Применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы

Применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы

Реферат

Данное изобретение относится к способам, устройствам и композициям для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы. В нем предложены способы для доставки высоких доз подходящего ингаляционного кортикостероида в малые и центральные дыхательные пути нижних легких без необходимости в сопутствующем введении пероральных кортикостероидов или при значительно сниженной необходимости в таком сопутствующем введении пероральных кортикостероидов. Этот способ значительно увеличивает доставку аэрозольного ингаляционного кортикостероида в бронхи, бронхиолы и альвеолы центральных и нижних периферических легких и уменьшает депонирование кортикостероида в бронхах и трахее верхних легких, а также в ротоглоточной области, и посредством этого значительно снижает или полностью устраняет нежелательные вторичные (например, ротоглоточные) симптомы, связанные с доставкой высоких доз ингаляционных кортикостероидов. В этом способе используют устройства, дающие возможность индивидуализации параметров лечения у пациентов с астмой, обладающих нарушенным характером дыхания вследствие тяжелой и неконтролируемой астмы.

Астма является основной причиной хронической заболеваемости и смертности во всем мире и является одним из самых распространенных хронических заболеваний, где по оценкам 300 миллионов людей поражено этим состоянием.

Люди, страдающие астмой, могут иметь либо легкую форму астмы, которая легко контролируется пероральной, системной или ингаляционной терапией, или тяжелую форму астмы, которая затруднительна для контроля и лечения. Тяжелая форма астмы связана с усиленной гиперреактивностью бронхов и с хроническими, тяжелыми и неконтролируемыми или плохо контролируемыми астматическими симптомами.

Предприняты многие попытки контролировать астму с особым акцентом на контроле и лечении пациентов, страдающих тяжелыми и неконтролируемыми астматическими приступами. Однако, поскольку каждый индивидуум уникален по степени реактивности на инициирующие факторы окружающей среды, астма поражает каждого пациента по-разному. Это естественным путем влияет на тип, дозу и путь введения различных лекарственных средств и терапевтических воздействий.

В рекомендациях по астме Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (GINA) установлено определение тяжести астмы. Тяжелая и неконтролируемая астма классифицируется в руководствах GINA как стадия IV и стадия V, обычно требующие введения пероральных кортикостероидов в комбинации с ингаляционными кортикостероидами. Для стадии IV предпочтительная терапия состоит в комбинировании от средних до высоких доз ингаляционного кортикостероида с ингаляционными β-агонистами длительного действия. Для стадии V вышеупомянутую лекарственную терапию дополнительно подкрепляют перорально вводимыми глюкокортикостероидами. Известно, что оба вида терапии вызывают тяжелые побочные эффекты или сопровождаются ими, и эти побочные эффекты могут обостряться пролонгированным применением высоких доз ингаляционных кортикостероидов.

Как уже указано выше, предпринято множество попыток успешно лечить тяжелую и неконтролируемую астму. Эти попытки включают разработку новых и более эффективных лекарств, таких как, например, более эффективный кортикостероид флутиказон, а также новых технологий распыливания (с использованием небулайзеров), которые влияют на легочную доставку лекарства.

В статье Eur. J. Clin. Pharmacol, 57: 637-41 (2001) описано исследование, сравнивающее спейсер большого объема и небулайзер флутиказона (FP-neb) при доставке флутиказона пропионата путем ингаляции у здоровых волонтеров. Было показано, что спейсер большого объема (750 мл) дает примерно в семь раз большую относительную легочную дозу, чем небулайзер. Данная ссылка показывает, что эффективность аэрозольной доставки зависит от устройства, используемого для такой доставки.

В статье Respir. Med., 93(10): 689-99 (1999) описан сберегающий эффект в отношении перорального кортикостероида высокой дозы (4000 мкг/сутки/два раза в сутки) ингаляционного флутиказона пропионата. Снижение перорально вводимого преднизолона было значимо больше в группе, получающей 4000 мкг флутиказона пропионата в сутки, чем 1000 мкг в сутки. Однако следует отметить, что при использовании этой технологии высокий процент (37%) всех пациентов прервали лечение 4000 мкг, преимущественно в связи с высокой встречаемостью тяжелых побочных эффектов.

