Применение сверхбыстродействующего инсулина

Применение сверхбыстродействующего инсулина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

2420-174737RU/045

ПРИМЕНЕНИЕ СВЕРХБЫСТРОДЕЙСТВУЮЩЕГО ИНСУЛИНА

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C. §119(e) по предварительным патентным заявкам США с серийными номерами No. 61/087943, поданной 11 августа 2008 года, 61/097495 и 61/097516, поданных 16 сентября 2008 года, и 61/138863, поданной 18 декабря 2008 года, содержание каждой из этих заявок включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам лечения сахарного диабета сверхбыстродействующим прандиальным инсулином. Конкретные варианты осуществления изобретения относятся к различным способам введения, преимуществом которых является уникальный кинетический профиль таких составов, а также к замене такого инсулина одним или несколькими пероральными противодиабетическими средствами в стандартном режиме лечения сахарного диабета 2 типа.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сахарным диабетом (в дальнейшем в настоящем документе диабет) в настоящее время страдает по меньшей мере 200 миллионов человек по всему миру. Два основных подтипа диабета включают типы 1 и 2. Диабет 1 типа насчитывается приблизительно у 10% из 200 миллионов человек, страдающих диабетом. Диабет 1 типа вызывается аутоиммунной деструкцией секретирующих инсулин β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы. Диабет 2 типа насчитывается у остальных 90% больных индивидуумов, и его распространенность растет. Диабет 2 типа часто, но не всегда, ассоциирован с ожирением, и, хотя его ранее называли диабетом с поздним началом или диабетом с началом во взрослом состоянии, в настоящее время он становится все более распространенным у более молодых индивидуумов. Диабет 2 типа вызывается сочетанием резистентности к инсулину и недостаточной секреции инсулина.

Физиологическая роль инсулина

У здорового индивидуума не в состоянии нагрузки базальный уровень глюкозы имеет тенденцию оставаться одинаковым изо дня в день, благодаря природному циклу обратной связи. Любая тенденция к повышению концентрации глюкозы в плазме компенсируется повышением секреции инсулина и подавлением секреции глюкагона, которые регулируют продукцию глюкозы в печени (глюконеогенез и высвобождение из запасов гликогена) и захват глюкозы в ткани, для поддержания постоянной концентрации глюкозы в плазме. Если масса индивидуума увеличивается или он становится инсулинрезистентным по любой другой причине, уровни глюкозы в крови возрастают, что приводит к повышенной секреции инсулина для компенсации резистентности к инсулину. Таким образом, уровни глюкозы и инсулина модулируются для минимизации изменений этих концентраций, одновременно сохраняя нормальную продукцию и утилизацию глюкозы.

Идентифицировано пять различных фаз секреции инсулина: (1) базальная секреция инсулина, в которой инсулин высвобождается в постабсорбтивном состоянии; (2) головная фаза, в которой секреция инсулина запускается видом, запахом и вкусом пищи до всасывания какого-либо питательного вещества в кишечнике, опосредуемая иннервацией поджелудочной железы; (3) ранняя фаза секреции инсулина, в которой начальный выброс инсулина происходит в течение первых 5-10 минут после воздействия на β-клетки быстрого повышения уровня глюкозы или других усилителей секреции; (4) вторая фаза секреции инсулина, где уровни инсулина возрастают более постепенно и она связана со степенью и длительностью стимула; и (5) третья фаза секреции инсулина, которая описана только in vitro. Во время этих стадий инсулин секретируется, подобно многим другим гормонам, пульсирующим образом, что приводит к колебаниям концентраций в крови. Колебания включают быстрые выбросы (происходящие каждые 8-15 минут), которые накладываются на более медленные колебания (происходящие каждые 80-120 минут), которые связаны с колебаниями концентрации глюкозы в крови.

Помимо глюкозы секрецию инсулина могут индуцировать другие энергетические субстраты (в частности, аминокислоты), а также гормоны и лекарственные средства. Следует отметить, что ответ на инсулин, наблюдаемый после приема пищи, не может быть объяснен только повышением уровней глюкозы в крови, но также он зависит от других факторов, таких как присутствие жирных кислот и других усилителей секреции в пище, активируемая нервной системой головная фаза и желудочно-кишечные гормоны.

