2518892 - Лиганды для агрегированных молекул тау-белка

Лиганды для агрегированных молекул тау-белка

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к способу маркировки парных спиральных филаментов (PHF), включающему взаимодействие PHF с соединением и детектирование присутствия указанного соединения, где соединение имеет формулу , в которой -R- означает ,

-Q- выбран из: -NHC(O)-, -N=N-, -CH=CH-; -P выбран из:

;

-T выбран из: ; X представляет собой N или CH; -W^1-6, -G^1-4, -Р^1-5 являются такими, как указано в формуле изобретения. Также изобретение относится к способу маркировки агрегированного тау-белка, включающему взаимодействие агрегированных молекул тау-белка с соединением и детектирование присутствия указанного соединения, и к самим соединениям формулы , в которой значения заместителей являются такими, как указано в формуле изобретения. Технический результат - соединения формулы в качестве меток тау-белка и парных спиральных филаментов (PHF). 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 5 ил., 225 пр.

Реферат

Родственная заявка

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании патентной заявки США №61/099,376, поданной 23 сентября 2008 года, содержание которой включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится в общем к материалам, способам и моделям, относящимся к маркировке и обнаружению нейрофибриллярных клубков. В дополнение, настоящее изобретение относится к лигандам, подходящим для определения стадии невропатологического заболевания, и их применению в диагностике, прогнозировании или лечении заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА).

Уровень техники

В настоящей патентной заявке представлены многочисленные патенты и публикации для более полного определения и описания изобретения и уровня области техники, к которой относится настоящее изобретение. Содержание каждой из указанных ссылок включено в настоящую патентную заявку во всей полноте посредством ссылки в описании настоящего изобретения в том же объеме, что и в случае если конкретно указано, что каждая из индивидуальных ссылок включена в настоящую патентную заявку посредством ссылки.

В настоящем описании, включая нижеследующие пункты формулы изобретения, в случае если в контексте не указано обратное, следует понимать, что термин «содержать» и его вариации, такие как «содержит» и «содержащий», подразумевают включение указанного числа или стадии или группы чисел или стадий, но не исключение любых других чисел или стадий или групп чисел или стадий.

Следует отметить, что используемые в описании и пунктах прилагаемой формулы изобретения, формы единственного числа включают также формы множественного числа если в контексте явно не указано обратное. Таким образом, например, указание на «фармацевтический носитель» может относиться также к смеси двух или более указанных носителей и т.д.

Диапазоны часто представлены в настоящей патентной заявке в виде от «примерно» одного конкретного значения и/или до «примерно» другого конкретного значения. В другом варианте реализации описание указанного диапазона включает диапазон от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены в виде примерных значений с применением определения «примерно» следует понимать, что конкретное значение образует другой вариант реализации.

Настоящее описание включает данные, которые могут быть полезны для понимания настоящего изобретения. При этом будет неправильным предположение о том, что любая информация, приведенная здесь, относится к уровню техники или имеет непосредственное отношение к заявленному настоящему изобретению, или, что конкретно или косвенно указанные публикации относятся к уровню техники.

Состояния слабоумия, такие как болезнь Альцгеймера (БА) часто характеризуют как прогрессирующее накопление внутриклеточных и/или внеклеточных отложений белковых структур, таких как β-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки (НФК) в мозгу пораженных пациентов. Проявление указанных поражений в значительной степени связано с патологической нейрофибриллярной дегенерацией и атрофией мозга, так же как и с нарушением когнитивных функций (см, например, работу Е.Б.Мукетовой-Ладинской с соавторами (Mukaetova-Ladinska ЕВ, et al.), 2000).

При БА нейритические бляшки и НФК содержат парные спиральные филаменты (PHF), основной компонент которых представляет собой тау-белки, ассоциированные с микротрубочками (см, например, работу Вишика с соавторами (Wischik et al.), 1988). Бляшки также содержат внеклеточные β-амилоидные волокна, полученные в результате аномального преобразования предшественника бета-амилоида (ПБА) (см, например, работу Кэнга с соавторами (Kang et al.), 1987). В статье Вишика с соавторами (Wischik et al.) (в «Neurobiology of Alzheimer's Disease») подробно обсуждают предполагаемое влияние тау-белка на патогенез нейродегенеративной деменции. Потеря нормальной формы тау-белков, накопление патологических PHF и потеря синапса среднелобной области коры связаны с ассоциированными нарушениями когнитивных функций. Кроме того, потеря синапса и потеря пирамидальных клеток согласуются с морфометрическими измерениями тау-реактивной нейрофибриллярной патологии, которая соответствует, на молекулярном уровне, практически полному перераспределению имеющегося в организме тау-белка из растворимой в полимеризованную форму (например, PHF) при болезни Альцгеймера.