В статье J. Allergy Clin. Immunol., 103: 267-75 (1999) описан сберегающий эффект в отношении перорального кортикостероида и улучшенная функция легких у пациентов с тяжелой хронической астмой, которые получали 500 или 1000 мкг флутиказона пропионата, вводимого дважды в сутки. Хотя данное лечение устраняло необходимость в пероральном преднизолоне, в процессе данного лечения наблюдали местные вредные эффекты, связанные с ингаляционными кортикостероидами.

В статье Br. J. Clin. Pract, 48: 15-8 (1994) оценивали долгосрочную безопасность флутиказона пропионатаудетей с астмой. Вредные эффекты описаны у 51% пациентов даже при столь низких дозах, как 50 или 100 мкг, вводимых дважды в сутки посредством порошкового ингалятора.

В Кокрановской базе данных Syst. Rev., 2: CD 002310 (2004) сделан обзор эффективности флутиказона пропионата для лечения хронической астмы и сравнен его эффект с эффектом беклометазона и будесонида. Исследование показало, что флутиказона пропионат, даваемый в половине суточной дозы беклометазона или будесонида, привел в результате к улучшению объема форсированного выдоха за секунду в первую секунду (ОФВ1). К сожалению, вследствие большего депонирования флутиказона в верхних легких он также приводил к более высокому риску фарингитов и других вредных побочных эффектов.

В Кокрановской базе данных Syst. Rev., 3: CD 003534 (2005) описано применение ингаляционного флутиказона в различных дозах. Хотя у пациентов, получающих 2000 мкг в сутки флутиказона пропионата, более вероятно снижалась необходимость в пероральном преднизолоне, чем у пациентов на дозе 1500 или 1000 мкг/сутки, для этих более высоких доз охриплость голоса и кандидоз ротовой полости были значительно выше.

В статье Respiratory Medicine, 94: 1206-1214 (2000) исследовали эффективность и безопасность распыленного (небулайзером) флутиказона пропионата по сравнению с перорально вводимым преднизолоном. Распыленный флутиказон был по меньшей мере так же эффективен, как пероральный преднизолон, при лечении детей с острой обостренной астмой.

В Кокрановской базе данных Syst. Rev., 4: CD 004109.pub2 (2008) оценена эффективность начальной высокой дозы ингаляционных кортикостероидов по сравнению с дозой от более низкой до средней. Авторы сделали вывод, что это лечение вероятнее является компенсирующим при средней дозе, чем при высокой дозе ингаляционных кортикостероидов.

В статье Annals Allergy, Asthma and Immunology, 92: 512-522 (2004) сделан обзор эффективности и безопасности ингаляционных кортикостероидов при применении для снижения суточной потребности в пероральных кортикостероидах у пациентов с тяжелой астмой. Авторы сделали вывод, что ингаляционный кортикостероид может снизить потребности в перорально вводимых кортикостероидах у пациентов с персистентной и обостренной астмой. Однако вопрос повышенных вредных побочных эффектов все же остается.

В статье Respiratory Medicine, 93: 689-699 (1999) исследован сберегающий эффект в отношении стероидов двух доз распыленного (небулайзером) флутиказона пропионата у пациентов с тяжелой хронической астмой. Распыленный флутиказон в суточной дозе от 1 до 4 мг был безопасным и эффективным средством для снижения потребности в пероральных кортикостероидах у пациентов с хронической перорально зависимой астмой.

Обсужденные выше сообщения указывают на то, что необходимость в перорально вводимых стероидах у пациентов, страдающих тяжелой и неконтролируемой астмой, может быть снижена путем введения целесообразно высоких доз ингаляционных кортикостероидов. Однако когда вводят такие высокие дозы ингаляционного кортикостероида, встречаются тяжелые вредные побочные эффекты, что предотвращает действительно эффективное лечение этих пациентов.

Следовательно, преимуществом было бы наличие доступного способа и/или устройства и/или композиции, которые обеспечили бы эффективное лечение тяжелых и неконтролируемых форм астмы, где высокая доза ингаляционного кортикостероида депонируется в сайте астматического воспаления, а именно в альвеолах и бронхиолах нижних легких, в сочетании с низким депонированием кортикостероида в трахее и в ротоглоточной области, где перорально вводимые стероиды можно было бы отменить или по меньшей мере значительно снизить пероральную дозу этих лекарств.

