Низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство

Низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к низкомолекулярному полисульфатированному производному гиалуроновой кислоты (HAPS), пригодному для профилактики и/или лечения аллергических заболеваний.

Уровень техники

Гиалуроновая кислота представляет собой линейный полимерный полисахарид, в котором поочередно связаны β-D-N-ацетилглюкозамин и β-D-глюкуроновая кислота, она является относительно легко доступным мукополисахаридом и проявляет определенные физико-химические свойства и физиологические свойства, и таким образом, саму гиалуроновую кислоту и ее различные производные используют в качестве фармацевтических и косметических средств.

Например, известно, что полисульфатированную гиалуроновую кислоту, которая представляет собой производное гиалуроновой кислоты, обладает активностью ингибирования калликреин-кининовой системы (патентный документ 1) и активностью ингибирования фосфолипазы A2 (патентный документ 2), можно применять в качестве лекарственного средства от аллергического заболевания (патентный документ 3), и она проявляет сильное противовоспалительное действие, опосредуемое селектином, который является одной из молекул адгезии (патентный документ 4).

Кроме того, было описано, что полисульфатированные олигогиалуронаты, имеющие низкую молекулярную массу, такую как средневязкостная молекулярная масса 10000 или менее, можно использовать в качестве активного ингредиента для косметических средств, имеющих превосходную способность проникать через кожу (патентный документ 5), и полисульфатированные гиалуронановые олигосахариды в диапазоне от тетрасахарида до эйкозасахарида имеют антикоагулянтную активность и антигиалуронидазную активность, и их можно использовать в качестве противораковых средств (непатентный документ 1).

Патентные документы

[Патентный документ 1] JP-A-1999-147901

[Патентный документ 2] JP-A-1999-269077

[Патентный документ 3] JP-A-1999-335288

[Патентный документ 4] JP-A-1996-277224

[Патентный документ 5] JP-A-1998-195107

Непатентные документы

[Непатентный документ 1] Glycobiology, vol.11, No.1, pp. 57-64

Сущность изобретения

Однако указанные выше полисульфатированная гиалуроновая кислота и полисульфатированный олигомер гиалуронана сами по себе обладают стимулирующим действием, таким как повышение проницаемости сосудов, и, таким образом, некоторые из них не пригодны для клинических применений. Дело в том, что только небольшое число этих соединений удовлетворяет всем требованиям, таким как фармакологическая активность и безопасность.

Настоящее изобретение относится к предоставлению низкомолекулярного производного гиалуроновой кислоты, не вызывающего таких проблем и пригодного для профилактики и/или лечения аллергического заболевания.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разработки соединения, пригодного для профилактики и/или лечения аллергического заболевания, и в результате авторы изобретения открыли, что низкомолекулярные полисульфатированные производные гиалуроновой кислоты, соответствующие общим формулам (IA) и (IB), обладают противоаллергическим и противовоспалительным действием и не обладают активностью в отношении повышения проницаемости сосудов, и, таким образом, пригодны в качестве фармацевтических средств.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим средствам с (1) по (15):

(1) средство для профилактики и/или лечения аллергического заболевания, выбранного из поллиноза, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита и астмы, содержащее в качестве активного ингредиента низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты, соответствующее следующей общей формуле (IA) или (IB), или его фармацевтически приемлемую соль:

где n представляет собой число от 0 до 15; X соответствует следующей формуле (a) или (b):

Y соответствует следующей формуле (c), (d) или (e):

каждый из R независимо представляет собой атом водорода или группу SO₃H (при условии, что группы SO₃H составляют от 80 до 100% от общего числа R); R¹ представляет собой -OH, -OSO₃H или -NZ₁Z₂ (где каждый из Z₁ и Z₂ независимо представляет собой атом водорода, -SO₃H, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, или необязательно замещенную гетероарильную группу, или -NZ₁Z₂ в совокупности представляет собой аминокислотный остаток или пептидный остаток); и каждая * представляет собой место присоединения к атому кислорода);

где n представляет собой число от 0 до 15; W соответствует следующей формуле (f) или (g):

каждый R независимо представляет собой атом водорода или группу SO₃H (при условии, что группы SO₃H составляют от 80 до 100% от общего числа R); R¹ представляет собой -OH, -OSO₃H или -NZ₁Z₂ (где каждый из Z₁ и Z₂ независимо представляет собой атом водорода, -SO₃H, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, или -NZ₁Z₂ в совокупности представляет собой аминокислотный остаток или пептидный остаток); и каждая * представляет собой место присоединения к атому кислорода).