Тау-белок существует в альтернативно спланированных изоформах, которые содержат три или четыре копии повторяющейся последовательности, соответствующей домену связывания с микротрубочками (см., например, работу М.Годера с соавторами (Goedert M, et al.), 1989 и работу М.Годера с соавторами (Goedert М., et al.), 1989). Тау-белок в PHF является процессированным расщепляющим белком, связанным с ядерным доменом (см., например, работу К.М.Вишика с соавторами (Wischik C.M., et al.), 1988; работу Вишика с соавторами (Wischik et al.), 1988; работу М.Новака с соавторами (Novak М., et al.), 1993), который состоит из сдвинутой по фазе версии повторяющегося домена; в стабильном тау-тау взаимодействии участвуют только три повторения (см., например, работу Р.Джейкса с соавторами (Jakes R., et al.), 1991). Образуясь один раз, PHF-подобные тау-белковые образования выступают в качестве центра для дальнейшего захвата и обеспечивают матрицу для протеолитического процессинга полноразмерного тау-белка (см, например, работу Вишика с соавторами (Wischik et al.), 1996).

Фазовый сдвиг, который наблюдают в повторяющемся домене тау-белка, включенного в PHF, предполагает, что повторяющийся домен подвергается индуцированному конформационному изменению в течение включения в филамент. В течение дебюта БА полагают, что указанное конформационное изменение может быть вызвано связыванием тау-белка с субстратом патологии, таким как поврежденные или мутировавшие мембранные белки (см., например, работу К.М.Вишика с соавторами (Wischik C.M., et al.), 1997, в «Microtubule-associated proteins: modifications in disease»).

В течение образования и накопления PHF сначала накапливаются с образованием аморфных агрегатов в цитоплазме, возможно из ранних олигомеров тау-белков, которые укорачиваются перед или в течение накопления PHF (см, например, работу Р. Мена с соавторами (Mena R., et al.), 1995; работу Р.Мена с соавторами (Mena R., et al.), 1996). Указанные филаменты затем образуют классические внутриклеточные НФК. В указанном состоянии PHF состоят из ядра укороченного тау-белка и пористой внешней оболочки, состоящей из полноразмерного тау-белка (см, например, работу Вишика с соавторами (Wischik et al.), 1996). Процесс накопления является экспоненциальным, потребляющим пул нормально функционирующего тау-белка в клетке и вызывающим новый синтез тау-белка для восполнения дефицита тау-белка (см, например, работу Р.И.К.Лай с соавторами (Lai R.Y.K., et al.), 1995). В результате, функциональное нарушение нейрона приводит к смерти клетки с получением внеклеточного НФК. Смертность клеток тесно связана с количеством внеклеточных НФК (см, например, работу Вишика с соавторами (Wischik et al.) в «Neurobiology of Alzheimer's Disease»). Так как клубки выдавливаются во внеклеточное пространство, существует прогрессирующая потеря пористой внешней оболочки нейрона с соответствующей потерей иммунореактивности N-терминального тау-белка, но с сохранением иммунореактивности тау-белка, связанного с ядром PHF (см, например, работу В.Бондарева с соавторами (BondareffW., et al.), 1994).

