кроме того, множество загрязнителей из окружающей среды являются или сами по себе окислителями, или же непосредственно или косвенно катализируют продуцирование активных форм кислорода (АФК). Полагают, что АФК активируют цитопролиферативные механизмы и/или сигнальные механизмы выживания клеток, включая механизмы, которые могут изменять (например, повышающе или понижающе регулировать статистически значимым образом) апоптический и другие регулируемые пути, которые могут быть вовлечены в патогенез ряда кожных нарушений, включая фоточувствительные заболевания и некоторые типы накожных злокачественных новообразований.

Кожа обладает множеством защитных механизмов, которые взаимодействуют с ядовитыми веществами для устранения их вредных воздействий. Эти защитные механизмы включают неферментные и ферментные молекулы, которые функционируют в качестве мощных антиоксидантов или систем распада оксиданта. К сожалению эти гомеостатические защиты, хотя и высокоэффективные, имеют ограниченную возможность и могут быть пересилены, тем самым, приводя к повышенным АФК в коже, что может способствовать развитию дерматологических заболеваний.

Ряд подходов для предупреждения или лечения этих АФК-опосредованных нарушений в коже основаны на непосредственном местном нанесении различных антиоксидантов в попытке блокировать окислительное повреждение белка, ДНК и фосфолипидов в тканях и клетках для восстановления физиологического гомеостаза (например. Farris, 2007 Dermatol. Ther. 20:322; Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835; Kohen, 1999 Biomed. Pharmacother. 53:181). Такие антиоксиданты включают местный N-ацетилцистеин (например, Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835) и другие антиоксиданты, как правило, на основе доминирующей формы человеческого убихинона, Коэнзима Q10 (КoQ10). КoQ10, однако, является физиологически ненацеленным соединением, которое в основном проявляет слабую биодоступность, по меньшей мере, частично из-за своей высокой степени гидрофобности, делая сложным достижение защитных уровней антиоксидантной активности КoQ10 в участках окислительного повреждения.

Другим ненацеленным антиоксидантом является искусственный убихинон, идебенон, аналог Коэнзима Q10. Идебенон, как было показано, обладает антиоксидантными эффектами на основе своей способности защищать от клеточного повреждения в результате окислительного стресса во множестве биохимических, клеточных биологических и in vivo способов (например, патент США №6756045), включая его способность в качестве местного средства для подавления образование клеток солнечного ожога у живой кожи (McDaniel et al., 2005 J. Cosmet. Dermatol. 4:10; см. также обзор Farris, 2007 Dermatol. Ther. 20:322). Также, как сообщалось, идебенон защищает кожу от повреждения в контролируемом клиническом исследовании в виде местного крема (McDaniel et al., 2005 J. Cosmet. Dermatol. 4:167), хотя его эффективность как антиоксидантного фотозащитного средства кожи была поставлена под сомнение (Tournas et al., 2006 J. Invest. Dermatol. 126:1185). Идебенон доступен местно как косметическое средство (Prevage®) и продается Allergan и Elizabeth Arden. Как ненацеленому антиоксиданту, однако, идебенону не достает способности поставлять высокие местные концентрации антиоксидантной активности в ткань, клеточные и субклеточные участки, где может происходить окислительное повреждение. Например, при тестировании на фибробластах кожи для получения существенных цитозащитных эффектов были необходимы более высокие концентрации идебенона, чем КoQ10, и ни то, ни другое соединение не было способно накапливаться в митохондриях, которые являются основными участками образования АФК (Jauslin et al., 2003 FASEB J. 17:1972). Целью большого количества местных дерматологических продуктов является защита кожи от фотостарения с помощью антиоксидантов, но обычно они обеспечивают только низкие концентрации антиоксидантных соединений и проявляют слабую абсорбцию в кожу (Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835; Tournas et al., 2006 J. Invest. Dermatol. 126:1185). К тому же остается необходимость продемонстрировать благоприятную поставку ненацеленными антиоксидантами, такими как КoQ10 или идебенон, антиоксидантной активности в другие типы клеток кожи.

Множество сложных клеточных респираторных, окислительных и метаболических процессов регулируются вис помощью митохондрий, основного клеточного источника энергии у высших организмов. Эти процессы включают активность цепи транспорта электронов (ЦТЭ), которая управляет окислительным фосфорилированием для продуцирования метаболической энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ), и которая также лежит в основе центральной митохондриальной роли во внутриклеточном гомеостазе кальция.