Таким образом, целью данного изобретения является разработка способа, устройства и/или композиции для эффективного лечения тяжелых и неконтролируемых форм астмы путем разработки средств для доставки достаточно высокой дозировки кортикостероида для лечения указанной тяжелой неконтролируемой астмы, и где пероральную доставку кортикостероидов можно было бы либо полностью отменить, либо снизить, где указанная терапия была бы способна доставлять более высокие дозировки кортикостероида селективно в альвеолы и бронхи нижних периферических легких пациента с астмой без депонирования указанного лекарства во рту или в полости глотки или без провокации других нежелательных вредных побочных эффектов.

Следующей целью изобретения является разработка устройства, способного эффективно доставлять ингаляционную глюкокортикоидную композицию в нижние легкие при минимизации ее депонирования в других областях дыхательной системы.

Следующей целью изобретения является разработка комбинации устройства и ингаляционной глюкокортикоидной композиции, которая обеспечивает эффективную доставку глюкокортикоида в нижние легкие при минимизации его депонирования в других областях дыхательной системы.

Следующие цели изобретения будут очевидными на основании описания и патентной формулы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте в изобретении предложена ингаляционная глюкокортикоидная композиция для применения в терапии пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой, и ингаляционное устройство, с помощью которого композицию вводят в виде распыленного (небулайзером) аэрозоля. Устройство адаптировано к испусканию распыленного аэрозоля во время фазы вдыхания пациента со скоростью не более чем примерно 20 литров в минуту. Кроме того, оно адаптировано к испусканию на фазу вдыхания суммарного объема по меньшей мере 0,4 литра, и предпочтительно в диапазоне от примерно 0,4 до примерно 2 литров газовой фазы, где газовая фаза включает распыленный (небулайзером) аэрозоль и возможно воздух, свободный от аэрозоля. Оно, кроме того, адаптировано к испусканию на фазу вдыхания не более чем примерно 150 миллилитров воздуха, свободного от аэрозоля, перед испусканием распыленного (небулайзером) аэрозоля. Согласно данному первому аспекту в изобретении дополнительно предложено, что терапия включает пероральное введение глюкокортикоида в суточной дозе, которая составляет не выше, чем примерно 40 миллиграммов преднизолона, или в эквипотентной дозе, где данную суточную дозу в данной заявке понимают как включающую ноль миллиграммов, то есть отсутствие сопутствующей терапии пероральными глюкокортикоидами.

Следующий аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем обеспечения средств для повышенной эффективности ингаляционной доставки кортикостероидов путем доставки больших дозировок такого ингаляционного кортикостероида селективно в альвеолы и бронхиолы нижних легких пациента, не вызывая вредных побочных эффектов и вторичных симптомов за счет случайной доставки этого кортикостероида в полость рта, горло и верхние легкие.

Другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем обеспечения средств для доставки большего процента дозировок кортикостероида селективно в нижние легкие пациента, страдающего тяжелой неконтролируемой астмой, и посредством этого устранения или значительного снижения необходимости в сопутствующих кортикостероидах, вводимых перорально или системно.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы при полностью отмененной или по меньшей мере на 30% сниженной дозе перорально доставляемого кортикостероида путем обеспечения средств для лечения такой тяжелой и неконтролируемой астмы высокой дозировкой кортикостероида, доставляемого в виде аэрозоля, имеющего размеры частиц преимущественно от примерно 2 до примерно 6 мкм, в результате распыливания с использованием системы распыливания (небулайзера), в которой при доставке в легкие пациента применяют избыточное давление, обеспечивающее такую доставку менее чем за 6-10 минут, и, кроме того, приводящее в результате к селективной доставке и однородному распределению кортикостероида в нижних легких, где система распыливания (небулайзер) оборудована таким образом, что имеет регулируемый поток воздуха и определенный объем.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы распыленным флутиказоном, будесонидом, беклометазоном дипропионатом, мометазоном фуроатом, циклесонидом, флунисолидом или триамцинолона ацетонидом, где клинический эффект достигается без повышения системных и локальных экстраторакальных или ротоглоточных побочных эффектов.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем ингаляции распыленного флутиказона в качестве репрезентативного кортикостероида, вводимого в легкие посредством небулайзера при концентрации флутиказона в небулайзере, составляющей более 200 мкг/мл, предпочтительно 0,5-2 мг/мл, включенного в препарат в виде суспензии, и при суммарной заполняющей дозе флутиказона, не превышающей примерно 4000 мкг, используя систему распыливания (небулайзер), которая применяет избыточное давление во время ингаляции и, таким образом, обеспечивает селективное депонирование более чем 200 мкг кортикостероида в нижних легких менее чем за 6-10 минут.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет система распыливания (небулайзер), включающая устройство, способное обеспечивать как избыточное давление, так и регулируемый поток воздуха во время вдыхания пациентом, чтобы уменьшить дыхательное усилие пациента при давлении в мундштуке небулайзера вплоть до положительного давления между 0-40 мбар.

Другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем разработки протокола распыливания (небулайзером), где во время одного вдоха и при средней скорости потока вдыхаемого воздуха, равной или меньшей 20 л/мин, пациента подвергают воздействию первого объема 150 мл или менее воздуха, свободного от частиц, в предопределенное время менее чем 0,5 с, а затем второго объема от примерно 200 до примерно 3000 мл аэрозоля, содержащего ингаляционный кортикостероид, вводимого в предопределенное время от примерно 1 до примерно 10 с, где аэрозоль предпочтительно вводят в течение менее чем 0,2 с после начала вдоха, а затем третьего объема от примерно 100 до примерно 500 мл воздуха, свободного от частиц, и где такой протокол приводит в результате к выталкиванию ингаляционного кортикостероида из экстраторакальных и трахеальных дыхательных путей для депонирования с большей избирательностью в нижних дыхательных путях.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем ингаляции распыленного кортикостероида в аэрозоле, имеющем размеры частиц преимущественно в интервале от примерно 2 до примерно 6 мкм, предпочтительно от примерно 3 до примерно 5 мкм.

Другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем обеспечения средств для доставки более высоких дозировок кортикостероида один раз в сутки селективно в нижние легкие пациента, посредством чего устраняют или значительно снижают потребность в сопутствующем кортикостероиде, вводимом перорально или системно, где астма улучшается без потери ОФВ1 и при уменьшенных вредных побочных эффектах.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем обеспечения системы распыливания (небулайзера) для индивидуализации лечения, где система распыливания (небулайзер) включает предварительно программируемый объем для доставки лекарства, предварительно программируемый поток воздуха доставки, предварительно программируемое избыточное давление, и может дополнительно включать систему мониторинга соблюдения режима и схемы лечения, которая дает возможность пациенту и врачу наблюдать и контролировать частоту доставки кортикостероида, где такие средства представляют собой любые носители информации, смарт-карту, чип или соединение посредством беспроводной связи, которые дают возможность оценки лечения во время и после периода окончания лечения и определения частоты введения кортикостероида.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

"Глюкокортикоид" означает фармацевтически приемлемое глюкокортикоидное соединение, полезное для пероральной и/или ингаляционной терапии. Как используют в данной заявке, такое соединение могут также называть "стероидом" или "кортикостероидом".

"Ингаляционный кортикостероид" означает кортикостероид, который пригоден для доставки путем ингаляции. Примерными ингаляционными кортикостероидами являются флутиказон, беклометазон, будесонид, мометазон, циклесонид, флунисолид, триамцинолон или любой другой кортикостероид, который доступен в настоящее время или станет доступным в будущем. Название глюкокортикоид следует понимать как включающее любые фармацевтически полезные соли, сольваты и физические формы. Например, "флутиказон" понимают как включающий флутиказона пропионат и флутиказона фуроат. Другие соли, представляющие интерес, включают беклометазона дипропионат, мометазона фуроат и триамцинолона ацетонид.

"Пероральный стероид" означает любой кортикостероид, который пригоден для перорального или системного лечения астмы. Репрезентативными стероидами являются преднизон, преднизолон, метилпреднизон, дексаметазон или гидрокортизон, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физические формы.

"Нижние легкие", "малые легкие" или "периферические легкие" означают область легких, прежде всего содержащую бронхи, альвеолы и бронхиолы, первичный сайт астматического воспаления, сужения и констрикции. Большие и селективные депонирования ингаляционного кортикостероида в этой области в высшей степени желательны и вносят вклад в эффективное лечение тяжелой неконтролируемой астмы.