Результаты исследования тау-белков и β-амилоидных белков в образцах ЦСЖ, взятых при помощи люмбарной пункции, объединили для повышения эффективности диагностики БА (см., например, работу Галашко с соавторами (Galasko et al.), 1998; работу Хулстарта с соавторами (Hulstaert et al.), 1999; работу Андреасена с соавторами (Andreasen et al.), 2001) и для определения различий между БА и контрольным испытанием и между БА и другими дегенеративными деменциями (работа Гэмпела с соавторами (Hampel et al.), 2004). Соответствие указанных испытаний с невропатологически подтвержденными случаями и случаями при различных стадиях развития, тем не менее, является в настоящее время ограниченным (работа Кларка с соавторами (dark et al.), 2003; работа Гроссманна с соавторами (Grossmann et al.), 2005; работа Энгельборгс с соавторами (Engelborghs et al.), 2008). Хотя указанные и другие (работа Вишика с соавторами (Wischik et al.), 2001; работа Карретеро с соавторами (Carretero et al.), 1995) испытания могут представить дополнительные данные в поддержку диагностики, люмбарная пункция является более инвазивной по сравнению с подходами радиационной медицины и обладает повышенным риском (см, например, работу Д.Т.Вильяреала с соавторами (Villareal D.T. et al.), 1998; работу Д.Б.Марина с соавторами (Marin D.B. et al.), 1998; и работу Л.Х.Кюллера с соавторами (Kuller L.H. et al). 1998). Также развита ЭЭГ-неврологическая диагностика (см, например, работу Ф.Варга-Хадем с соавторами (Vargha-Khadem F. et al.), 1997; работу Д.Б.Уиллингема с соавторами (Willmgham D.B. et al.), 1997; работу И.Лакмаха с соавторами (Lakmache Y. et al.), 1995; и работу Дж.Р.Ходжса с соавторами (Hodges J.R. et al.), 1999), но в данном случае существует необходимость в недорогом оборудовании, которое можно применять в месте врачебного воздействия.

При разработке лечения, направленного, в частности, на предотвращение нейрофибриллярной дегенерации типа Альцгеймера существует острая необходимость в одновременной разработке неинвазивных способов выбора пациентов для лечения и исследования их реакции на лечение в соответствии с определенным и воспроизводимым определением прогрессирования болезни.

В WO 02/075318 описаны лиганды для агрегированных парных спиральных филаментов (PHF). Лиганды можно применять для маркировки агрегированных тау-белков и в частности внеклеточных агрегированных тау-белков, присутствующих в нейрофибриллярных клубках.

Представленные структуры включают сульфонированные бензотиазольные соединения, приведенные ниже:

В СН 542266 описаны бензотиазольные соединения, применяемые в текстильной промышленности. Описанное соединение представляет собой приведенную ниже бензотиазольную структуру (определенную как соединение 73):

В WO 01/10845 описаны бензотиазольные соединения, применяемые в качестве оптических отбеливателей. Описанное соединение представляет собой приведенную ниже бензотиазольную структуру (определенную как соединение 10):

В WO 2006/014382 описаны бензотиазольные соединения, применяемые в способах отображения участков отложения амилоидного белка у пациентов, страдающих деменцией в предварительно диагностированном состоянии. Описанное соединение представляет собой приведенную ниже бензотиазольную структуру (определенную как соединение 43);

№	Структура
Р-001

В работе Ли с соавторами (Lee et al.) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534 описаны бензотиазольные соединения, применяемые для обнаружения β-амилоидных волокон. Различные соединения описаны в качестве промежуточных соединений для получения бензотиазольных визуализирующих агентов, два примера промежуточных соединений которых приведены ниже:

№	Структура
Р-002
Р-003

В WO 2007/020400 описаны бензотиазольные соединения, применяемые в качестве визуализирующих агентов для обнаружения амилоидных белков in vivo. Описанное соединение представляет собой приведенную ниже бензотиазольную структуру (определенную как соединение 8):

Также описаны промежуточные соединения получения бензотиазольных визуализирующих агентов. Промежуточные соединения обладают общей формулой, приведенной ниже (определенные как соединения формулы (IIa)):

где:

-R¹ выбран из С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила;

-R² выбран из водорода, C_1-10 алкила, C_1-10 галоалкила, С_6-14 арила, С_6-14 арилалкила, -(CH₂CH₂O)_q-CH₃, где q представляет собой целое число от 1 до 10;

-R³ представляет собой уходящую группу; и

-R⁷, -R⁸, -R⁹ и -R¹⁰ выбраны из списка заместителей.

Несмотря на указанные описания, следует понимать, что добавление одного или более соединений, ранее не определенных в качестве эффективных меток PHF, внесет вклад в данную область техники.

Раскрытие изобретения

Авторы настоящего изобретения определили конкретные соединения, которые, например, связываются с парными спиральными филаментами и/или являются применимыми для обнаружения болезней, таких как болезнь Альцгеймера (БА). В настоящем изобретении предложены новые и альтернативные лиганды для обнаружения указанных структур.

Следовательно, настоящее изобретение относится к способам, применению, композициям и других веществам, в которых применяют указанные соединения в качестве лигандов PHF. В изобретении также предложены способы получения указанных соединений.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения более подробно обсуждаются ниже.