Высокореактивные свободные радикалы, имеющие способность поражать клетки и ткани, могут получаться в результате измененной или нарушенной митохондриальной активности, включая, но без ограничений, нарушение на любом этапе ЦТЭ. Эти свободные радикалы могут включать активные формы кислорода (АФК), такие как супероксидные, пероксинитритные и гидроксильные радикалы, и потенциально другие реакционно-способные формы, которые могут быть токсичными для клеток. Например, УФ-индуцированная сигнальная трансдукция и образование АФК, как показано, индуцирует экспрессию матриксной металлопротеиназы (ММР) в человеческой коже как часть молекулярного механизма, лежащего в основе фотостарения кожи (Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835).

Несомненно в настоящем уровне техники существует необходимость в улучшенных композициях и способах лечения состояний кожи, которые возникают в результате образования АФК и окислительного повреждения, включая эффективную доставку антиоксидантов к участкам кожи продуцирования АФК, таким как митохондрии кератиноцитов и фибробластов. Настоящие раскрытые варианты осуществления данного изобретения обращаются к этой необходимости и предлагают другие связанные преимущества.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

Согласно определенным вариантам осуществления данного изобретения обеспечивается способ лечения состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже субъекта, при этом способ включает этапы, на которых применяют на кожу местный состав, который содержит (а) антиоксидантное соединение, которое содержит (i) липофильную катионную часть, соединенную соединяющей частью с антиоксидантной частью, и (ii) анионное дополнение для указанной катионной части, и (b) фармацевтическое формообразующее или носитель для местного применения, где состав доставляет терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи, и катионная часть способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, и где анионным дополнением является фармацевтически приемлемый анион, который не является бромидным ионом или нитратным анионом и не проявляет реакционной способности к антиоксидантной части, катионной части или соединяющей части, и, таким образом, лечат состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже. В определенных вариантах осуществления антиоксидантная часть содержит, по меньшей мере, одну антиоксидантную часть, которая выбрана из (i) хинона или хинола, (ii) витамина Е или производного витамина Е, (iii) аскорбиновой кислоты или производного аскорбиновой кислоты, (iv) альфа-липоевой кислоты или ее производного, (v) антиоксиданта разрыва цепи (vi) дериватизированного фуллерена, (vii) спиновой ловушки, (viii) антиоксидантной части, которая выбрана из группы, включающей бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, 5,5-диметилпирролин-N-оксид, трет-бутилнитрозобензол, трет-нитрозобензол и α-фенил-трет-бутилнитрон, и (ix) N-ацетилцистеина. В определенных вариантах осуществления местный состав дополнительно содержит ретиноевую кислоту. В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение способно к изменению (i) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи, и (ii) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи. В определенных вариантах осуществления липофильной катионной частью является катион трифенилфосфония. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион не является ионом галогена. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион не является нуклеофильным. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион является алкилсульфонатом. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион выбирают из метансульфоната, п-толуолсульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и 2-нафталинсульфоната. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион является метансульфонатом. В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение имеет формулу I:

или ее хинольную форму, где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из C₁-C₅ алкила и Н, и где n является целым числом от 2 до 20, и где Z представляет собой анионное дополнение. В определенных дополнительных вариантах осуществления Z выбирают из алкилсульфоната, арилсульфоната и нитрата. В определенных вариантах осуществления C (C)_n является насыщенным.

В определенных вариантах осуществления вышеописанных способов антиоксидантное соединение имеет формулу:

или ее хинольную форму, где Z представляет собой анионное дополнение.

В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение имеет формулу:

или ее хинольную форму.

В определенных вариантах осуществления фармацевтическое формообразующее или носитель содержит никло декстрин. В определенных дополнительных вариантах осуществления антиоксидантное соединение и циклодекстрин присутствуют в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10. В определенных других дополнительных вариантах осуществления антиоксидантное соединение и циклодекстрин присутствуют в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое выбирают из группы, включающей (i) от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5, (ii) от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:4, (iii) от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2, (iv) приблизительно 1:1 и (v) приблизительно 1:2. В определенных вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин. В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение и циклодекстрин присутствуют в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое составляет приблизительно 1:2.

В определенных вариантах осуществления вышеописанных способов состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, характеризуется изменением, по меньшей мере, одного (i) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи и (ii) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи. В определенных других вариантах осуществления состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, характеризуется изменением (i) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи и (ii) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи. В определенных вариантах осуществления состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, является связанным с возрастом повреждением кожи. В определенных дополнительных вариантах осуществления связанное с возрастом повреждение кожи включает фотостарение кожи. В определенных дополнительных вариантах осуществления фотостарение кожи включает одно или более из: образование морщин, отложение рубцовой ткани, измененная упругость кожи, измененный цвет кожи, измененная текстура кожи, измененная толщина кожи, ангиома, телеангиэктазия, солнечный ожог, сухость, зуд, неоплазия и предраковое новообразование. В определенных других связанных вариантах осуществления состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, включает кожную инфекцию. В определенных дополнительных вариантах осуществления кожная инфекция включает, по меньшей мере, одну из: бактериальная инфекция, вирусная инфекция, паразитическая инфекция и грибковая инфекция.

В определенных других вариантах осуществления состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, включает одно или более из: акне, амилоидоз, доброкачественная кожная опухоль, волдырь или язва, буллезное заболевание, рак кожи, дерматит, экзема, воспаление, ихтиоз, укус насекомого или ужаление насекомого, фолликулярный кератоз, зуд, псориаз, заболевание с образованием чешуек, сыпь, витилиго и нарушение потовых желез. В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение способно к изменению (i) по меньшей мере, одного обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи, который выбирают из группы, включающей образование активных форм кислорода, экспрессию матриксной металлопротеиназы и состояние фосфорилирования связанной с внеклеточным сигналом киназы (ERK), и (ii) по меньшей мере, одного обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи, который выбирают из группы, включающей образование активных форм кислорода, экспрессию матриксной металлопротеиназы и состояние фосфорилирования связанной с внеклеточным сигналом киназы (ERK). В определенных других вариантах осуществления состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, включает одно или более состояний, выбранных из группы, включающей эритему, покраснение кожи и воспаление, вызванные лазерной хирургией, лучевой терапией, солнечным ожогом, розовыми угрями, ожогом или сепсисом.

Согласно определенным другим вариантам осуществления обеспечивается способ стимуляции местного заживления раны в коже субъекта, при этом способ включает этапы, на которых применяют на кожу местный состав, который содержит (а) антиоксидантное соединение, которое содержит (i) липофильную катионную часть, соединенную соединяющей частью с антиоксидантной частью, и (ii) анионное дополнение для указанной катионной части, и (b) фармацевтическое формообразующее или носитель для местного применения, где состав доставляет терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи, и катионная часть способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, и где анионным дополнением является фармацевтически приемлемый анион, который не является бромидным ионом или нитратным анионом, и не проявляет реакционной способности к антиоксидантной части, катионной части или соединяющей части, и, таким образом, лечат состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже. В определенных дополнительных вариантах осуществления антиоксидантная часть содержит, по меньшей мере, одну антиоксидантную часть, которая выбрана из группы, включающей (i) хинон или хинол, (ii) витамин E или производное витамина E, (iii) аскорбиновую кислоту или производное аскорбиновой кислоты, (iv) альфа-липоевую кислоту или ее производное, (v) антиоксидант разрыва цепи, (vi) дериватизированный фуллерен, (vii) спиновую ловушку, (viii) антиоксидантную часть, которая выбрана из группы, включающей бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, 5,5-диметилпирролин-N-оксид, трет-бутилнитрозобензол, трет-нитрозобензол и α-фенил-трет-бутилнитрон, и (ix) N-ацетилцистеин. В определенных вариантах осуществления местный состав дополнительно содержит ретиноевую кислоту. В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение способно к изменению (i) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи и (ii) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи. В определенных вариантах осуществления липофильной катионной частью является катион трифенилфосфония. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион не является ионом галогена. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион не является нуклеофильным. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион является алкилсульфонатом. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион выбран из метансульфоната, п-толуолсульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и 2-нафталинсульфоната. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион является метансульфонатом.

Эти и другие аспекты данного изобретения будут очевидны из ссылки на следующее подробное описание и прилагаемые графические материалы. Все патенты США, публикации заявок на патент США, заявки на патент США, иностранные патенты, заявки на иностранные патенты и непатентные публикации, упоминаемые в данном описании и/или перечисленные в инструкции по применению, включены в данный документ по ссылке в своем полном объеме, как если бы каждый был включен отдельно. Аспекты данного изобретения можно модифицировать, при необходимости, для использования идей различных патентов, заявок и публикаций для обеспечения дополнительных вариантов осуществления данного изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ВИДОВ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1 показано индукция продуцирования АФК в фибробластах человеческой кожи, культивированных в трехмерных коллагеновых сетках, после обработки коллагеназой (ММР1).

На фигуре 2 показаны эффекты мезилата MitoQ₁₀ на продуцирование АФК в фибробластах человеческой кожи, культивированных в трехмерных коллагеновых сетках, после обработки коллагеназой (MMP1).

На фигуре 3 показаны эффекты мезилата MitoQ₁₀ на экспрессию ММР1 в фибробластах человеческой кожи, культивированных в трехмерных коллагеновых сетках, после обработки коллагеназой (MMP1).

На фигуре 4 показаны эффекты мезилата MitoQ₁₀ на фосфорилирование ERK в культивированных человеческих кератиноцитах.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ

Определенные варианты осуществления данного изобретения, раскрытые в данном документе, основаны на неожиданном открытии того, что антиоксидантное соединение, как описано в данном документе, которое содержит катионную часть, которая способна к митохондриальному нацеливанию связанной антиоксидантной части, можно составить в местный состав, который доставляет терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи.

В частности, было раскрыто, что антиоксидантные соединения местных составов и способы лечения, описанные в данном документе, неожиданно биораспределяют в и являются эффективными в эпидермальных кератиноцитах и дермальных фибробластах после местного нанесения на человеческую кожу, и делают это таким способом, который обеспечивает антиоксидантную активность таким клеткам и окружающим тканям на уровне, достаточном для придания терапевтической полезности. Открытие заявителя, таким образом, предлагает беспрецедентные и непредвиденные преимущества над предыдущими попытками доставки местно какого-либо антиоксидантного соединения для лечения состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже, и могут расцениваться как особенно примечательные, поскольку никакой ранее известный местно нанесенный антиоксидант эффективно не доставлялся к и не показывал благоприятную антиоксидантную активность в обоих типах клеток, как фибробластах, так и кератиноцитах кожи. К тому же местные составы, содержащие описанные здесь антиоксидантные соединения, обеспечивают эффективное фармацевтическое и косметическое преимущество, используя более низкие концентрации антиоксидантных соединений, которые необходимы с ранее описанными местными антиоксидантами.

Соответственно, в определенных предпочтительных вариантах осуществления рассматриваются местные составы, которые содержат описанные в данном документе митохондриально нацеленные антиоксидантные соединения, для преимущественного (например, терапевтически или косметически преимущественного) применения в концентрациях, которые ниже (например, статистически значимым образом), чем концентрация, необходимая для какого-либо ранее описанного местного антиоксиданта, такого как ранее описанные местные антиоксиданты, у которых не было раскрытой в настоящий момент катионной части, которая способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части. Такие более низкие концентрации могут быть ниже, по меньшей мере, на 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более, чем концентрации, которые необходимы для ранее описанного местного антиоксиданта, такого как ранее описанные местные антиоксиданты, у которых не было раскрытой в настоящий момент катионной части, которая способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, для достижения сопоставимого терапевтического и/или косметического эффекта; определенные связанные варианты осуществления предусматривают достижение таких преимуществ при концентрациях настоящих митохондриально нацеленных антиоксидантных соединений, которые могут составлять менее одной пятидесятой, одной сотой, одной пятисотой, одной тысячной, одной пятитысячной, одной десятитысячной или одной двадцатитысячной концентрации, необходимой для какого-либо ранее описанного местного антиоксиданта, у которого нет раскрытой в настоящий момент катионной части, которая способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, или ниже, в связи с описанным в данном документе накоплением в клеточных митохондриях данных митохондриально нацеленных антиоксидантных соединений.