(2) средство для профилактики и/или лечения согласно (1) выше, где Y в общей формуле (IA) соответствует формуле (d) или (e);

(3) средство для профилактики и/или лечения согласно (2) выше, где X соответствует формуле (a);

(4) средство для профилактики и/или лечения согласно (3) выше, где n равно 3, 4 или 5;

(5) средство для профилактики и/или лечения согласно (3) выше, где n равно 4 или 5;

(6) средство для профилактики и/или лечения согласно (1) выше, где низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты соответствует общей формуле (IB);

(7) средство для профилактики и/или лечения согласно (6) выше, где n равно 3, 4 или 5;

(8) средство для профилактики и/или лечения согласно (6) выше, где n равно 4 или 5;

(9) применение низкомолекулярного полисульфатированного производного гиалуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1)-(8) выше, для изготовления средства для профилактики и/или лечения аллергического заболевания, выбранного из поллиноза, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита и астмы;

(10) способ профилактики и/или лечения аллергического заболевания, выбранного из поллиноза, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита и астмы, включающий введение человеку или животному эффективной дозы низкомолекулярного полисульфатированного производного гиалуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1)-(8) выше;

(11) низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты, соответствующее общей формуле (IA') или (IB), или его фармацевтически приемлемая соль:

где n представляет собой число от 0 до 15; X соответствует следующей формуле (a) или (b):

Y' соответствует следующей формуле (d) или (e);

каждый R независимо представляет собой атом водорода или группу SO₃H (при условии, что группы SO₃H составляют от 80 до 100% от общего числа R); R¹ представляет собой -OH, -OSO₃H или -ΝΖ₁Ζ₂ (где каждый из Z₁ и Z₂ независимо представляет собой атом водорода, -SO₃H, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, или -ΝΖ₁Ζ₂ в совокупности представляет собой аминокислотный остаток или пептидный остаток); и каждая * представляет собой место присоединения к атому кислорода;

где n представляет собой число от 0 до 15; W соответствует следующей формуле (f) или (g):

каждый R независимо представляет собой атом водорода или группу SO₃H (при условии, что группы SO₃H составляют от 80 до 100% от общего числа R); R¹ представляет собой -OH, -OSO₃H или -NZ₁Z₂ (где каждый из Z₁ и Z₂ независимо представляет собой атом водорода, -SO₃H, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, или -NZ₁Z₂ в совокупности представляет собой аминокислотный остаток или пептидный остаток); и каждая * представляет собой место присоединения к атому кислорода);

(12) низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль согласно (11) выше, где X в общей формуле (IA') соответствует формуле (a);

(13) низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль согласно (11) выше, которые соответствуют общей формуле (IB);

(14) низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль согласно (12) или (13) выше, где n представляет собой 3, 4 или 5; и

(15) фармацевтическая композиция, содержащая низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль согласно (11), (12), (13) или (14) выше и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Эффекты изобретения

Низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладают превосходным противоаллергическим действием и превосходным противовоспалительным действием и не обладают активностью в отношении повышения проницаемости сосудов, и, таким образом, их можно использовать в качестве средства для профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, таких как поллиноз, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит и астма, средства, оказывающего небольшие побочные эффекты и являющегося превосходным с точки зрения безопасности. Кроме того, среди низкомолекулярных полисульфатированных производных гиалуроновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению, в частности, группы соединений, соответствующих общей формуле (IA), где Y соответствует формуле (d) или (e), и группы соединений, соответствующих общей формуле (IB), имеют преимущества в том, что соединения этих групп являются высокостабильными в водных растворах и, таким образом, им легко придать форму препаратов.

Краткое описание рисунков

На ФИГ.1 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 1.

На ФИГ.2 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 2.

На ФИГ.3 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 3.

На ФИГ.4 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 4.

На ФИГ.5 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 5.

На ФИГ.6 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 6.

На ФИГ.7 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 7.

На ФИГ.8 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 8.

На ФИГ.9 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 9.

На ФИГ.10 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 10.

На ФИГ.11 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 11.

На ФИГ.12 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 14.

На ФИГ.13 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 15.

На ФИГ.14 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 16.

На ФИГ.15 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 17.

На ФИГ.16 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 18.