Краткая схема чертежей

На Фигуре 1 представлен пример клеточной пробы для исследования агрегирования тау-белков. Низкоуровневая конституциональная экспрессия укороченного тау-белка увеличивается, когда экспрессия полноразмерного тау-белка вызвана ИПТГ. Укороченный тау-белок получен из полноразмерного тау-белка, который захватывает укороченный тау-белок и подвергается протеолизу и повторному захвату тау-белком.

На Фигуре 2А представлено связывание примулина (a), SK2033-30 (ВЕМА-08) (b) и mAb 7/51 (с) с наполненной парафином передней долей мозга у мышей линии 66.

На Фигуре 2В представлено связывание SK2033-30 (ВЕМА-08) и mAb 7/51 с наполненной парафином передней долей мозга у мышей линии 66. СО-1 и СО-2 представляют собой срезы коры головного мозга, наполненные mAb 7/51 и SK2033-30 соответственно, а НС-1 и НС-2 представляют собой срезы гиппокампальной формации, наполненные mAb 7/51 и SK2033-30 соответственно.

На Фигуре 3 представлено связывание LST-213 (BDF-04) с замороженными секциями головного мозга у мышей. В тканях диких мышей (А, кора; В, миндалина) наблюдают минимальную флуоресценцию по сравнению с тканями трансгенных мышей линии 66 (С и Е, кора; D и F, миндалина), в которых флуоресцентный лиганд применяли в избытке. Нижняя пара (Е и F) представляет собой секции, представленные в верхней паре (С и D), в более крупном масштабе. Помеченные структуры проявляют схему распределения, аналогичную распределению тау-позитивных нейронов (которые представлены на Фигуре 1).

На Фигуре 4 представлено включение LST-213 (BDF-04) в структуру клетки. Клетки инкубировали в присутствии LST-213 в течение 18 часов. Значительное количество нерастворенного вещества, так же как и включение в структуру клетки, можно наблюдать в виде фона (верхние изображения). Включение можно четко увидеть после промывания PBS, при котором удаляют большинство нерастворившегося вещества из внешней оболочки клеток (нижние изображения).

На Фигуре 5 представлено селективное связывание двух различных лигандов настоящего изобретения (LS-T213 [BDF-04] и SK2033-30 [ВЕМА-08]) с агрегированным тау-белком внутри клеток. Лиганды наблюдают при помощи флуоресцентной микроскопии. На верхнем левом изображении представлено связывание LS-T213 с агрегированным тау-белком внутри индуцированных клеток. На нижнем левом изображении представлено связывание SK2033-30 с агрегированным тау-белком внутри индуцированных клеток. Верхнее правое изображение представляет собой контрольное изображение, на котором представлены неиндуцированные клетки, которые подвергли воздействию LS-T213.

Соединения

Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к конкретным 1,4-дизамещенным бензольным соединениям (для удобства, называемым в настоящей патентной заявке общим собирательным термином «ДЗБ соединения»), которые структурно связаны с N-(4-бензотиазол-2-илфенил)бензамидом.

В одном варианте реализации соединения выбраны из соединений следующей формулы и их фармацевтически и физиологически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

где

-R- независимо выбран из:

где (Т) представляет собой место присоединения -Т;

и (Q) представляет собой место присоединения -Q-;

-Q- независимо выбран из:

-NHC(O)-; -NR¹C(O)-;

-C(O)NH-; -C(O)NR¹-;

-N=N-;

-CH=CH-;

-CR¹=CH-; -CH=CR¹-;

-CR¹=CR¹-;

-N=CH-; -CH=N-;

каждый из R¹ представляет собой независимо незамещенный насыщенный алифатическии С_1-4 алкил;

-Р независимо выбран из:

где * обозначает место присоединения;

-Т- независимо выбран из:

где * обозначает место присоединения;

и Х представляет собой независимо N или СН;

-W¹ представляет собой независимо -Н или -W^A;

-W² представляет собой независимо -Н или -W^A;

-W³ представляет собой независимо -Н или -W^A;

-W⁴ представляет собой независимо -Н или -W^A;

-W⁵ представляет собой независимо -Н или -W^A;

-W⁶ представляет собой независимо -Н или -W^A;

где -W^A независимо выбран из:

-F, -Cl, -Br, -I,

-ОН, -W^A1, -O-W^A1,

-NH₂, -NHW^A1 и -N(W^A1)₂;

и -W^A1 независимо выбран из:

незамещенного насыщенного алифатического С_1-4 алкила,

-CF₃,

-CH₂CH₂OH и

-CH₂CH₂N(Me)₂;

-G¹ независимо представляет собой -Н или -G^A;

-G² независимо представляет собой -Н или -G^A;

где -G^A независимо выбран из:

-F, -Cl, -Br, -I,

-CF₃, -OCF₃,

-ОН, -OR²;

-[O-CH₂CH₂]_n-R^B2, где n принимает значения от 2 до 6;

-G³ независимо представляет собой -Н или -G^B;

-G⁴ независимо представляет собой -Н или -G^B,

где -G^B независимо выбран из:

-F, -Cl, -Br, -I,

-CF₃, -OCF₃,

-ОН, -OR²;

-[O-CH₂CH₂]_n-R^B2, где n принимает значения от 2 до 6;

где:

-Р¹ независимо представляет собой -Н или -P^A;

-Р² независимо представляет собой -Н или -P^B;

-Р³ независимо представляет собой -Н или -P^C;

-Р⁴ независимо представляет собой -Н или -P^B;

-Р⁵ независимо представляет собой -Н или -P^A;

и где:

каждый из -P^A, каждый из -P^B и каждый из -P^C независимо представляет собой:

-F, -Cl, -Br, -I,

-R²,

-CF₃, -OCF₃,

-ОН, -L¹-OH,

-OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR²,

-SH, -SR²,

-CN,

-NO₂,

-NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴,

-NHOH,

-L¹-NH₂, -L¹-NHR², -L¹-NR² ₂, -L¹-NR³R⁴,

-O-L¹-NH₂, -O-L¹-NHR², -O-L¹-NR² ₂, -O-L¹-NR³R⁴,

-C(=O)OH, -C(=O)OR²,

-OC(=O)R²,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR², -C(=O)NR² ₂, -C(=O)NR³R⁴,

-NHC(=O)R², -NR²C(=O)R²,

-C(=O)NHOR², -C(=O)NR²OR²,

-NHC(=O)OR², -NR²C(=O)OR²,

-OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR², -OC(=O)NR² ₂, -OC(=O)NR³R⁴,

-C(=O)R²,

-NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR²,

-NHC(=O)NR² ₂, -NHC(=O)NR³R⁴,

-NR²C(=O)NH₂, -NR²C(=O)NHR²,

-NR²C(=O)NR² ₂, -NR²C(=O)NR³R⁴,

-NHS(=O)₂R², -NR²S(=O)₂R²,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR², -S(=O)₂NR² ₂, -S(=O)₂NR³R⁴,

-S(=O)R², -S(=O)₂R², -OS(=O)₂R² или -S(=O)₂OR²

где:

каждый из -L¹- независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-5 алкилен;

в каждой из групп -NR³R⁴, -R³ и -R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное неароматическое кольцо, содержащее ровно 1 гетероатом в кольце, ровно 2 гетероатома в кольце, где один из указанных 2 гетероатомов кольца представляет собой N, а другой из указанных 2 гетероатомов кольца независимо представляет собой N, О или S;

каждый из -R² независимо представляет собой:

-R^A1, -R^A2, -R^A3, -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7, -R^A8,

-L^A-R^A4, -L^A-R^A5, -L^A-R^A6, -L^A-R^A7, или -L^A-R^A8;

где:

каждый из -R^A1 независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-6 алкил;

каждый из -R^A2 независимо представляет собой алифатический С_2-6 алкенил;

каждый из -R^A3 независимо представляет собой алифатический C_2-6 алкинил;

каждый из -R^A4 независимо представляет собой насыщенный С_3-6 циклоалкил;

каждый из -R^A5 независимо представляет собой С_3-6 циклоалкенил;

каждый из -R^A6 независимо представляет собой неароматический С_3-7 гетероциклил;

каждый из -R^A7 независимо представляет собой С_6-10 карбоарил;

каждый из -R^A8 независимо представляет собой C_5-10 гетероарил;

каждый из -L^A- независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-3 алкилен;

и где:

каждый из -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7 и -R^A8 возможно замещен, например, одним или более заместителем -R^B1 и/или одним или более заместителем -R^B2 и

каждый из -R^A1, -R^A2, -R^A3 и -L^A- возможно замещен, например, одним или более заместителем -R^B2,

где:

каждый из -R^B1 независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил, фенил или бензил;

каждый из -R^B2 независимо представляет собой:

-F, -Cl, -Br, -I,

-CF₃, -OCF₃.