Когда индивидууму проводят внутривенную нагрузку глюкозой, наблюдают двухфазный ответ инсулина, который включает быстрое повышение с пиком, межпиковое падение и последующую более медленную фазу повышения. Этот двухфазный ответ наблюдают только тогда, когда концентрация глюкозы возрастает быстро, например, после болюса глюкозы или инфузии глюкозы. Более медленное повышение при введении глюкозы, которое наблюдают в физиологических условиях, индуцирует более постепенно возрастающую секрецию инсулина без точно ограниченного двухфазного ответа, наблюдаемого в ответ на болюсную инфузию глюкозы.

Моделирование ответов на инсулин ранней фазы в нормальных физиологических условиях продемонстрировало, что после приема пищи концентрация глюкозы возрастает более постепенно (C_max достигалась в течение приблизительно 20 минут) относительно того, что наблюдают в случае болюсных инъекций глюкозы (C_max достигалась в течение приблизительно 3-10 минут).

Здоровые β-клетки поджелудочной железы генерируют ранний ответ на подобное приему пищи воздействие глюкозы, который быстро повышает уровень инсулина в сыворотке как в кровообращении системы воротной вены, так и на периферии. Напротив, дефектные β-клетки, у которых нарушен ответ на инсулин ранней фазы, генерируют замедленный ответ на подобное приему пищи воздействие глюкозы.

Накапливающиеся данные указывают на то, что ранний относительно быстрый ответ на инсулин после проглатывания глюкозы играет критическую роль в поддержании постпрандиального гомеостаза глюкозы. Ранний скачок в концентрации инсулина может ограничить первоначальные колебания концентраций глюкозы, главным образом, путем ингибирования эндогенной продукции глюкозы. Таким образом, ожидается, что индукция быстрого ответа инсулина у индивидуума вызовет улучшенный гомеостаз глюкозы в крови.

У здорового индивидуума прием пищи индуцирует секреторный выброс инсулина, генерируя относительно быструю волну концентрации инсулина в сыворотке, которая затем относительно быстро спадает (см. фигуру 1). Эта ранняя фаза ответа инсулина ответственна за прекращение, или снижение, высвобождения глюкозы из печени. Затем гомеостатические механизмы приводят секрецию инсулина (и уровни инсулина в сыворотке) в соответствие с нагрузкой глюкозой. Этот процесс наблюдают как медленное снижение умеренно повышенных уровней инсулина в сыворотке обратно до исходного уровня, и он соответствует кинетике второй фазы.

Диабет

Центральной характеристикой диабета является нарушенная функция β-клеток. Одним из нарушений, которые происходят при прогрессировании диабета как 1 типа, так и 2 типа, является утрата индуцируемого приемом пищи быстрого ответа инсулина. Следовательно, печень продолжает продуцировать глюкозу, которая добавляется к глюкозе, которая употребляется с пищей и всасывается из основных компонентов пищи.

Диабетики 2 типа, как правило, проявляют замедленный ответ на повышение уровней глюкозы в крови. В то время как у здоровых индивидуумов обычно высвобождение инсулина начинается в пределах 2-3 минут после употребления пищи, у диабетиков 2 типа эндогенный инсулин может не секретироваться до тех пор, пока уровень глюкозы в крови не начнет расти, а затем секретируется с кинетикой второй фазы, которая представляет собой медленное повышение концентрации до протяженного плато. В результате, эндогенная продукция глюкозы не прекращается и продолжается после употребления пищи и пациент испытывает гипергликемию (повышенные уровни глюкозы в крови). Другой характеристикой диабета 2 типа является снижение действия инсулина, называемое резистентностью к инсулину. Резистентность к инсулину проявляется как снижение максимальной скорости выведения глюкозы (GERmax) и как повышение концентрации инсулина, требуемой для достижения GERmax. Таким образом, чтобы контролировать данную нагрузку глюкозой требуется большее количество инсулина, и эта повышенная концентрация инсулина должна поддерживаться в течение более длительного периода времени. Следовательно, пациент с диабетом также подвергается действию повышенных концентраций глюкозы в течение более длительных периодов времени, что далее усиливает резистентность к инсулину. Кроме того, длительное повышение уровней глюкозы в крови само по себе является токсичным для β-клеток.