На ФИГ.17 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 19.

На ФИГ.18 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 20.

На ФИГ.19 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 21.

На ФИГ.20 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 22.

На ФИГ.21 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 23.

На ФИГ.22 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 24.

На ФИГ.23 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 25.

На ФИГ.24 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 26.

На ФИГ.25 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 27.

На ФИГ.26 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 28.

На ФИГ.27 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 29.

На ФИГ.28 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 30.

На ФИГ.29 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 31.

На ФИГ.30 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 32.

На ФИГ.31 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 33.

На ФИГ.32 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 34.

На ФИГ.33 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 35.

На ФИГ.34 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 36.

На ФИГ.35 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 37.

На ФИГ.36 представлена диаграмма 1H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 38.

На ФИГ.37 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 39.

На ФИГ.38 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 40.

На ФИГ.39 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 41.

На ФИГ.40 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 42.

На ФИГ.41 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 43.

На ФИГ.42 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 44.

На ФИГ.43 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 45.

На ФИГ.44 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 46.

На ФИГ.45 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 47.

На ФИГ.46 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 48.

На ФИГ.47 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 49.

На ФИГ.48 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 50.

На ФИГ.49 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 51.

На ФИГ.50 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 52.

На ФИГ.51 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 53.

На ФИГ.52 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения, полученного согласно примеру получения 54.

На ФИГ.53 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 1.

На ФИГ.54 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 2.

На ФИГ.55 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 3.

На ФИГ.56 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 4.

На ФИГ.57 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 5.

На ФИГ.58 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 6.

На ФИГ.59 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 7.

На ФИГ.60 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 8.

На ФИГ.61 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 9.

На ФИГ.62 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 10.

На ФИГ.63 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 11.

На ФИГ.64 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 14.

На ФИГ.65 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 15.

На ФИГ.66 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 16.

На ФИГ.67 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 17.

На ФИГ.68 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 18.

На ФИГ.69 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 19.

На ФИГ.70 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 20.

На ФИГ.71 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 21.

На ФИГ.72 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 22.

На ФИГ.73 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 23.

На ФИГ.74 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 24.

На ФИГ.75 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 25.

На ФИГ.76 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 26.

На ФИГ.77 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 27.

На ФИГ.78 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 28.

На ФИГ.79 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 29.

На ФИГ.80 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 30.

На ФИГ.81 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 31.

На ФИГ.82 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 32.

На ФИГ.83 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 33.

На ФИГ.84 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 34.

На ФИГ.85 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 35.

На ФИГ.86 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 36.

На ФИГ.87 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 37.

На ФИГ.88 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 38.

На ФИГ.89 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 39.

На ФИГ.90 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 40.

На ФИГ.91 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 41.

На ФИГ.92 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 42.

На ФИГ.93 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 43.

На ФИГ.94 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 44.

На ФИГ.95 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 45.

На ФИГ.96 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 46.

На ФИГ.97 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 47.

На ФИГ.98 представлена диаграмма ¹H-ЯМР для соединения 48.

На ФИГ.99 представлен график, на котором показан ингибирующий эффект на аллергический ответ немедленного типа. ###: p<0,01, ##: p<0,01, †: p<0,05, *: p<0,05, **: P<0,01, N=8, среднее значение +/- SE.

На ФИГ.100 представлен график, иллюстрирующий ингибирующий эффект на замедленный аллергический ответ. ###: p<0,01, ##: p<0,01, †: p<0,05, *: p<0,05, **: P<0,01, N=8, среднее значение +/- SE.

На ФИГ.101 представлен график, иллюстрирующий активность в отношении повышения проницаемости сосудов. dex: точка введения декстрана. Контроль: точка введения сульфатированной гиалуроновой кислоты.

На ФИГ.102 представлен график, иллюстрирующий активность в отношении повышения проницаемости сосудов. dex: точка введения декстрана. Контроль: точка введения сульфатированной гиалуроновой кислоты.

На ФИГ.103 представлен график, иллюстрирующий активность в отношении повышения проницаемости сосудов. dex: точка введения декстрана. Контроль: точка введения сульфатированной гиалуроновой кислоты.