-ОН, -L^C-OH, -O-L^C-OH,

-OR^C1, -L^C-OR^C1, -O-L^C-OR^C1,

-SH, -SR^C1,

-CN,

-NO₂,

-NH₂, -NHR^C1, -NR^C1 ₂, -NR^C2R^C3,

-L^C-NH₂, -L^C-NHR^C1, -L^C-NR^C1 ₂, or -L^C-NR^C2R^C3,

-O-L^C-NH₂, -O-L^C-NHR^C1, -O-L^C-NR^C1 ₂, -O-L^C-NR^C2R^C3,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^C1,

-OC(=O)R^C1,

-C(=O)R^C1,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^C1, -C(=O)NR^C1 ₂, -C(=O)NR^C2R^C3,

-NHC(=O)R^C1, -NR^C1C(=O)R^C1,

-NHS(=O)₂R^C1, -NR^C1S(=O)₂R^C1,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^C1, -S(=O)₂NR^C1 ₂, -S(=O)₂NR^C2R^C3, или

-S(=O)₂R^C1;

где:

каждый из -R^C1 независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический С_1-4 алкил, фенил или бензил;

каждый из -L^C- независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический С_1-5 алкилен; и

в каждой из групп -NR^C2R^C3, -R^C2 и -R^C3, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное неароматическое кольцо, содержащее ровно 1 гетероатом в кольце или ровно 2 гетероатома в кольце, где один из указанных 2 гетероатомов кольца представляет собой N, а другой из указанных 2 гетероатомов кольца независимо представляет собой N, О или S.

Возможные ограничения

В одном или более аспектах настоящего изобретения (например, соединениях, композициях, соединениях, применяемых для лечения, применении соединений для получения лекарственного средства, способах, способах лечения и т.д.) соединения возможно являются аналогичными представленным в настоящей патентной заявке, но с одним или более возможным ограничением, описанным в настоящей патентной заявке.

Согласно одному варианту реализации соединение представляет собой соединение, определенное в настоящей патентной заявке, с тем ограничением, что соединение не представляет собой соединение, выбранное из соединений от Р-001 до Р-015.

№	Ссылка	Структура
Р-001	Klunk et al. WO 2006/014382

№	Ссылка	Структура
Р-002	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008,18,1534
Р-003	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008,18, 1534
Р-004	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534
Р-005	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008,18, 1534
Р-006	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534
Р-007	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534
Р-008	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534
Р-009	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008,18,1534

№	Ссылка	Структура
Р-010	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534
Р-011	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18,1534
Р-012	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534
Р-013	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534
Р-014	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534
Р-015	Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534

В одном или более аспектах настоящего изобретения (например, связанных с конкретными применениями и способами, такими как соединения, применяемые для маркировки агрегатов тау-белков, применение соединений для проведения диагностики, способы прогнозирования или диагностики или определения стадии заболевания и т.д.) соединения возможно являются соединениями, определенными в настоящей патентной заявке, но без любых ограничений, которые представляют собой ограничения, относящиеся к соединениям от Р-001 до Р-015.

Например, ссылку на конкретную группу соединений «без ограничений, относящихся к соединениям от Р-001 до Р-015» (например, для применения в диагностике) используют в качестве ссылки на соединения, которые определены в настоящей патентной заявке, но в которых определение не содержит указанного ограничения. В указанных случаях, как и в случае если указанное ограничение удалено из определения соединений, определение охватывает те соединения, которые в противном случае исключены указанным ограничением.

-R- представляет собой

и - Р представляет собой:

и -W⁴ представляет собой -Н, -Q- представляет собой -СН=СН-, -G¹, -G² и -G³ представляют собой -Н и

(i) -P¹, -P², -P⁴ и -Р⁵ представляют собой -Н, а -Р³ представляет собой -R^A1; или

(ii) один из -Р¹, -Р², -Р³, -Р⁴ и Р⁵ представляет собой -R^A7, а остальные из -Р¹, -Р², -Р³, -Р⁴ и -Р⁵ представляют собой -Н.

Предпочтительные соединения

Согласно одному варианту реализации соединение независимо выбрано из:

где -Q-, -Р, -Т-, -G¹, -G², -G³ и -G⁴ определены выше.

Согласно одному варианту реализации соединение независимо выбрано из:

где -Q-, -Р, X, -W¹, -W², -W³, -W⁴, -G² и -G³ определены выше.

Бензотиазольные соединения