Диабет 1 типа возникает в результате разрушения продуцирующих инсулин клеток поджелудочной железы (β-клеток) собственной иммунной системой организма. Это в конечном итоге приводит к полному дефициту гормона инсулина. Диабет 2 типа возникает в других и менее хорошо понятных обстоятельствах. Ранняя утрата ранней фазы высвобождения инсулина и последующее непрерывное высвобождение глюкозы приводят к повышению концентраций глюкозы. Высокие уровни глюкозы обеспечивают резистентность к инсулину, и резистентность к инсулину вызывает продолжительное повышение концентрации глюкозы в сыворотке. Эта ситуация может привести к самоусиливающемуся циклу, в котором еще более высокие концентрации инсулина являются менее эффективными в отношении контроля уровней глюкозы в крови. Более того, как отмечалось выше, повышенные уровни глюкозы являются токсичными для β-клеток, снижая количество функциональных β-клеток. Генетические дефекты, нарушающие рост или поддержание микрососудов, питающих островки, также могут играть роль в их повреждении (Clee, S. M., et al. Nature Genetics 38:688-693, 2006). В итоге, поджелудочная железа становится перегруженной, и у индивидуумов происходит прогрессирование с развитием дефицита инсулина, сходного с диабетом 1 типа у человека.

Лечение

Терапия инсулином является стандартным лечением для диабета 1 типа. В то время как начинающийся диабет 2 типа можно лечить диетой и физической нагрузкой, большинство диабетиков с диабетом 2 типа на ранней стадии в настоящее время лечат пероральными противодиабетическими средствами, но с ограниченным успехом. По мере прогрессирования заболевания пациентов обычно переводят на терапию инсулином. Однако эти способы лечения не являются способами излечения.

При типичном течении первым используемым пероральным противодиабетическим средством является метформин, супрессор продукции глюкозы печенью. Применение метформина не ассоциировано с увеличением массы тела или гипогликемией. Если лечение метформином является недостаточным для контроля гипергликемии, в режим лечения можно добавлять усилитель секреции инсулина, наиболее часто, сульфонилмочевину. Усилители секреции повышают базальный уровень инсулина, снижая средние уровни глюкозы в крови. Применение сульфонилмочевин ассоциировано с увеличением массы тела и может приводить к гипогликемии, хотя тяжелая гипогликемия является нечастой. Если эта комбинации двух пероральных противодиабетических средств является недостаточной для контроля гипергликемии, к режиму добавляют либо третье пероральное средство, такое как глитазон, либо базальный инсулин длительного действия. По мере прогрессирования заболевания, терапию инсулином можно усиливать добавлением препаратов инсулина среднего и короткого (быстрого) действия, вводимых совместно по меньшей мере с некоторыми из каждодневных приемов пищи.

Современные способы лечения инсулином можно дополнять или заменять эндогенной продукцией инсулина для обеспечения базальных и подобных второй фазе профилей, однако они не имитируют кинетику ранней фазы (см. фигуру 2). Кроме того, общепринятая терапия инсулином часто вовлекает только одну или две суточных инъекции инсулина. Однако более интенсивная терапия, такая как три или более введений в сутки, обеспечивающая лучший контроль уровней глюкозы в крови, очевидно является преимущественной (см. например, Nathan, D. M., et al., N Engl J Med 353:2643-53, 2005), однако многие пациенты отказываются от проведения дополнительных инъекций. Применение этих общепринятых препаратов инсулина ассоциировано с повышением массы тела и значительным риском гипогликемии, включая тяжелые угрожающие жизни гипогликемические явления.

До недавнего времени подкожная (SC) инъекция была единственным коммерчески доступным способом доставки инсулина для самостоятельного введения пациентами. Однако подкожное введение инсулина не приводит к оптимальной фармакодинамике вводимого инсулина. Всасывание в кровь (даже в случае быстродействующих аналогов инсулина) не имитирует прандиальный физиологический паттерн секреции инсулина в виде крутой волны концентрации инсулина в сыворотке. Подкожные инъекции также редко являются идеальными для предоставления инсулина диабетикам 2 типа, и они могут в действительности ухудшить действие вследствие замедленного всасывания и непостоянной и низкой скорости всасывания в кровоток. Однако было показано, что если инсулин вводят внутривенно вместе с приемом пищи, у диабетиков 2 типа на ранней стадии происходит прекращение высвобождения глюкозы в печени и проявляется повышенный физиологический контроль глюкозы. Кроме того, уровни свободных жирных кислот снижаются с более высокой скоростью, чем без терапии инсулином. Хотя внутривенное введение инсулина возможно и является эффективным при лечении диабета 2 типа, оно не является целесообразным решением, поскольку введение инсулина при каждом приеме пищи не является безопасным или выполнимым.

В течение короткого периода времени существовал ингалируемый инсулин EXUBERA® (Pfizer), который поставлялся на рынок для лечения диабета. Этот препарат инсулина имел фармакокинетический профиль, сходный с инъецируемыми быстродействующими аналогами, и его использовали в качестве замены инсулина короткого действия в стандартной модели лечения. Хотя этот препарат инсулина позволял пациентам применять препараты инсулина короткого действия для того, чтобы избежать инъекций, он не обеспечивал никаких других явных преимуществ, что привело к его коммерческому неуспеху. Более того, поскольку его кинетический профиль был настолько сходен с подкожно вводимыми регулярными и быстродействующими препаратами инсулина, то, после учета отличий в биодоступности, его дозирование и режимы введения могут в основном повторять дозирование и режимы введения для подкожных препаратов инсулина.

Разработан сверхбыстродействующий инсулин, инсулин-фумарилдикетопиперазин (FDKP), хотя он еще и не является коммерчески доступным. Растущий опыт применения этого состава инсулина в исследованиях у человека демонстрирует, что его уникальный кинетический профиль можно приспособить к различным схемам дозирования и способам введения, поскольку его применяют в различных ситуациях и популяциях пациентов для достижения улучшенного гликемического контроля. Такие способы являются задачей настоящего описания.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Варианты осуществления, описанные в настоящем документе, включают способы, пригодные для лечения сахарного диабета, включая как диабет 1 типа, так и диабет 2 типа, с использованием сверхбыстродействующего состава инсулина. Описанные способы относятся к способам определения дозировок, к применению стандартных дозировок, которые не корректируют от приема пищи к приему пищи индивидуумом, и к применению разделенных дозировок, где состав инсулина вводят в начале приема пищи и в последующий момент времени. В определенных вариантах осуществления, состав инсулина представляет собой инсулин-FDKP, и его вводят путем легочной ингаляции. Такие составы можно преимущественно использовать при лечении пациентов с резистентностью к подкожному инсулину, и способы выбора таких пациентов также описаны в настоящем документе.

Варианты осуществления способа включают введение инсулина таким образом, чтобы имитировать связанную с приемом пищи раннюю фазу ответа инсулина. При имитации кинетики ранней фазы максимальных уровней инсулина в сыворотке можно достигать в пределах от приблизительно 12 до приблизительно 30 минут после введения. Уровни инсулина в сыворотке также могут возвращаться приблизительно к исходному уровню в пределах приблизительно двух или трех часов после введения. Препараты инсулина, имитирующие кинетику ранней фазы таким путем, называют в настоящем документе сверхбыстродействующими препаратами инсулина. В одном варианте осуществления используют дозу, достаточную для снижения или контроля колебаний концентрации глюкозы. В одном варианте осуществления, инсулин вводят пациенту, нуждающемуся в терапии инсулином, во время приема пищи, т.е. в пределах приблизительно 10 минут, предпочтительно 5 минут до начала приема пищи, или через 30, 25, 15 или 10 минут после начала приема пищи. (Более короткие периоды времени после начала являются предпочтительными для пациентов с нормальным опустошением желудка, более длительные периоды времени после начала приема пищи являются предпочтительными для пациентов с замедленным опустошением желудка). В следующих вариантах осуществления, инсулин вводят по меньшей мере два раза, сначала в начале приема пищи (т.е. в пределах плюс или минус 10 минут от начала приема пищи) и второй раз, например, через 30-120 минут после начала приема пищи.