Подробное описание изобретения

Низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты по настоящему изобретению представляет собой производное, в котором все гидроксильные группы в олигомере гиалуронана являются избыточно сульфатированными и степень его сульфатации (или степень замещения) является такой, что, например, группы SO₃H составляют от 80 до 100% от общего числа (во всем олигомере) R в общей формуле (IA) и (IB) и группы SO₃H предпочтительно составляют от 90 до 100%. Группы SO₃H в олигомере могут быть неравномерно распределены, однако, как правило, олигомер, в котором группы SO₃H распределены равномерно по всей его молекуле, является предпочтительным с точки зрения его получения и применения.

Соединение, соответствующее общей формуле (IA), где Y соответствует формуле (d) или (e) (т.е. соединение, соответствующее общей формуле (IA')), и соединение, соответствующее общей формуле (IB), являются новыми соединениями, которые не описаны в каком-либо документе.

Примеры "низшего алкила" в необязательно замещенной низшей алкильной группе, необязательно замещенной арильной группе, необязательно замещенной аралкильной группе и необязательно замещенной гетероарильной группе, представленных как Z₁ и Z₂ в указанных выше общих формулах (IA) и (IB), включают линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода (в дальнейшем в настоящем документе сокращенно обозначаемые как "C_1-6"), такие как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, н-пентильная и н-гексильная группы. Среди них предпочтительной является группа C_1-4алкила, более предпочтительными являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы и еще более предпочтительными являются метильная и этильная группа.

Примеры "арильной группы" включают C_6-14, от моноциклических до трициклических, ароматические углеводородные кольцевые группы, такие как фенильная, нафтильная и антраценильная группы. Среди них предпочтительной является фенильная группа.

Примеры "гетероарильной группы" включают насыщенные или ненасыщенные, моноциклические или полициклические гетероциклические группы, имеющие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода.

Конкретные примеры группы включают:

3-6-членные ненасыщенные моноциклические гетероциклические группы, имеющие от 1 до 4 атомов азота, такие как пирролильная, пирроринильная, имидазолильная, пиразолильная, пиридильная, пиримидинильная, пиразинильная, пиридазинильная, триазолильная, тетразолильная и тетрагидропиридильная группы;

3-7-членные насыщенные моноциклические гетероциклические группы, имеющие от 1 до 4 атомов азота, такие как пирролидинильная, имидазолизинильная, пиперидильная, пиперадинильная и гомопиперидильная группы;

ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, имеющие от 1 до 5 атомов азота, такие как индолильная, изоиндолильная, изоиндолинильная, бензимидазолильная, хинолильная, изохинолильная, имидазопиридильная, индазолильная, бензотриазолильная, тетразолопиризинильная, хиноксалинильная, пиридиновая, тетрагидропиридильная, тетрагидроизохинолильная, индолинильная и дигидропиролопиридильная группы;

насыщенные конденсированные гетероциклические группы, имеющие от 1 до 5 атомов азота, такие как пирролидинопиперазинильная, хинуклидинильная и пирролидинопиперидильная группы;

3-6-членные ненасыщенные моноциклические гетероциклические группы, имеющие атом кислорода, такие как пиранильная и фурильная группы;

3-6-членные насыщенные моноциклические гетероциклические группы, имеющие атом кислорода, такие как 1H-тетрагидропиранильная и тетрагидрофуранильная группы;

3-6-членные ненасыщенные моноциклические гетероциклические группы, имеющие один или два атома серы, такие как тиенильная группа;

3-6-членные ненасыщенные моноциклические гетероциклические группы, имеющие один или два атома кислорода и от одного до трех атомов азота, такие как оксазолильная, изооксазолильная, оксадиазолильная и оксадилинильная группы;

3-6-членные насыщенные моноциклические гетероциклические группы, имеющие один или два атома кислорода и от одного до трех атомов азота, такие как морфолинильная группа;

насыщенные конденсированные гетероциклические группы, имеющие один или два атома кислорода и от одного до трех атомов азота, такие как бензофуразанильная, бензоксазолильная и бензоксадиазолильная группы;

3-6-членные ненасыщенные моноциклические гетероциклические группы, имеющие один или два атома серы и от одного до трех атомов азота, такие как тиазолильная и тиадиазолильная группы;

3-6-членные насыщенные моноциклические гетероциклические группы, имеющие один или два атома серы и от одного до трех атомов азота, такие как тиазолизинильная группа;

ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, имеющие один или два атома серы и от одного до трех атомов азота, такие как бензотиазолильная, бензотиазолильная и тиазолотетрагидропиридильная группы; и

ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, имеющие один или два атома кислорода, такие как бензофуранильная, бензодиоксолильная и хроманильная группы.

Упомянутая выше "низшая алкильная группа" может быть замещена, например, атомом галогена, карбоксигруппой, арильной группой, низшей алкоксильной группой или ацильной группой, и каждая из упомянутых выше "арильной группы" и "гетероарильной группы" может быть замещена, например, атомом галогена, карбоксигруппой, низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой или ацильной группой.

В этом случае, примеры арильной группы включают фенильную и нафтильную группы, и примеры низшей алкильной группы включают упомянутые выше C_1-6алкильные группы.

Кроме того, примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и йод.

Кроме того, примеры низшей алкоксильной группы включают линейные или разветвленные C_1-6алкоксильные группы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси и н-гексокси. Среди них предпочтительной является C_1-4алкоксильная группа, более предпочтительными являются метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппа и еще более предпочтительными являются метокси- и этоксигруппа.

Примеры ацильной группы включают CHO, C_1-6алкилкарбонильную, C_1-6алкоксикарбонильную, арилкарбонильную, арил-C_1-6алкиленкарбонильную, гетероарилкарбонильную и гетероарил-C_1-6алкиленкарбонильную группы.

В этом случае примеры C_1-6алкильной, C_1-6алкокси-, арильной и гетероарильной групп являются такими же, как описано выше. Кроме того, примеры C_1-6алкиленовых групп включают линейные или разветвленные C_1-6алкиленовые группы, такие как метиленовая, этиленовая, триметиленовая, тетраметиленовая, пентаметиленовая, гексаметиленовая, пропиленовая, метилметиленовая, этилэтиленовая, 1,2-диметилэтиленовая и 1,1,2,2-тетраметилэтиленовая группы. Среди них предпочтительными являются метиленовая, этиленовая и триметиленовая группы.

Кроме того, примеры "аралкильной группы" включают арил-C_1-6алкильные группы. В этом случае, примеры арильных и C_1-6алкильных групп являются такими же, как описано выше. Однако пригодные аралкильные группы представляют собой, например, бензильную и фенэтильную группы.

Аралкильная группа может быть замещена, например, любой из иллюстративных групп, которыми может быть замещена указанная выше арильная группа или низшая алкильная группа.

"Необязательно замещенная низшая алкильная группа", которая представлена каждым из Z₁ и Z₂, предпочтительно представляет собой, например, трифторметильную, бензильную, 2-, 3- или 4-метилбензильную, 2-, 3- или 4-метоксибензильную, метоксиметильную или метоксикарбонилметильную группу,

"необязательно замещенная арильная группа", которая представлена каждым из Z₁ и Z₂, предпочтительно представляет собой, например, 2-, 3- или 4-метилфенильную, 2-, 3- или 4-метоксифенильную, 2-, 3- или 4-фторфенильную, 2-, 3- или 4-трифторметильную или 2-, 3- или 4-карбоксифенильную группу,

"необязательно замещенная аралкильная группа", которая представлена каждым из Z₁ и Z₂, предпочтительно представляет собой, например, бензильную, 3- или 4-метилбензильную или 2-, 3- или 4-метоксибензильную группу, и

"необязательно замещенная гетероарильная группа", которая представлена каждым из Z₁ и Z₂, предпочтительно представляет собой, например, 2-, 3- или 4-метилпиридильную, 2-, 3- или 4-метоксипиридильную, 2-, 3- или 4-фторпиридильную, 1, 2-, 3- или 4-трифторпиридильную или 2-, 3- или 4-карбоксипиридильную группу.

Примеры аминокислотного остатка или пептидного остатка, когда -ΝΖ₁Ζ₂ в совокупности представляет собой аминокислотный остаток или пептидный остаток, включают: аминокислотные остатки, такие как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин, валин, β-аланин, саркозин, фенилглицин, N-этилглицин, N-н-пропилглицин, N-изопропилглицин, N-н-бутилглицин, N-третбутилглицин, N-н-пентилглицин и N-н-гексилглицин; и пептидные остатки, такие как саркозилглицин, глицилглицин, глицилсаркозин, саркозилсаркозин, аланилглицин, β-аланилфенилаланин, глицилфенилаланин, фенилаланилглицин, фенилаланилфенилаланин, глицилглицилглицин, N-этилглицилглицин, N-н-пропилглицилглицин, саркозилглицилглицин, N-этилглицилглицилглицин и фенилаланилглицилглицин. Аминокислотный остаток или пептидный остаток могут быть амидированными на их концевой карбоксильной группе.

