Композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию

Композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию

Реферат

2420-182802RU/031

КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПОНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ТРИГЛИЦЕРИДОВ

БЕЗ ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ХС-ЛПНП У СУБЪЕКТА,

ПОЛУЧАЮЩЕГО СОПУТСТВУЮЩУЮ СТАТИНОВУЮ ТЕРАПИЮ

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сердечно-сосудистое заболевание представляет собой одну из главных причин смерти в Соединенных Штатах и большинстве европейских стран. Определено, что свыше 70 миллионов человек только в Соединенных Штатах страдают сердечно-сосудистым заболеванием или нарушением, включая, без ограничения, высокое давление крови, ишемическую болезнь сердца, дислипидемию, застойную сердечную недостаточность и инсульт.

СУЩНОСТЬ

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции и способы применения таких композиций для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В одном варианте осуществления субъект получает постоянную статиновую терапию. В другом варианте осуществления субъект, получающий постоянную статиновую терапию, имеет исходный уровень триглицеридов в сыворотке натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта, получающего постоянную статиновую терапию, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей полиненасыщенные жирные кислоты, например, от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г EPA в день, причем при введении композиции субъекту ежедневно в течение периода, составляющего 12 недель, субъект демонстрирует по меньшей мере на 5% более низкий уровень триглицеридов натощак, чем контрольный субъект, получающий постоянную статиновую терапию (необязательно с плацебо, соответствующим EPA) без сопутствующей EPA в течение периода, составляющего 12 недель, причем контрольный субъект также имеет исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. В другом варианте осуществления при введении композиции субъекту ежедневно в течение периода, составляющего 12 недель, субъект демонстрирует отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, понижение уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, или субъект статистически не уступает контрольным субъектам (статин плюс необязательное плацебо) в отношении повышения ХС-ЛПНП в сыворотке.

Данные и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут раскрыты более подробно ниже в настоящем описании.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В то время как настоящее изобретение может быть воплощено в различных формах, описание нескольких вариантов осуществления ниже сделано с пониманием того, что настоящее раскрытие следует рассматривать в качестве примера настоящего изобретения, и оно не имеет целью ограничение настоящего изобретения конкретными показанными вариантами осуществления. Заголовки приведены исключительно для удобства, и их не следует интерпретировать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Варианты осуществления, показанные под любым заголовком, могут быть объединены с вариантами осуществления, показанными под любым другим заголовком.

Использованные численные значения в различных количественных величинах, определенных в данной заявке, если конкретно не указано обратное, являются аппроксимациями, как если бы и минимальное, и максимальное значения указанных диапазонов предварялись словом "приблизительно". Также раскрытие диапазонов подразумевает непрерывный диапазон, включающий каждое значение между перечисленными минимальными и максимальными значениями, так же как и любые диапазоны, которые могут быть образованы такими значениями. В настоящей заявке также раскрыты любые и все отношения (и диапазоны любых таких отношений), которые могут быть образованы посредством деления раскрытого численного значения на любое другое раскрытое численное значение. Соответственно, специалист должен принять во внимание, что многие такие отношения, диапазоны и диапазоны отношений могут быть однозначно выведены из численных значений, присутствующих в настоящей заявке, и во всех случаях такие отношения, диапазоны и диапазоны отношений представляют различные варианты осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Термин "сердечно-сосудистое заболевание" в настоящей заявке обозначает любое заболевание или нарушение сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерий и вен) или любой их симптом. Неограничивающие примеры сердечно-сосудистого заболевания и нарушений включают гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию, ишемическую болезнь сердца, сосудистое заболевание, инсульт, атеросклероз, аритмию, гипертензию, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые явления.