"Верхние легкие", "центральные легкие" или "большие легкие" означают верхнюю область легких, содержащую бронхи и трахею. Большие депонирования ингаляционного кортикостероида в этой области нежелательны, поскольку приводят к вредным эффектам.

"Ротоглоточная область" или "экстраторакальная область" означает полость рта, полость носа, горло, глотку и гортань. Любое депонирование ингаляционного кортикостероида в этих областях нежелательно и приводит к развитию тяжелого вредного эффекта, такого как охриплость, потеря голоса, ларингит и кандидоз. Предпочтительно отсутствие депонирования или очень небольшое остаточное депонирование, происходящее, прежде всего, во время вдыхания ингалируемого кортикостероида в данной области.

"Одно вдыхание" означает период времени, когда человек осуществляет ингаляцию (вдыхает) и выдыхает в течение регулярного характера дыхания, который включает вдох и выдох.

"Период вдоха" или "фаза вдоха", или "фаза вдыхания" означает фракцию одного дыхания, когда человек вдыхает.

"Период выдоха" означает фракцию одного дыхания, когда человек выдыхает воздух, оксид азота или другой метаболит из легких. Для целей данного изобретения предпочтительно, чтобы лекарство в аэрозольном состоянии проталкивалось небольшим избыточным давлением в нижние легкие во время вдоха, и чтобы оно не выдыхалось во время выдоха или чтобы выдыхалась его малая доля.

"Болюсный метод" означает транспортировку аэрозоля кортикостероида в предопределенную область легких.

"ОФВ1" означает объем форсированного выдоха в секунду.

"ЖЕЛ" означает жизненную емкость легких.

"ОСВ" означает объем спокойного выдоха.

"Воздух, свободный от частиц" или "воздух, свободный от аэрозоля" означает воздух, который не содержит какого-либо распыленного аэрозоля или какого-либо лекарства. Такой воздух, свободный от аэрозоля, может быть доставлен до и/или после лекарства в виде аэрозоля.

"Ингаляция с избыточным давлением" означает ингаляцию с активно подаваемым воздухом, который предпочтительно предопределен по потоку воздуха в течение предопределенного времени. Во время вдыхания пациент регулирует скорость вдыхаемого потока. Если пациент вдыхает более пассивно, избыточное давление вплоть до 40 мбар прилагают во время фазы вдыхания, чтобы уменьшить усилие на вдохе. Следовательно, пациент способен вдыхать более глубокий ингаляционный объем и вдыхать с более медленной скоростью вдыхаемого потока по сравнению со спонтанным вдыханием.

"Тяжелая и неконтролируемая астма" или "тяжелая и не подлежащая контролю астма" означает астму, которая до начала или в начале терапии в соответствии с изобретением является тяжелой и/или неконтролируемой и/или плохо контролируемой согласно классификации в соответствии с Рекомендациями Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (GINA), см., например, Карманное руководство по лечению и профилактике бронхиальной астмы (изданное в 2009 GINA). Практика изобретения снизит тяжесть заболевания и достигнет контроля симптомов, следовательно, важно не применять термины "тяжелая" и "неконтролируемая" или "не подлежащая контролю" к состоянию пациента, который уже прошел терапию, заявленную в данной заявке.

"Распыленный (небулайзером) аэрозоль" означает жидкость в виде аэрозоля. Эта жидкость диспергирована в газовой фазе, которая часто представляет собой воздух. Диспергированные капельки жидкости имеют распределение по размеру частиц, которое пригодно для ингаляционной терапии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте в изобретении предложена ингаляционная глюкокортикоидная композиция для применения в терапии пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой, и ингаляционное устройство, посредством которого эту композицию вводят в виде распыленного (небулайзером) аэрозоля. Это устройство адаптировано к испусканию распыленного аэрозоля во время фазы вдыхания пациента со скоростью не более чем примерно 20 литров в минуту. Кроме того, оно адаптировано к испусканию на фазу вдыхания суммарного объема, который составляет по меньшей мере 0,4 литра, и предпочтительно в диапазоне от примерно 0,4 до примерно 2 литров газовой фазы, где газовая фаза включает распыленный аэрозоль и возможно воздух, свободный от аэрозоля. Оно, кроме того, адаптировано к испусканию на фазу вдыхания не более чем примерно 150 миллилитров свободного от аэрозоля воздуха перед испусканием распыленного аэрозоля. В соответствии с первым аспектом в изобретении, кроме того, предложено, чтобы терапия включала пероральное введение глюкокортикоида в суточной дозе, которая предпочтительно составляет не выше чем 40 миллиграммов преднизолона, или эквипотентную дозу, где суточную дозу в данной заявке понимают как включающую ноль миллиграммов, то есть отсутствие сопутствующей терапии пероральным глюкокортикоидом.

Ингаляционная глюкокортикоидная композиция содержит фармацевтически приемлемый глюкокортикоид в жидком препарате, пригодном для доставки в виде распыленного (небулайзером) аэрозоля. Несколько композиций, пригодных для данной цели, известно и доступно для терапии. Эти композиции типично представляют собой водные растворы или суспензии, содержащие глюкокортикоидное соединение, такое как флутиказона пропионат, будесонид, беклометазона дипропионат, циклесонид, флунесолид, мометазона фуроат или триамцинолона ацетонид. Концентрация этих композиций зависит от активного ингредиента. Примеры подходящих концентраций включают 0,25 мг/мл или 1 мг/мл для флутиказона пропионата, 0,4 мг/мл для беклометазона дипропионата и 0,25 мг/мл или 0,5 мг/мл для будесонида. Однако более высокие или более низкие концентрации могут быть также полезны.

Доза глюкокортикоида, которую нужно заполнять в ингаляционное устройство, обычно должна находиться в диапазоне от примерно 400 микрограммов до примерно 4000 микрограммов. Однако в зависимости от тяжести состояния, статуса пациента и выбранного глюкокортикостероида доза может быть также более высокой или более низкой, чем данный диапазон. Доза может быть также выбрана в диапазонах, типично называемых "средняя суточная доза" или "высокая суточная доза", с учетом числа дозировок в сутки.

Ингаляционная композиция и ингаляционное устройство в соответствии с изобретением следует применять для лечения пациентов, которые до проведения заявленной терапии страдали тяжелой и неконтролируемой астмой. Для этих пациентов типично показана сопутствующая терапия перорально вводимым глюкокортикоидом. В данном контексте сопутствующая терапия означает введение пероральной глюкокортикоидной композиции в течение по меньшей мере суток во время курса терапии. Во избежание сомнений, сопутствующая терапия не требует, чтобы сопутствующее пероральное лекарство вводили в то же время, когда вводят ингаляционную композицию.

Перорально вводимый глюкокортикоид, если есть, может быть выбран, например, из группы гидрокортизона, дексаметазона, преднизона, преднизолона и метилпреднизолона. Этот глюкокортикоид можно давать один раз в сутки или делить на несколько доз в сутки. Суточная доза перорально вводимого глюкокортикоида является только низкой или средней. В соответствии с изобретением эта доза составляет не более чем примерно 40 миллиграммов преднизолона или эквипотентную дозу другого глюкокортикоида. Во избежание сомнений доза может быть и часто будет выше перед началом и в начале курса терапии в соответствии с настоящим изобретением. В процессе терапии, как определено в п.1, однако, доза перорально вводимого глюкокортикоида снижается до значения не более чем примерно 40 миллиграммов преднизолона в сутки или до эквипотентной дозы другого глюкокортикоида. Предпочтительно суточная доза снижается до значения не более чем примерно 30 мг или не более чем примерно 25 мг преднизолона в сутки или не более чем примерно 20 мг преднизолона в сутки, как, например, примерно от 0 до 20 мг в сутки или до эквипотентного диапазона дозы, если применяют другой глюкокортикоид.

В следующей предпочтительной форме осуществления начальная суточная доза перорально вводимого глюкокортикоида снижается в течение курса терапии по меньшей мере примерно на 20%, и более предпочтительно по меньшей мере примерно на 30%. В следующей форме осуществления доза снижается до нуля, либо постепенно в течение курса терапии, либо сразу, как только пациента переводят с общепринятой терапии на терапию по изобретению. Большая польза сниженной дозы перорального глюкокортикоида состоит в существенном снижении вредных эффектов, которые связаны с системными глюкокортикоидами, таких как подавление иммунитета, гипергликемия, повышенная ломкость кожи, отрицательный кальциевый баланс вследствие сниженного всасывания кальция в кишечнике, остеопороз и сниженная плотность костей, прибавление веса вследствие повышенных висцеральных и туловищных жировых отложений, недостаточность надпочечников, протеолиз и т.д.

Эквипотентные дозы других перорально вводимых глюкокортикоидов могут быть легко вычислены на основе, например, Knoben JE, Anderson PO., Handbook of Clinical Drug Data, 6th ed. Согласно этому источнику, а также другим руководствам, приведенные ниже дозы глюкокортикоидов примерно эквипотентны по отношению к эффектам глюкокортикоидов: кортизон 100 мг; гидрокортизон 80 мг; преднизон 20 мг; преднизолон 20 мг; метилпреднизолон 16 мг; дексаметазон 2 мг.

Ингаляционное устройство адаптировано к испусканию или доставке пациенту посредством мундштука распыленного аэрозоля при низкой скорости потока (или интенсивности выходящего потока). Такая низкая скорость вдыхаемого потока обладает преимуществом, поскольку уменьшает фракцию капелек аэрозоля, которая депонируется в верхних дыхательных путях, увеличивая, таким образом, фракцию аэрозоля, которая действительно доставляется в глубокие отделы легких. В соответствии с изобретением скорость потока ограничена до значения не более чем 20 литров в минуту. Более предпочтительно скорость потока составляет не более чем примерно 300 миллилитров в секунду или не более чем примерно 250 миллилитров в секунду, как, например, примерно 200 миллилитров в секунду. Это противоположно общепринятым характерам дыхания, посредством которых пациенты часто вдыхают распыленные (небулайзером) аэрозоли при скоростях вдыхаемого потока 500 миллилитров в секунду или более. Предпочтительно устройство испускает аэрозоль только во время фазы вдыхания.

Ингаляционное устройство может быть также адаптировано к испусканию свободного от аэрозоля воздуха во время фазы вдыхания. Этот воздух может испускаться до и/или после распыленного аэрозоля. Однако в соответствии с изобретением объем свободного от аэрозоля воздуха, испускаемого до того, как происходит доставка аэрозоля, необходимо держать относительно низким. Он не должен быть выше, чем примерно 150 миллилитров. В следующей форме осуществления объем свободного от аэрозоля воздуха, испускаемого до аэрозоля, составляет не более 100 миллилитров. Полезный эффект этого ограничения состоит в том, что аэрозоль с лекарством, который доставляется в ранней фазе вдыхания, имеет более высокий шанс достижения нижних легких.

Суммарный объем газовой фазы, испускаемой ингаляционным устройством, адаптированным в соответствии с изобретением, значительно выше, чем объем, который пациенты обычно вдыхали бы интуитивно. Этот суммарный объем составляет по меньшей мере примерно 0,4 литра, и предпочтительно находится в интервале от примерно 0,4 до примерно 2 литров, в частности, от примерно 0,4 до примерно 1,4 литра. Для пациентов, имеющих очень большие объемы легких, можно также использовать более высокие объемы газовой фазы.

Предпочтительно суммарный объем испускаемой газовой фазы выбран индивидуально для пациента на основании функциональных параметров легких пациента, которые определяют до начала или в начале терапии по изобретению. Например, выбранный суммарный объем может быть основан на объеме максимального вдыхания (или спокойного вдоха) пациента (ОМИ). В предпочтительной форме осуществления суммарный объем составляет по меньшей мере примерно 40% объема максимального вдыхания пациента. Более предпочтительно он находится в интервале от примерно 40% до примерно 110% объема максимального вдыхания пациента, в частности от примерно 40% до примерно 70% для пациентов, имеющих объем максимального вдыхания по меньшей мере примерно 1,2 литра, и от примерно 50% до примерно 110% для пациентов, имеющих объем максимального вдыхания менее, чем примерно 1,2 литра. Для пациента с объемом максимального вдыхания примерно 0,6 литра или менее суммарный объем предпочтительно выбран как, по меньшей мере, примерно 65% объема максимального вдыхания, как, например, от примерно 70% до примерно 110%.

Суммарный объем испускаемой газовой фазы на фазу вдыхания может быть также выбран на основании объема формированного выдоха, осуществляемого в одну секунду (ОФВ1), и его отклонения от предсказанного значения ОФВ1, используя соответствующие нормальные значения для пола, возраста и роста пациента. Чем меньше действительный ОФВ1 по сравнению с предсказанным ОФВ1, тем больше тяжесть астмы. Например, для пациента, проявляющего ОФВ1, который составляет по меньшей мере примерно 80% предсказанного ОФВ1, суммарный объем испускаемой газовой фазы предпочтительно следует выбирать в интервале от примерно 45% до примерно 75% действительного ОФВ1, в частности, от примерно 50% до примерно 70%. С другой стороны, для пациента, действительное значение ОФВ1 которого составляет от примерно 50% до примерно 80% предсказанного ОФВ1, суммарный объем испускаемой газовой фазы предпочтительно следует выбирать в интервале от примерно 50% до примерно 90%, в частности, от примерно 55% до примерно 85% действительного ОФВ1. Если действительное значение ОФВ1 пациента составляет от примерно 30% до примерно 50% предсказанного ОФВ1, суммарный объем испускаемой газовой фазы предпочтительно следует выбирать в интервале от примерно 65% до примерно 110%, и, в частности, от примерно 70% до примерно 105% действительного значения ОФВ1. Если пациент поражен тяжело, и его значение ОФВ1 составляет менее, чем примерно 30% предсказанного значения ОФВ1, суммарный объем испускаемой газовой фазы предпочтительно следует выбирать в интервале от примерно 75% до примерно 170%, и, в частности, от примерно 80% до примерно 160% или от примерно 120 до примерно 160% действительного ОФВ1.

Как упомянуто, ингаляционное устройство может быть устроено так, чтобы испускать не только распыленный аэрозоль, но также свободный от аэрозоля воздух. В конкретной форме осуществления фазу вдыхания можно разделить на три последовательные фазы: первую фазу, на которой ингаляционное устройство испускает небольшое количество свободного от аэрозоля воздуха; вторую фазу, на которой устройство доставляет распыленный аэрозоль; и третью фазу, на которой снова испускается объем свободного от аэрозоля воздуха. Объем свободного от аэрозоля воздуха, испускаемого на этой третьей фазе, может находиться, например, в интервале от 200 до 500 миллилитров.

Объем самого распыленного аэрозоля, который доставляется устройством, может быть выбран с учетом конкретного глюкокортикоида, концентрации композиции и пациента. В одной из предпочтительных форм осуществления этот объем находится в интервале от примерно 200 до примерно 3000 миллилитров.

Ингаляционное устройство, кроме того, адаптировано к доставке аэрозоля, имеющего оптимальное распределение частиц по размеру для гомогенного депонирования в нижних легких для предотвращения высоких потерь лекарства в ротоглотке, а также потерь в верхних дыхательных путях. В изобретении, таким образом, предложен аэрозоль, имеющий размеры аэрозольных частиц, по существу, соответствующие размерам альвеолы и бронхиолы. Подходящий размер частиц для направленности в альвеолы и бронхиолы составляет от 2 до 6 микрометров. Частицы, большие, чем эти, селективно депонируются в верхних легких, а именно в бронхах и в трахее, а также во рту и в глотке, то есть в ротоглоточной области. Соответственно, ингаляционное устройство адаптировано к получению аэрозоля, имеющего масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАД) в интервале от примерно 2 до примерно 6 микрометров, и предпочтительно в интервале от примерно 3 до примерно 5 микрометров. В следующей форме осуществления распределение частиц по размеру является узким и имеет геометрическое стандартное отклонение (ГСО) менее чем примерно 2,5.

Согласно следующей предпочтительной форме осуществления устройство адаптировано таким образом, чтобы испускать распыленный аэрозоль во время фазы вдыхания пациента при избыточном давлении вплоть до примерно 40 мбар. Кроме того, предпочтительно, чтобы пациент осуществлял ингаляцию таким образом, чтобы избыточное давление (или положительное давление) аэрозоля сохранялось. Предпочтительно избыточное давление составляет по меньшей мере примерно 1 мбар. В следующих формах осуществления избыточное давление составляет по меньшей мере примерно 2 мбар, 3 мбар и 5 мбар, соответственно. Такое избыточное давление типично достигается компрессорным или насосным устройством, присоединенным к распылительному устройству (небулайзеру), где такое устройство, возможно, дополнительно оборудовано таймером, так что