В соединениях, соответствующих общим формулам (IA) или (IB), n представляет собой число от 0 до 15, предпочтительно от 3 до 9, более предпочтительно 3, 4 или 5 или еще более предпочтительно 4 или 5.

Соединения, соответствующие представленным выше общим формулам (IA) или (IB), включают различные стереоизомеры, оптические изомеры и сольваты, такие как гидрат.

Кроме того, пригодная соль низкомолекулярного полисульфатированного производного гиалуроновой кислоты по настоящему изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Примеры соли включают: соли металлов, включающие соли щелочных металлов (такие как соль натрия и соль калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соль магния и соль кальция); соли с неорганическими основаниями, такие как соль аммония, и гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов (таких как натрий и калий) и щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций); и соли с органическими основаниями, такими как органические амины (такие как триметиламин и триэтиламин), пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин и N-метилморфолин.

Низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу от 1500 до 13500, хотя средняя молекулярная масса варьирует в зависимости от типа солей.

Соединение, соответствующее общей формуле (IA) или (IB) по настоящему изобретению, можно получать, например, путем сульфатации низкомолекулярного производного гиалуроновой кислоты, соответствующего общей формуле (IIA) или (IIB), как показано в реакции 1 ниже. Упомянутые выше пригодные соли можно использовать в качестве исходных соединений или в качестве конечных соединений.

Кроме того, в следующих формулах заместители, представленные Z₃ и Z₄, соответствуют Z₁ и Z₂ соответственно, и значения соответствующих заместителей являются такими, как описано выше.

[Реакция-1]

[В формулах, X¹ соответствует следующему (a¹) или (b¹);

Y¹ соответствует следующему (c¹), (d¹) или (e¹);

W¹ соответствует следующему (f¹) или (g¹);

R^1' представляет собой -OH или -NZ₃Z₄ (где каждый из Z₃ и Z₄ независимо представляет собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, или -NZ₃Z₄ в совокупности представляет собой аминокислотный остаток или пептидный остаток); и каждый из n, X, Y, W, R и * является таким, как описано выше.]

Реакцию можно проводить с помощью известной реакции сульфатации, растворяя соединение (IIA) или (IIB) и сульфатирующий агент в подходящем растворителе и позволяя им реагировать при нагревании.

Примеры растворителя, используемого в настоящем изобретении, включают: N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид, 1,1,3,3-тетраметилмочевину, пиридин и N,N-диметилакриламид; ионные жидкости, такие как гексафторфосфат 1-этил-3-метилимидазолия, тетрафторборат 1-бутил-1-метилпирролидиния и хлорид 1-бутилпиридиния, и растворители, представляющие собой их смесь.

Сульфатирующий агент, конкретно не ограничен, и предпочтительно используют комплексы ангидрида серной кислоты с пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, триметиламином, триэтиламином, Ν,Ν-диметилформамидом, диоксаном и т.п., или серная кислота-дициклогексилкарбодиимид, хлорсульфон и т.п. Как правило, сульфатирующий агент предпочтительно используют в количестве от 1 до 100 эквивалентов относительно количества соединений формулы (IIA) или (IIB). Кроме того, в реакционную систему можно добавлять кислотный катализатор, такой как трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота или сходные с ними.

Температура реакции и время реакции конкретно не ограничены, и например, они находятся в диапазоне от 0 до 120°C и от 30 минут до 20 суток соответственно.

Соединение, соответствующее общей формуле (IIA), где Y¹ соответствует формуле (d¹) или (e¹), и R^1' представляет собой -OH, или соединение, соответствующее общей формуле (IIB), где R^1' представляет собой -OH, можно получать путем восстановления, показанного в представленной ниже реакции-2. Исходные соединения и конечные соединения могут представлять собой упомянутые выше пригодные соли.

[Реакция-2]

[В формуле, A¹ представляет собой следующий (h) или (i):

A² представляет собой следующие (j) или (k):

и n, Χ¹, и * являются такими, как описано выше.]

Таким образом, соединение (II-1) или (II-2) можно получать, подвергая соединение (III-1) или (III-2), например, восстановлению в подходящем растворителе в присутствии восстановителя.

Примеры растворителя для применения в реакции включают: воду; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и этиленгликоль; ацетонитрил; жирные кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная