2518089 - Производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ

Производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым производным бициклических гетероциклических соединений формулы (I), которые могут найти применение при профилактике или лечении болезненного или патологического состояния, опосредованного FGFR киназой, такого как рак. В соединении формулы (I)

(i) в случае, когда R¹ и R² независимо представляют водород или С_3-8циклоалкил; А является группой A^a, которая представляет ароматическую группу, которая представляет собой фенил; R³ представляет водород или С_1-6алкил; R⁴ является группой R^4a, которая представляет амино, галоген, С_1-6алкил, -X-R⁵, фенил или ароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа представляет собой 5- или 6-членную гетероциклильную группу и содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанный фенил или указанная гетероциклильная группа могут быть необязательно замещены одной или двумя R^b группами; или (ii) когда R¹ представляет водород и R² представляет С_1-6алкил или галогенС_1-6алкил; А является группой A^b, которая представляет ароматическую 5-членную гетероциклическую группу; R³ представляет водород или С_1-6алкил; R⁴ является группой R^4a, которая представляет галоген; или (iii) когда R¹ представляет водород и R² представляет С_1-6алкил или галогенС_1-6алкил; А является группой A^c, которая представляет ароматическую 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота в качестве гетероатома; R³ представляет водород или С_1-6алкил; R⁴ является группой R^4b, которая представляет галоген, С_1-6алкил, -X-R⁵ или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 7 табл., 250 пр.

Реферат

Эта заявка связана с заявкой на выдачу патента США номер 61/061184, поданной 13 июня 2008 г., и заявкой на выдачу патента Великобритании номер 0810902.7, поданной 13 июня 2008 г.; содержание каждой из которых приводится здесь путем ссылки на них.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к новым производным бициклических гетероциклических соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений при лечении заболеваний, например рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно первому аспекту изобретения предлагается соединение формулы (I):

где

(i) когда R¹ и R² независимо представляют водород или C_3-8циклоалкил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

A является группой A^a, которая представляет ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R³ представляет водород или С_1-6алкил;

R⁴ является группой R^4a, которая представляет амино, галоген, C_1-6алкил, -X-R⁵ или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

(ii) когда R¹ представляет водород и R² представляет С_1-6алкил или галогенС_1-6алкил;

A является группой A^b, которая представляет ароматическую 5-членную гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R³ представляет водород или С_1-6алкил;

R⁴ является группой R^4a, которая представляет амино, галоген, С_1-6алкил, -X-R⁵ или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

(iii) когда R¹ представляет водород и R² представляет С_1-6алкил или галогенС_1-6алкил;

A является группой A^c, которая представляет ароматическую 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R³ представляет водород или С_1-6алкил;

R⁴ является группой R^4b, которая представляет амино, галоген, С_1-6алкил, -X-R⁵ или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^c группами, или когда указанная гетероциклическая группа не является пиразолилом, оксадиазолилом или тетразолилом, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами, или когда указанная гетероциклическая группа является пиразолилом, оксадиазолилом или тетразолилом, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^d группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) R^b группами;

(iv) когда R¹ представляет водород и R² представляет С_1-6алкил или галогенС_1-6алкил;

A является группой A^d, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R³ представляет водород или С_1-6алкил;

R⁴ является группой R^4c, которую выбирают из любой одной из (a)-(h), (j)-(k), (m)-(u) и (w)-(y), которые представляют:

(a) амино;

(b) -X-R⁶;

(d) пиридазинил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^e группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) R^b группами;

(e) N-связанный имидазолил, необязательно замещенный на атоме азота или на C-2 или C-5 атомах одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами, или на C-4 атоме одной R^e группой;

(f) C-связанный имидазолил, необязательно замещенный одной или двумя R^m группами на каждом или на обоих атомах азота, или необязательно замещенный одной или двумя R^e группами на одном или двух атомах углерода;

(g) пиразинил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

(h) тиофенил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^e группами;

(j) бициклическую гетероциклическую группу, содержащую тиазолил, или тиадиазолильное кольцо, необязательно замещенное одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

(k) триазинил, необязательно замещенный одной или двумя R^b группами;

(m) пиразолил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^f группами;

(n) пиримидин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

(o) пиримидин-4-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^g группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) R^b группами;

(p) пиримидин-5-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^p группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) R^b группами;

(q) тиадиазолил, замещенный одной R^h группой;

(r) пиридин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

(s) пиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^J группами;

(t) пиридин-4-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^k группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) R^b группами;

(u) пиридин-3-ил, замещенный во 2-положении -O-С_1-6алкилом и необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

(w) оксодигидропиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^J группами;

(x) N-метилпиразолил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^q группами;

(y) N-незамещенный пиридин-3-ил, замещенный на одном из углеродных атомов заместителем из группы R^b и замещенный на другом углеродном атоме заместителем из группы R^a;

(v) когда R¹ представляет водород и R² представляет С_1-6алкил или галогенС_1-6алкил и A является A^d, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R³ представляет С_1-6алкил;

R⁴ является группой R^4d, которая представляет С_1-6алкил; или

(vi) когда R¹ представляет водород и R² представляет галогенС_1-6алкил и A является A^d, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R³ представляет водород или C_1-6алкил;

R⁴ является группой R^4e, которая представляет незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-4-ил или 3-пиридинил, замещенный незамещенным пиперидином;

X представляет -(CH₂)_q-, -CH=CH- или -C≡C-;

R⁵ представляет -(CH₂)_s-NR^xR^y, C_1-6алкил, C_1-6алканол, C_3-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

R⁶ представляет -(CH₂)_s-NR^xR^y, C_2-6алкил, C_1-6алканол, C_4-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

R^w, R^x, R^y и R^z независимо представляют водород, С_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_1-6алканол, -COOC_1-6алкил, гидрокси, C_1-6алкокси, галогенС_1-6алкил, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -CO-(CH₂)_n-C_1-6алкокси, C_1-6алкиламино, -C_1-6алкил-N(C_1-6алкил)₂, -С_1-6алкил-NH(C_1-6алкил), C_3-8циклоалкил или C_3-8циклоалкенил, или, в случае присоединения к атому азота, R^w, R^x, R^y и R^z могут образовывать кольцо;

R^a представляет галоген, С_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^WR^Z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^XSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_S-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_n-NR^xR^y, -O-(CH₂)_S-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы;

R^b представляет R^a группу или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

Y представляет химическую связь, -CO-(CH₂)_S-, -(CR^xR^y)_s-CO-, -COO-, -(CH₂)_n-(CR^xR^y)_s-, -NR^X-(CH₂)_S-, -(CH₂)_S-NR^X-, -CONR^x-, -NR^xCO-, -SO₂NR^x-, -NR^XSO₂-, -NR^xCONR^y-, -NR^xCSNR^y-, -O-(CH₂)_S-, -(CH₂)_S-O-, -S-, -SO- или -(CH₂)_S-SO₂-;

R^c представляет хлор, С_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^xSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y _, -(CH₂)_S-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R^d представляет галоген, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH₂)_s-C0NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^xSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y _, -(CH₂)_S-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R^e представляет галоген, C_2-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^WR^Z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^xSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y _, -(CH₂)_S-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R^f представляет галоген, C_4-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^X, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенC_2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенС_1-6алкокси, C_3-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_S-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -CH₂-NR^xR^y, -(CH₂)_3-4-NR^xR^y, -(CH₂)_S-NHC_1-6алкил, -(CH₂)_S-N(C_1-6алкил)₂, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^XSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_S-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_tOR^z, -(CH₂)_n-SO₂NR^xR^y или -(CH₂)_s-SO₂NHR^y группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R^g представляет галоген, С_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_S-NHC_1-6алкил, -(CH₂)_S-N(C_1-6алкил)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^XSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R^h представляет галоген, C_3-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_4-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_2-4-O-C_1-6алкил, -(CH₂)_n-O-C_2-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси, C_2-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^XSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_S-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R^J представляет хлор, этил, C_4-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -O-C₂алкил, -O-C_4-6алкил, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенC_2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенC_1-6алкокси, C_1-2алканол, C_4-6алканол, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOC_1-6алкил, -(CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_S-NHC_1-6алкил, -(CH₂)_s-NMe(C_2-6алкил), -(CH₂)_S-N-(C_2-6алкил)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^XSO₂-R^y, -(CH₂)_S-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -O-(CH₂)_n-NR^xR^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z, -(CH₂)_S-SO₂NR^xR^y, пиперазин, замещенный Rⁿ, или пиперидинил или -O-пиперидинильную группу, где указанная пиперидинильная группа замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R^k представляет хлор, C_2-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, C_2-6алкокси, -(CH₂)_n-O-C_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси, C_1-2алканол, C_4-6алканол, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NHC_1-6алкил, -(CH₂)_S-N(C_1-6алкил)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^XSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы;