В предпочтительных вариантах осуществления легочную доставку обеспечивают путем ингаляции состава сухого порошка, содержащего фумарилдикетопиперазин (FDKP) вместе с инсулином. При таком применении, термин "фумарилдикетопиперазин", как используют в настоящем документе, также включает его соли. Один такой вариант осуществления включает инсулин и соль FDKP. В другом таком варианте осуществления инсулин находится в комплексе с FDKP. Например, инсулин может находиться в комплексе (быть связанным) с поверхностью самоагрегированных кристаллических микрочастиц FDKP, и его называют в настоящем документе в общем "инсулин-FDKP", а также инсулином TECHNOSPHERE® (TI, MannKind Corp.). В других вариантах осуществления FDKP заменен другими C-замещенными дикетопиперазинами, например 3,6-ди(сукцинил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазином ("сукцинилдикетопиперазин", SDKP). В одном аспекте этих вариантов осуществления, доставку упрощают с использованием ингалятора единичной дозы, такого как система для ингаляции MEDTONE® (MannKind Corp.), используемая в примерах ниже и описанная в USPN 7305986 и 7464706, которые включены в настоящий документ в качестве ссылок в полном объеме. Предпочтительные дозировки, исходя из наполнения этой системы, находятся в диапазоне приблизительно от 7,5 МЕ до 120 МЕ, в частности от 15 до 90 МЕ, или более 24 МЕ инсулина в комплексе с фумарилдикетопиперазином или эквивалентом. Дозировки также могут быть выражены в качестве дозы, выпускаемой из ингалятора. Эти дозировки предпочтительно находятся в диапазоне от 6 E до 48 Е на кассету ингалятора для дозировок для пациента от 6 Е до 72 или 96 Е. Как объяснено ниже, дозировки можно более универсально выражать в подкожных эквивалентных (subQ eq) единицах. В этих единицах предпочтительные дозировки находятся в диапазоне 1-32 или более единиц, например 3, 6, 9… или 4, 8, 12… subQ eq единиц. Например, в случае альтернативной системы для ингаляции, описанной в патентных заявках США No. 12/484125, 12/484129 и 12/484137, дозировки 3-4 subQ eq единиц обеспечивают с помощью кассет, заполненных 20-22 МЕ.

В одном варианте осуществления доза инсулина содержит дозу, достаточную для контроля колебаний концентрации глюкозы. В другом варианте осуществления инсулин достигает максимальных уровней в сыворотке в течение приблизительно 15 минут после введения. В другом варианте осуществления максимальный уровень инсулина в сыворотке составляет по меньшей мере 60 мЕ/л. В другом варианте осуществления максимальная концентрация инсулина в сыворотке по меньшей мере на 60, 100 или 120 мЕ/л превышает исходную концентрацию инсулина до дозирования. В одном аспекте этого варианта осуществления реципиент имеет диабет 2 типа. В другом варианте осуществления доза инсулина является достаточной для контроля уровней глюкозы в крови. В другом варианте осуществления доза инсулина является достаточной для снижения или подавления высвобождения глюкозы из печени. В одном аспекте этого варианта осуществления подавление длится несколько часов (см. ФИГ. 5). В одном аспекте этого варианта осуществления нижний уровень эндогенной продукции глюкозы достигается быстрее, чем после подкожного введения регулярного инсулина или быстродействующего аналога инсулина, предпочтительно, в течение ≤60 минут, более предпочтительно, в течение ≤50 минут, еще более предпочтительно в течение приблизительно 40 минут. В другом варианте осуществления доза является достаточной для максимального подавления эндогенной продукции глюкозы.

Дополнительные варианты осуществления относятся к способам улучшенного лечения пациентов с диабетом, включающим выбор пациента, нуждающегося в улучшенном гликемическом контроле, прекращение текущего лечения и регулярное введение сверхбыстродействующего инсулина по меньшей мере с двумя приемами пищи каждые сутки.

В других вариантах осуществления необходимость в улучшении гликемического контроля определяют из уровней HbA1c. В одном варианте осуществления уровень HbA1c в сыворотке составляет ≥8%. В других вариантах осуществления уровень HbA1c в сыворотке составляет ≥7,5%, ≥7,0%, ≥6,5% или ≥6,0%. В других вариантах осуществления необходимость в улучшении гликемического контроля определяют из повышенной средней амплитуды колебаний концентрации глюкозы или повышенных постпрандиальных уровней глюкозы в крови. В другом варианте осуществления пациент имеет признаки повышенного окислительного стресса, и окислительный стресс измеряют по уровням 8-изо-PGF(2a). Повышенный окислительный стресс коррелирует с повышенной средней амплитудой колебаний концентрации глюкозы.