Варианты осуществления, раскрытые в данном документе, таким образом, включают композиции и способы лечения состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже субъекта, и, в частности, в фибробластах и кератиноцитах кожи.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления, которые относятся к лечению состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже субъекта, лечение включает контактирование с кожей субъекта, например, путем непосредственно применения на кожу местного состава, как описано в данном документе, способом, который действует на субъекта и/или кожную ткань субъекта, и/или одну или множество клеток, для получения необходимого фармакологического эффекта и/или физиологического эффекта и/или косметического эффекта. Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предупреждения заболевания или нарушения, такого как состояние, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже, или его признака или симптома, и/или эффект может быть терапевтическим с точки зрения ослабления симптомов или признаков или обеспечения частичного или полного излечения такого нарушения или заболевания, и/или значительного уменьшения неблагоприятного эффекта, связанного с нарушением или заболеванием.

Согласно определенным вариантам осуществления способ лечения, таким образом, может включать какое-либо лечение или предупреждение, или подавление нарушения или заболевания у субъекта, и в особенно предпочтительных вариантах осуществления состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже. Субъект может быть беспозвоночным, позвоночным, таким как млекопитающее, включая людей и обезьян, и в особенно предпочтительных вариантах осуществления является человеком.

В связанных вариантах осуществления рассматривают, в качестве примера: (i) предупреждение заболевания или нарушения (например, состояния кожи, которое возникает в результате АФК) от возникновения у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию или нарушению, но еще не был диагностирован на его наличие; (ii) подавление заболевания или нарушения, т.е., задержку его развития; или (iii) ослабление или уменьшение интенсивности заболевания или нарушения, т.е., индукцию ремиссии. Таким образом, лечение, как применяют в данном документе, включает, например, восстановление и регенерацию поврежденных или пострадавших тканей или клеток, таких как на участке повреждения кожи, связанного с возрастом (например, фотоповреждение), или профилактические лечения для предупреждения такого повреждения, например, перед подверганием субъекта воздействию источника окислительного стресса, который может способствовать продуцированию АФК в коже, такому как УФ излучение, химические средства (включая другие местные средства, такие как медицинские, фармацевтические или косметические соединения), или перед химиотерапией.

Как также отмечено выше, раскрытые в настоящий момент варианты осуществления получены частично из неожиданных и поразительных наблюдений, что местный состав, содержащий антиоксидантное соединение, описанное в данном документе, доставляет терапевтически эффективное количество антиоксиданта к фибробластам и кератиноцитам кожи. Таким образом, антиоксидантное соединение, которое содержит катионную часть, которая способна к митохондриальному нацеливанию связанной антиоксидантной части, может проникать в кожу и доставляться к обоим клеточным типам и неожиданно проявляет в них антиоксидантные эффекты.

Ни из предыдущих попыток применения местных составов других антиоксидантных соединений, ни из предыдущих характеристик антиоксидантных соединений, описанных в данном документе, нельзя предсказать, что данные составы будут иметь антиоксидантные эффекты на фибробласты и кератиноциты кожи для применения при лечении состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже. Не желая привязываться к теории, сохранение такими соединениями эффективной антиоксидантной активности, после местного нанесения, проникновение в роговой слой и абсорбцию в эпидермис (включая эпидермальные кератиноциты) и дополнительное последующее проникновение в дермальный слой (включая обновление дермальными фиброблаетами) рассматривают как неожиданные. Далее, согласно неограничивающей теории, полагают, что описанный в настоящий момент терапевтический эффект происходит, по меньшей мере, частично из-за митохондриального нацеливания антиоксидантной части на митохондрии фибробластов и кератиноцитов кожи, но терапевтические эффекты могут также происходить частично из-за внемитохондриальных эффектов антиоксидантных соединений, описанных в данном документе (например, на компоненты пути клеточной сигнальной трансдукции) и/или из-за внеклеточных эффектов (например, на эффекты АФК во внеклеточном матриксе).

В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления обеспечиваются композиции и способы, направленные на применение местного состава, который содержит (а) антиоксидантное соединение, которое содержит (i) липофильную катионную часть, соединенную соединяющей частью с антиоксидантной частью, и (ii) анионное дополнение для катионной части; и (b) фармацевтическое формообразующее или наполнитель для местного применения, где местный состав доставляет терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи, и катионная часть способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, и где анионным дополнением является фармацевтически приемлемый анион, который не является бромидным ионом или нитратным анионом и не проявляет реакционной способности к антиоксидантной части, катионной части или соединяющей части, и, таким образом, лечат состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже.

Предпочтительные антиоксидантные соединения для применения согласно вариантам осуществления, описанным в данном документе, включают описанные в данном документе и другие, которые известны в настоящем уровне техники и которые раскрыты, например, в WO 2005/019232, WO 2005/019233, публикации заявки на патент США №2006/0229278 (заявка на патент США №11/355518), публикации заявки на патент США №2007/0238709 (заявка на патент США №10/568654) и заявке на патент США №10/568655, все из которых включены ссылкой, как отмечено выше. Можно обнаружить дополнительные детали относительно выбора липофильной катионной части, которая в предпочтительных вариантах осуществления может быть катионом трифенилфосфония, и анионного дополнения для такой катионной части, которое не является нуклеофильным и не является ионом галогена, и которое может быть анионом, включая фармацевтически приемлемый анион, такой как алкилсульфонат (например, метансульфонат, этансульфонат) или п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 2-нафталинсульфонат или подобное, и соединяющей части (например, замещенной или незамещенной углеродной цепи из 2-20 атомов углерода, предпочтительно 3-15 атомов углерода, более предпочтительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов, включая замещенные связывающие средства, описанные в данном документе и в цитируемых публикациях) для соединения катионной части с антиоксидантной частью.

Антиоксидантной частью может быть, в предпочтительных вариантах осуществления, хинон или хинол, такой как хинон, обнаруженный в митохиноне или убихиноне (или его хинольная форма), и которая в других предпочтительных вариантах осуществления может быть витамином Е или производным витамина Е (например, α-токоферол, α-токоферолсукцинат, α-токоферолацетат, токотриенол, α-токоферилоксиуксусная кислота, аналог α-токоферольного эфира уксусной кислоты [2,5,7,8-тетраметил-2R-(4R,8R,12-триметилтридецил)хроман-6-илоксиуксусная кислота (α-ТЕА)] или производные, раскрытые в WO 2005/032544 и патентах США №№5869703 и 6387882), аскорбиновой кислотой или производным аскорбиновой кислоты (например, аскорбатные соли, дегидроаскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат и т.д.), α-липоевой кислотой или ее производным (например, натрия N-(6,′8-димеркаптоокстаноил)-2-аминоэтансульфонат- и натрия N-(6,8-димеркаптоокстаноил)-L-аспартат (Noda et al., 2003 Res. Comm. Mol. Path. Pharmacol. 113:133; или соединения, раскрытые в патенте США №6951887 и в европейском патенте ЕР 1371640), другим антиоксидантом разрыва цепи (например, Buettner 1993 Arch. Biochem, Biophys. 300:535), дериватизированным фуллереном (например, Bakry et al., 2007 Int. J. Nanomed. 2:639), спиновой ловушкой (например, как описано в Halliwell and Gutteridge, Free Radicals In Biology and Medicine (3^rd. ed.) 1999, Oxford Univ. Press, или другими спиновыми ловушками, известными в технике) и/или другой антиоксидантной частью, например, бутилированным гидроксианизолом, бутилированным гидрокситолуолом, 5,5-диметилпирролин-N-оксидом, трет-бутилнитрозобензолом, трет-нитрозобензолом, α-фенил-трет-бутилнитроном или N-ацетилцистеином.

Таким образом, в определенных предпочтительных вариантах осуществления искусственный убихинон, MitoQ® ([10-(4,5-диметокси-2-метил-3,6-диоксо-1,4-циклогексадиен-1-ил)децил]трифенилфосфония метансульфонат; WO 05/019232), нацелен на митохондрии с помощью ковалентного присоединения антиоксидантной части убихинона к липофильному катиону трифенилфосфония. Из-за большого электрохимического потенциала митохондриальной внутренней мембраны, который образован хемиосмотическим взаимодействием цепи транспорта электронов (ЦТЭ) с митохондриальным окислительным фосфорилированием, катионы трифенилфосфония MitoQ^® накапливаются в клеточных митохондриях на уровнях до 1000-кратно больших, чем те, которые достигались ненацеленными антиоксидантами, такими как Коэнзим Q или его ненацеленными аналогами (например, идебенон