R^m представляет галоген, C_3-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^X, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^WR^Z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^XSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y _, -(CH₂)_S-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

Rⁿ представляет галоген, С_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-0R^x, галогенС_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси, C_1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH₂)_S-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^XSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы;

R^p представляет галоген, С_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^X, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_s-NR^xSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы; -Y-(4-членную гетероциклическую группу), где указанная 4-членная гетероциклическая группа замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами; или -Y-(5-10-членную гетероциклическую группу), где указанная 5-10-членная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

R^q представляет галоген, C_2-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенC_2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенC_1-6алкокси, C_2-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -NH(C_1-6алкил), -N(C_1-6алкил)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_s-NR^xSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_n-NR^xR^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_S-SO₂NR^xR^y группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

n и q независимо представляют целое число от 1 до 4;

s и t независимо представляют целое число от 0 до 4;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное.

В каждом из следующих патентных документов раскрыты ряд гетероциклических производных: WO2008/078100 (Astex), WO2008/078091 (Astex), WO2009/047522 (Astex), WO2009/047506 (Astex), US 7074801 (Eisai), US 2002/0041880 (Merck), WO 98/54093 (Merck), WO 2006/091671 (Eli Lilly), WO 2003/048132 (Merck), WO 2004/052286 (Merck), WO 00/53605 (Merck), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 2006/135667 (BMS), WO 2002/46168 (Astra Zeneca), WO 2005/080330 (Chugai), WO 2006/094235 (Sirtris Pharmaceuticals), WO 2006/034402 (Synta Pharmaceuticals), WO 01/18000 (Merck), US 5990146 (Warner Lambert) и WO 00/12089 (Merck).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно первому аспекту изобретения предлагается соединение формулы (I):

где

R³ представляет водород или С_1-6алкил;

(ii) когда R¹ представляет водород и R² представляет С_1-6алкил или галогенС_1-6алкил;

R³ представляет водород или С_1-6алкил;

R⁴ является группой R^4a, которая представляет амино, галоген, С_1-6 алкил, -X-R⁵ или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

(iii) когда R¹ представляет водород и R² представляет С_1-6алкил или галогенС_1-6алкил;

R³ представляет водород или С_1-6алкил;

(iv) когда R¹ представляет водород и R² представляет С_1-6алкил или галогенС_1-6алкил;

R³ представляет водород или С_1-6алкил;

R⁴ является группой R^4c, которую выбирают из любой одной из (a)-(h), (j)-(k), (m)-(u) и (w)-(y), которые представляют:

(a) амино;

(b) -X-R⁶;

(g) пиразинил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

(h) тиофенил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^e группами;

(k) триазинил, необязательно замещенный одной или двумя R^b группами;

(m) пиразолил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^f группами;

(n) пиримидин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

(q) тиадиазолил, замещенный одной R^h группой;

(r) пиридин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^b группами;

(s) пиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^J группами;

(w) оксодигидропиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^J группами;

(x) N-метилпиразолил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) R^q группами;

R³ представляет С_1-6алкил;

R⁴ является группой R^4d, которая представляет С_1-6алкил; или

R³ представляет водород или C_1-6алкил;

X представляет -(CH₂)_q-, -CH=CH- или -C≡C-;

R^d представляет галоген, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_n-O-С_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_S-CN, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_S-NR^xSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y _, -(CH₂)_S-NR^xO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

Производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ

Патент 2518089