В одном аспекте этих вариантов осуществления, пациент, кроме того, нуждается в предотвращении увеличения массы тела, и лечение сверхбыстродействующим инсулином не приводит к увеличению массы тела или не приводит к настолько большому увеличению массы тела, которое ожидается от другого способа лечения. В родственном варианте осуществления пациент имеет ожирение и/или нуждается в снижении массы тела, и лечение сверхбыстродействующим инсулином приводит к снижению массы тела, стабильной массе тела или к меньшему увеличению массы тела, по сравнению с тем, что ожидается от другого способа лечения. Такие варианты осуществления могут, кроме того, включать стадию оценки снижения массы тела или меньшего увеличения массы тела, чем ожидается в ином случае. В одном аспекте изобретения оценку проводят после ≥12 недель лечения сверхбыстродействующим инсулином, принимаемым с приемом пищи. В другом аспекте оценку проводят после ≥24 недель. В других аспектах оценку проводят после ≥36 недель или ≥48 недель.

В различных вариантах осуществления способ дополнительно включает оценку улучшения гликемического контроля. В одном варианте осуществления гликемический контроль оценивают по уровню HbA1c. В другом варианте осуществления гликемический контроль оценивают по постпрандиальным колебаниям концентрации глюкозы. В одном аспекте изменение уровня глюкозы после приема пищи оценивают по постпрандиальному уровню глюкозы в крови. В другом аспекте его оценивают по окислительному стрессу, например по уровням 8-изо-PGF(2a) или других индикаторов, известных в данной области. В другом варианте осуществления гликемический контроль оценивают по уровню глюкозы в крови натощак. В следующих вариантах осуществления эти факторы оценивают в различных комбинациях. В одном аспекте изобретения оценку проводят после ≥12 недель лечения сверхбыстродействующим инсулином, принимаемым с приемом пищи. В другом аспекте оценку проводят после ≥24 недель. В других аспектах оценку проводят после ≥36 недель или ≥48 недель.

В одном варианте осуществления сверхбыстродействующий инсулин регулярно вводят по меньшей мере с двумя приемами пищи каждые сутки. В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий инсулин вводят по меньшей мере с тремя приемами пищи каждые сутки. В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий инсулин вводят с каждым основным или существенным приемом пищи каждые сутки. В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий инсулин вводят с любым приемом пищи, содержащей более 15 г углеводов.

Некоторые варианты осуществления включают модификацию современного стандартного способа лечения диабета путем замены того или иного из принятых способов лечения введением сверхбыстродействующего инсулина с приемом пищи.

Один из вариантов осуществления относится к способам более эффективного комбинирования сверхбыстродействующего инсулина с аналогом инсулина длительного действия, например инсулином гларгин. В этом варианте осуществления прандиальное введение сверхбыстродействующего инсулина комбинируют с утренней дозой аналога инсулина длительного действия, вводимого в течение 6 часов после пробуждения на сутки. В некоторых аспектах этого варианта осуществления дозу аналога инсулина длительного действия вводят в пределах 1, 2, 3 или 4 часов после пробуждения. В одном аспекте этого варианта осуществления аналог инсулина длительного действия представляет собой инсулин гларгин. В другом аспекте этого варианта осуществления аналог инсулина длительного действия представляет собой инсулин детемир. В родственных аспектах аналог инсулина длительного действия представляет собой инсулин гларгин, и вторую дозу вводят от 8 до 14 часов после утренней дозы. Альтернативно первая доза является единственной дозой, вводимой в течение суток. В другом варианте осуществления вместо использования инъекций инсулина длительного действия используют инсулиновый насос для обеспечения постоянной инфузии инсулина, например регулярного инсулина человека. В одном варианте осуществления сверхбыстродействующий состав инсулина содержит инсулин и дикетопиперазин. В конкретном варианте осуществления сверхбыстродействующий состав инсулина содержит инсулин-FDKP.

Некоторые варианты осуществления включают модификацию современного стандартного режима лечения диабета 2 типа путем замены лечения усилителем секреции инсулина прандиальным введением сверхбыстродействующего инсулина. Другие варианты осуществления включают модификацию современного стандартного режима лечения диабета 2 типа путем замены прандиальным введением сверхбыстродействующего инсулина лечения сенсибилизатором к инсулину. Другие варианты осуществления включают модификацию современного стандартного режима лечения диабета 2 типа путем замены прандиальным введением сверхбыстродействующего инсулина лечения как усилителем секреции инсулина, так и сенсибилизатором к инсулину.

В одном варианте осуществления, описанном в настоящем документе, предусматривается способ лечения диабета 2 типа, включающий: выбор пациента с диабетом 2 типа, в текущее время подвергаемого лечению супрессором продукции глюкозы печенью и усилителем секреции инсулина; прекращение лечения усилителем секреции инсулина; и регулярное введение сверхбыстродействующего препарата инсулина по меньшей мере с одним устоявшимся приемом пищи. В другом варианте осуществления лечение супрессором продукции глюкозы печенью также прекращают.

В другом варианте осуществления пациент, кроме того, выбран по наличию резистентности к инсулину в нижней части диапазона резистентности к инсулину. В другом варианте осуществления пациент, кроме того, выбран по необходимости снижения массы тела или избегания увеличения массы тела. В другом варианте осуществления пациент, кроме того, выбран по наличию хорошо или умеренно контролируемого уровня глюкозы в крови натощак. В другом варианте осуществления пациент, кроме того, выбран по наличию уровня HbA1c ≥8. В другом варианте осуществления пациент, кроме того, выбран по наличию повышенной средней амплитуды колебаний концентрации глюкозы.

В другом варианте осуществления стадия введения не включает инъекцию, где пациент, кроме того, является кандидатом для лечения инсулином и, кроме того, выбран вследствие боязни укола иглой или желания избежать частых инъекций.

В другом варианте осуществления супрессор продукции глюкозы печенью представляет собой метформин, и усилитель секреции инсулина представляет собой сульфонилмочевину. В одном варианте осуществления сверхбыстродействующий препарат инсулина вводят путем ингаляции, например в качестве сухого порошка. В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий препарат инсулина содержит фумарилдикетопиперазин (FDKP), связанный с инсулином, такой как инсулин-FDKP.

В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий препарат инсулина вводят с каждым приемом пищи, содержащей более 15 г углеводов. В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий препарат инсулина вводят в дозировке, достаточной для максимального снижения продукции глюкозы печенью в пределах 60 минут после введения. В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий препарат инсулина вводят в дозировке, находящейся в диапазоне от 1 до 32 подкожных эквивалентных единиц.

В одном варианте осуществления в настоящем документе предусматривается способ лечения диабета 2 типа, включающий: выбор пациента с диабетом 2 типа, в данное время подвергаемого лечению супрессором продукции глюкозы печенью, который нуждается в улучшении гликемического контроля и который может быть кандидатом для комбинированного лечения указанным супрессором продукции глюкозы печенью и усилителем секреции инсулина; и вместо этого комбинированное лечение указанным супрессором продукции глюкозы печенью с регулярным введением сверхбыстродействующего препарата инсулина по меньшей мере с одним устоявшимся приемом пищи.

В одном варианте осуществления в настоящем документе предусматривается способ лечения диабета 2 типа, включающий: выбор пациента с диабетом 2 типа, в данное время подвергаемого лечению сенсибилизатором к инсулину и усилителем секреции инсулина; прекращение лечения усилителем секреции инсулина; и регулярное введение сверхбыстродействующего препарата инсулина с каждым приемом пищи. В другом варианте осуществления лечение сенсибилизатором к инсулину также прекращают. В другом варианте осуществления пациент, кроме того, выбран по наличию резистентности к инсулину в верхней части диапазона резистентности к инсулину. В другом варианте осуществления сенсибилизатор к инсулину представляет собой тиазолидиндион (TZD), такой как пиоглитазон.

В одном варианте осуществления в настоящем документе предусматривается улучшенный способ лечения гипергликемии комбинацией сверхбыстродействующего инсулина и аналога инсулина длительного действия, включающий: прандиальное введение сверхбыстродействующего инсулина, и введение дозы аналога инсулина длительного действия в пределах 6 часов после пробуждения на сутки. В другом варианте осуществления гипергликемия является результатом диабета 2 типа. В другом варианте осуществления введение аналога инсулина длительного действия проводят в пределах 3 часов после пробуждения. В другом варианте осуществления аналог инсулина длительного действия представляет собой инсулин детемир или инсулин гларгин. В другом варианте осуществления инсулин длительного действия представляет собой инсулин гларгин и способ дополнительно включает введение второй дозы инсулина гларгина и вторую дозу вводят от 8 до 14 часов после указанной утренней дозы.

В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий инсулин включает состав, содержащий инсулин и дикетопиперазин, такой как инсулин-FDKP. В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий инсулин вводят путем ингаляции в легкие.

В одном варианте осуществления в настоящем документе предусматривается улучшенный способ лечения гипергликемии комбинацией сверхбыстродействующего инсулина и экзогенного базального инсулина, включающий: прандиальное введение сверхбыстродействующего инсулина и постоянную инфузию инсулина короткого действия с помощью инсулинового насоса. В другом варианте осуществления инсулин короткого действия представляет собой регулярный инсулин человека или быстродействующий аналог инсулина. В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий состав инсулина представляет собой инсулин-FDKP.

В одном варианте осуществления в настоящем документе предусматривается способ контроля гликемии, связанной с каждодневным приемом пищи, без коррекции дозы инсулина по содержимому пищи, включающий стадию введения предварительно определенной дозировки сверхбыстродействующего состава инсулина во время приема пищи при каждом каждодневном приеме пищи. В другом варианте осуществления содержимое пищи составляет ≥25%, ≥50%, ≤150% или ≤200% от обычного содержимого пищи, как используют при определении предварительно определенной дозы.

В одном варианте осуществления в настоящем документе предусматривается способ контроля гликемии, связанной с каждодневным приемом пищи, у пациента с замедленным или пролонгированным всасыванием питательных веществ, включающий стадии: выбора пациента с замедленным всасыванием питательных веществ; введения от 50% до 75% от заданной дозировки сверхбыстродействующего состава инсулина во время приема пищи при каждодневных приемах пищи; и введение остальной части предварительно определенной дозировки через от 30 до 120 минут после начала каждодневного приема пищи. В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий состав инсулина представляет собой инсулин-FDKP.

В другом варианте осуществления замедленное всасывание питательных веществ связано с болезненным состоянием. В другом варианте осуществления замедленное всасывание питательных веществ связано с пищей с высоким содержанием жиров или волокон. В другом варианте осуществления пролонгированное всасывание питательных веществ связано с длительным приемом пищи.

В одном варианте осуществления в настоящем документе предусматривается способ контроля гликемии, связанной с каждодневным приемом пищи, где дозировку инсулина корректируют согласно гликемической нагрузке употребляемой пищи, включающий стадии: введения начальной заданной дозы сверхбыстродействующего состава инсулина во время приема пищи при каждодневном приеме пищи; определения постпрандиального уровня глюкозы в крови через 1-2 часа после начала каждодневного приема пищи; и, если постпрандиальный уровень глюкозы в крови составляет >140 мг/дл, введения второй дозы сверхбыстродействующего состава инсулина, где вторая доза составляет от 25% до 100% от начальной дозы. В другом варианте осуществления сверхбыстродействующий состав инсулина представляет собой инсулин-FDKP.

В одном варианте осуществления в настоящем документе предусматривается способ лечения диабетиков с резистентностью к подкожному инсулину, включающий стадии: выбора пациента с резистентностью к подкожному инсулину, исходя из нетипично высокой дозировки инсулина; прекращения лечения подкожно вводимыми составами инсулина быстрого действия, короткого действия или среднего действия; и начала лечения путем введения прандиальных доз инсулин-FDKP путем ингаляции, эффективных для контроля постпрандиальной гипогликемии.

В другом варианте осуществления нетипично высокая дозировка инсулина составляет ≥2 единиц/кг/сутки. В другом варианте осуществления стадия выбора, кроме того, включает выбор основания, что пациент имеет нормальные или практически нормальные уровни эндогенного базального инсулина. В другом варианте осуществления уровень эндогенного базального инсулина составляет ≤50 мкЕ/мл.

В другом варианте осуществления стадия выбора, кроме того, включает одно из следующих: выбор, исходя из липоатрофии или липодистрофии области инъекции;