Термин "лечение" в отношении данного заболевания или нарушения включает, без ограничения, ингибирование заболевания или нарушения, например, прекращение развития заболевания или нарушения; облегчение заболевания или нарушения, например, вызывание ремиссии заболевания или нарушения; или облегчение состояния, вызванного или являющегося следствием заболевания или нарушения, например, облегчение, профилактика или лечение симптомов заболевания или нарушения. Термин "профилактика" в отношении к данному заболеванию или нарушению обозначает: профилактику начала развития заболевания, если оно не произошло, профилактику возникновения заболевания или нарушения у субъекта, который может быть предрасположен к нарушению или заболеванию, но еще не было обнаружено, что он имеет нарушение или заболевание, и/или профилактику дальнейшего развития заболевания/нарушения, если оно уже имеет место.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ терапии липидами крови, включающий в себя введение субъекту или группе субъектов, нуждающихся в этом, фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов имеют гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию и/или очень высокий уровень триглицеридов.

В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение, имеют исходный уровень триглицеридов (или средний, или медианный исходный уровень триглицеридов в случае группы субъектов) после еды или натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов имеют исходный уровень ХС-ЛПНП (или средний, или медианный исходный уровень ХС-ЛПНП), несмотря на постоянную статиновую терапию, составляющий от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 115 или от приблизительно 40 до приблизительно 100 мг/дл.

В одном варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, получают сопутствующую статиновую терапию, например, аторвастатиновую, розувастатиновую или симвастатиновую терапию (с эзетимибом или без него). В другом варианте осуществления субъект получает сопутствующую постоянную статиновую терапию во время начала терапии сверхчистой EPA.

В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, имеют индекс массы тела (BMI или средний BMI), составляющий не более чем приблизительно 45 кг/м².

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта, получающего постоянную статиновую терапию, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г EPA (например, сверхчистой EPA), причем при введении композиции субъекту ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, субъект демонстрирует по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 75% более низкий уровень триглицеридов натощак, чем контрольный субъект, получающий постоянную статиновую терапию (и необязательно плацебо, соответствующее сверхчистой EPA) без сопутствующей сверхчистой EPA в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, причем контрольный субъект также имеет исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. Термин "постоянная статиновая терапия" в настоящей заявке обозначает, что субъект, группа субъектов, контрольный субъект или группа контрольных субъектов, о которых идет речь, получали постоянную ежедневную дозу статина (например, аторвастатина, розувастатина или симвастатина) в течение по меньшей мере 4 недель до измерения исходного уровня триглицеридов натощак ("квалифицирующий период"). Например, субъект или контрольный субъект, получающий постоянную статиновую терапию, получает постоянную ежедневную (т.е. одинаковую дозу каждый день) дозу статина в течение по меньшей мере 4 недель непосредственно перед измерением исходного уровня триглицеридов натощак. В одном варианте осуществления уровень ХС-ЛПНП субъекта и контрольного субъекта поддерживают во время квалифицирующего периода между приблизительно 40 мг/дл и приблизительно 115 мг/дл или от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 100 мг/дл. Субъект и контрольный субъект затем продолжают получать свою постоянную дозу статина в течение периода, составляющего 12 недель, после исходного уровня.

В одном варианте осуществления статин вводят субъекту и контрольному субъекту в количестве, составляющем от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг или от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг, например, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 9 мг или приблизительно 10 мг; приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 55 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 65 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 475 мг или приблизительно 500 мг. В другом варианте осуществления субъект (и необязательно контрольный субъект) имеет исходный уровень ХС-ЛПНП, несмотря на постоянную статиновую терапию, составляющий от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 115 мг/дл или от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 100 мг/дл. В другом варианте осуществления субъект и/или контрольный субъект имеет индекс массы тела (BMI; или средний BMI), составляющий не более чем приблизительно 45 кг/м².

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию, имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA в день, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак, чем группа контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, причем группа контрольных субъектов также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. В родственном варианте осуществления достаточно постоянной статиновой терапии, так что группа субъектов имеет средний уровень ХС-ЛПНП приблизительно по меньшей мере приблизительно 40 мг/дл и не более чем приблизительно 100 мг/дл или от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 100 мг/дл в течение 4 недель непосредственно перед измерением исходного уровня триглицеридов натощак.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию и имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует: (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак по сравнению с группой контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, и (b) отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, понижение уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, или субъект статистически не уступает контрольным субъектам (статин плюс необязательное плацебо) в отношении повышения ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие повышения среднего уровня ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с исходным уровнем, причем контрольный субъект также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта, получающего постоянную статиновую терапию и имеющего средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции субъекту ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, субъект демонстрирует (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 75% более низкий уровень триглицеридов натощак по сравнению с контрольным субъектом, получающим постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, и (b) отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с исходным уровнем, причем контрольный субъект также имеет исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию и имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей приблизительно от 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует: (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак и (b) по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50% более низкий средний уровень ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с группой контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, понижение уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, или группа субъектов статистически не уступает группе контрольных субъектов (статин плюс необязательное плацебо) в отношении повышения ХС-ЛПНП в сыворотке, причем группа контрольных субъектов также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию и имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак и (b) по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50% более низкий средний уровень ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с группой контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, понижение уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, или группа субъектов статистически не уступает группе контрольных субъектов (статин плюс необязательное плацебо) в отношении повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, причем группа контрольных субъектов также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.

В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный абсолютный уровень всех свободных жирных кислот в плазме натощак (или их среднее) не выше чем приблизительно 300 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 250 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 200 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 150 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 100 нмоль/мл или не выше чем приблизительно 50 нмоль/мл.

В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или их среднее в случае группы субъектов) не выше чем приблизительно 0,70 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,65 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,60 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,55 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,50 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,45 нмоль/мл или не выше чем приблизительно 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный уровень свободной EPA натощак в плазме (или их среднее), выраженный в процентах от общего количества свободных жирных кислот, составляющий не более чем приблизительно 3%, не более чем приблизительно 2,5%, не более чем приблизительно 2%, не более чем приблизительно 1,5%, не более чем приблизительно 1%, не более чем приблизительно 0,75%, не более чем приблизительно 0,5%, не более чем приблизительно 0,25%, не более чем приблизительно 0,2% или не более чем приблизительно 0,15%. В одном таком варианте осуществления уровни свободной EPA в плазме и/или всех жирных кислот определяют до начала терапии.

В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или их среднее) не выше чем приблизительно 1 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,75 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,50 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,4 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,35 нмоль/мл или не выше чем приблизительно 0,30 нмоль/мл.

В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный уровень EPA в плазме, сыворотке или мембранах красных кровяных телец натощак не выше чем приблизительно 150 мкг/мл, не выше чем приблизительно 125 мкг/мл, не выше чем приблизительно 100 мкг/мл, не выше чем приблизительно 95 мкг/мл, не выше чем приблизительно 75 мкг/мл, не выше чем приблизительно 60 мкг/мл, не выше чем приблизительно 50 мкг/мл, не выше чем приблизительно 40 мкг/мл, не выше чем приблизительно 30 мкг/мл или не выше чем приблизительно 25 мкг/мл.

В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя стадию измерения исходного уровня липидного профиля субъекта (или среднего у группы субъектов) до начала терапии. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя стадию определения субъекта или группы субъектов, имеющих один или более из следующих признаков: исходный уровень ХС-неЛПВП (или среднее) от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 400 мг/дл, например, по меньшей мере приблизительно 210 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 220 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 230 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 240 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 250 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 260 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 270 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 280 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 290 мг/дл или по меньшей мере приблизительно 300 мг/дл; исходный уровень общего холестерина (или среднее) от приблизительно 250 мг/дл до приблизительно 400 мг/дл, например, по меньшей мере приблизительно 260 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 270 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 280 мг/дл или по меньшей мере приблизительно 290 мг/дл; исходный уровень ХС-ЛПОНП (или среднее) от приблизительно 140 мг/дл до приблизительно 200 мг/дл, например, по меньшей мере приблизительно 150 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 160 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 170 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 180 мг/дл или по меньшей мере приблизительно 190 мг/дл; исходный уровень ХС-ЛПВП (или среднее) от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/дл, например, не более чем приблизительно 90 мг/дл, не более чем приблизительно 80 мг/дл, не более чем приблизительно 70 мг/дл, не более чем приблизительно 60 мг/дл, не более чем приблизительно 60 мг/дл, не более чем приблизительно 50 мг/дл, не более чем приблизительно 40 мг/дл, не более чем приблизительно 35 мг/дл, не более чем приблизительно 30 мг/дл, не более чем приблизительно 25 мг/дл, не более чем приблизительно 20 мг/дл или не более чем приблизительно 15 мг/дл; и/или исходный уровень ХС-ЛПНП (или среднее) от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг/дл, например, не менее чем приблизительно 40 мг/дл, не менее чем приблизительно 50 мг/дл, не менее чем приблизительно 60 мг/дл, не менее чем приблизительно 70 мг/дл, не менее чем приблизительно 90 мг/дл или не менее чем приблизительно 90 мг/дл.

В родственном варианте осуществления после лечения в соответствии с настоящим изобретением, например, в течение периода, составляющего от приблизительно 1 до приблизительно 200 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 100 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 80 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 50 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 40 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 20 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 15 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 12 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 10 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 5 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 2 недель или приблизительно 1 неделю, субъект или группа субъектов демонстрируют один или более из следующих результатов:

(a) пониженный уровень триглицеридов по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо (например, субъектом, получающим постоянно статин плюс плацебо, соответствующее группе, получающей EPA);

(b) пониженный уровень апо B по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(c) повышенный уровень ХС-ЛПВП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(d) отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(e) понижение уровня ХС-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(f) понижение уровня ХС-неЛПВП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(g) понижение уровня ЛПОНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(h) повышение уровня апо А-I по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(i) повышение отношения апо A-I/апо B по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(j) понижение уровня липопротеина A по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(k) уменьшение числа частиц ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(l) увеличение размера ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(m) понижение уровня холестерина ремнантных частиц по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(n) понижение уровня окисленных ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(o) отсутствие изменений или понижение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(p) понижение уровня гемоглобина A_1c (HbA_1c) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(q) уменьшение резистентности к инсулину в гомеостатической модели по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(r) понижение уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(s) понижение уровня молекулы внутриклеточной адгезии-1 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(t) понижение уровня интерлейкина-6 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(u) понижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(v) понижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(w) повышение уровня EPA в сыворотке или плазме по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(x) повышение уровня EPA в мембранах красных кровяных телец по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо; и/или

(y) уменьшение или увеличение содержания одной или более кислот из докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DPA), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеаридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) в сыворотке и/или красных кровяных тельцах по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо.

В одном варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя измерение исходного уровня одного или более показателей, описанных в (a)-(y) выше, до приема препаратов субъектом или группой субъектов. В другом варианте осуществления способы включают в себя введение композиции, раскрытой в настоящей заявке, субъекту после определения исходного уровня одного или более показателей, описанных в (a)-(y), и затем дополнительное измерение упомянутого одного или более показателей.

В другом варианте осуществления после лечения композицией настоящего изобретения, например, в течение периода, составляющего от приблизительно 1 до приблизительно 200 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 100 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 80 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 50 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 40 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 20 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 15 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 12 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 10 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 5 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 2 недель или приблизительно 1 неделю, субъект или группа субъектов демонстрирует любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более, любые 24 или более или все 25 из результатов (a)-(y), описанных только что.

В другом варианте осуществления после лечения композицией настоящего изобретения субъект или группа субъектов демонстрирует один или более из следующих результатов:

(a) понижение уровня триглицеридов по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо (например, субъектом, получающим постоянно статин плюс плацебо, соответствующее группе, получающей EPA);

(b) повышение менее чем 30%, повышение менее чем на 20%, повышение менее чем на 10%, повышение менее чем на 5% или отсутствие повышения уровня ХС-неЛПВП или понижение уровня ХС-неЛПВП по меньшей мере приблизительно на 1%, по меньшей мере приблизительно на 3%, по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(c) по существу отсутствие изменения уровня ХС-ЛПВП, отсутствие изменения уровня ХС-ЛПВП или повышение уровня ХС-ЛПВП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(d) повышение менее чем 60%, повышение менее чем на 50%, повышение менее чем на 40%, повышение менее чем на 30%, повышение менее чем на 20%, повышение менее чем на 10%, повышение менее чем на 5% или отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП или понижение уровня ХС-ЛПНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(e) понижение уровня апо B по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(f) понижение уровня ЛПОНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(g) повышение уровня апо A-I по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизит