2519948 - Низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов

Низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к низкомолекулярным ингибиторам N-концевой активации рецепторов андрогенов формулы В:

или его фармацевтически приемлемым солям, где: Х означает N;

Y означает О; R¹ означает OJ, где J означает линейный или разветвленный, насыщенный C_1-10алкил; R² означает линейный или разветвленный, насыщенный, необязательно замещенный C_1-10алкил, где необязательный заместитель означает один или несколько; F, Cl, Br и I;

R³ означает H; R⁴ означает H, линейный или разветвленный, насыщенный C_1-4алкил, необязательно замещенный, где необязательный заместитель означает от одного до нескольких: F, Cl, Br и I; R⁵ означает линейный или разветвленный, насыщенный C_1-10алкил, необязательно замещенный, где необязательный заместитель означает от одного до нескольких: F, Cl, Br и I; Z означает Bu, Pr, Et или Me; обозначение относится к двойной связи; и при условии, что соединение не является:

Соединение проявляют ингибирующую активность в отношении AR, что позволяет использовать их для лечения различных заболеваний, включая рак простаты. 7 н. и 19 з.п. ф-лы. 9 ил., 2 табл., 6 пр.

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США с порядковым №61/136277, озаглавленной «Низкомолекулярные ингибиторы N-концевой активации рецептора андрогенов», поданной 22 Августа 2008 г, которая включена в настоящую заявку с помощью ссылки во всей ее полноте.

ЗАЯВЛЕНИЕ О ФИНАНСИРОВАНИИ ИССЛЕДОВАНИЯ ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА

Настоящее изобретение было осуществлено при частичной поддержке правительства по гранту номер W81XWH-05-1-0058 (PC040768), предоставленному U.S. Army Medical Research and Materiel Command (Группе медицинских исследований и материального обеспечения армии США). Правительство Соединенных Штатов может иметь определенные права на настоящее изобретение.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, их применению и способам лечения различных заболеваний, включая различные виды рака. В частности, изобретение относится к терапии и способам лечения таких раковых заболеваний, как рак простаты, включая все его стадии, а также андроген-зависимые, андроген-восприимчивые и андроген-независимые формы (последние именуются также гормоно-рефрактерными, кастрационно-устойчивыми, устойчивыми к антиандрогенной терапии, устойчивыми к подавлению андрогенов, независимыми от устранения андрогенов, кастрационно-резистентными и антиандроген-рецидивирующими формами).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Действие андрогенов опосредовано рецептором андрогенов (AR). Андрогены принимают участие в широком спектре процессов развития и физиологических реакций, и они вовлечены в половую дифференциацию мужчин, поддержание сперматогенеза и регулирование мужского гонадотропного гормона. Ряд данных показывает, что андрогены связаны с канцерогенезом простаты. Во-первых, андрогены вызывают развитие рака простаты у грызунов, и люди, принимающие андрогены в форме анаболических стероидов, имеют более высокую заболеваемость раком простаты. Во-вторых, рак простаты не развивается, если люди или собаки подверглись кастрации до периода полового созревания. Кастрация взрослых мужчин вызывает регрессию простаты и апоптоз эпителия простаты, но не оказывает влияния на другие мужские наружные половые органы. Эта зависимость от андрогенов дает основание для лечения рака простаты при помощи химической или хирургической кастрации (подавления андрогенов).

Кроме того, андрогены играют определенную роль в развитии раковых заболеваний у женщин. Одним из примеров является рак яичников у женщин, для которого повышенные уровни андрогенов связаны с повышенной опасностью развития рака яичников. AR был обнаружен в значительном большинстве случаев рака яичников, тогда как рецептор эстрогена альфа (ERa) и рецептор прогестерона обнаружены менее, чем в 50% случаев опухолей яичников.

Единственным эффективным способом лечения, существующим для рака простаты на поздних стадиях, является устранение андрогенов, которые играют существенную роль в выживании эпителиальных клеток простаты. Терапия, направленная на подавление андрогенов, вызывает временное уменьшение опухолевой массы с одновременным снижением уровня специфического антигена простаты (PSA) в сыворотке. К сожалению, со временем рак простаты может вновь начать рост в отсутствии андрогенов (андроген-независимая форма заболевания). Андроген-независимая форма заболевания выявляется биохимически до проявления симптомов по повышению титра специфического антигена простаты (PSA) в сыворотке. После того, как заболевание приобретает андроген-независимый характер, большинство пациентов умирает в течение двух лет.

В молекуле AR имеются различные функциональные домены, в число которых входят карбокси-концевой лиганд-связывающий домен (LBD), ДНК-связывающий домен (DBD), включающий два фрагмента «цинковых пальцев», и N-концевой домен (NTD), который содержит один или несколько доменов активации транскрипции. Связывание андрогена (лиганда) с LBD AR приводит к его активации, в результате чего рецептор приобретает способность эффективно связываться со специфичным для него консенсусным сайтом ДНК, именуемым андроген-респонсивным элементом (ARE), на промоторной и энхансерной областях генов, регулируемых андрогенами в «нормальной» ситуации (например, PSA), для инициирования транскрипции. В отсутствии андрогенов AR может быть активирован под влиянием сигнального пути cAMP-зависимой протеин киназы (PKA), при действии интерлейкина-6 (IL-6) и различных факторов роста. Было показано, что механизм лиганд-независимой трансформации AR включает 1) увеличение содержания белка AR в ядре, что предполагает транслокацию в ядро; 2) увеличение образования комплекса AR/ARE; и 3) NTD (Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; и Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem.277, 38087-38094). При андроген-независимой форме заболевания, в отсутствии тестикулярных андрогенов, AR может быть активирован в результате альтернативных путей передачи сигналов, что согласуется с данными о присутствии в ядре белка AR при вторичных раковых опухолях простаты (Kim et al 2002 Am. J. Pathol. 160, 219-226; и van der Kwast et al 1991 Inter. J. Cancer 48, 189-193).

Имеющиеся в наличии ингибиторы AR включают нестероидные антиандрогены, например, бикалутамид (Casodex^TM), нилутамид и флутамид, а также стероидный антиандроген, а именно ципротерона ацетат. Эти антиандрогены нацелены на домен LBD AR и преимущественно действуют неэффективно, по-видимому, из-за низкого сродства и мутаций, которые ведут к активации AR самими антиандрогенами (Taplin, M.E., et al. Cancer Res., 59, 2511-2515 (1999)).

Стандартная терапия сосредоточена на андроген-зависимой активации AR, происходящей через его C-концевой домен. Исследования последних лет, относящиеся к разработке антагонистов для AR, были сосредоточены на этом C-концевом домене и, конкретно, на: 1) аллостерическом кармане и активности AF-2 (Estébanez-Perpiňá et al 2007, PNAS 104, 16074-16079); 2) in silico (компьютерном) моделировании методики «видоизменения лекарственных средств» для идентификации нестероидных антагонистов (Bisson et al 2007, PNAS 104, 11927-11932); и коактиваторных или корепрессорных взаимодействиях (Chang et al 2005, Mol Endocrinology 19, 2478-2490; Hur et al 2004, PLoS Biol 2, E274; Estébanez-Perpiňá et al 2005, JBC 280, 8060-8068; He et al 2004, Mol Cell 16, 425-438).

Домен AR-NTD также является мишенью для разработки лекарственных средств (например, WO 2000/001813), поскольку домен NTD принимает участие в активации AR в отсутствии андрогенов (Sadar, M. D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783 Sadar MD et al 1999 Endocr Relat Cancer. 6, 487-502; Ueda et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277, 38087-38094; Blaszczyk et al 2004 Clin Cancer Res. 10, 1860-9; Dehm et al 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory et al 2004 J Biol Chem. 279, 7119-30). AR-NTD играет важную роль в гормональном прогрессировании рака простаты, что показано путем применения имитирующих молекул (Quayle et al 2007, Proc Natl Acad Sci USA. 104, 1331-1336).

В то время как пространственное строение карбокси-концевого домена AR расшифровано, для NTD этого сделать не удалось из-за его высокой гибкости и собственного беспорядка структуры в растворе, что затрудняет подход к обнаружению лекарственных средств путем виртуального моделирования (докинга).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение частично основано на неожиданном обнаружении того факта, что соединения, описанные в настоящей заявке, модулируют активность рецептора андрогенов (AR). Конкретно, соединения, выявленные в настоящем изобретении, демонстрируют ингибирование трансактивации N-концевого домена AR (NTD), что может быть применимо для блокирования роста опухоли in vivo в присутствии и отсутствии андрогенов.

Описанные в настоящей заявке соединения могут применяться для in vivo или in vitro исследований (т.е. не клинических), направленных на выявление механизмов действия рецепторов-сирот (не имеющих природных лигандов) и ядерных рецепторов (в том числе рецепторов стероидов, как, например, рецепторов андрогенов). Кроме того, эти соединения могут применяться индивидуально или в качестве составной части набора для in vivo или in vitro исследований, нацеленных на выявление путей передачи сигналов и/или активации рецепторов-сирот и ядерных рецепторов, с использованием рекомбинантных белков, культивируемых клеток и/или животных моделей. В качестве альтернативы, описанные в настоящей заявке соединения можно включать в комбинацию с товарной упаковкой и/или инструкциями по применению.

Кроме того, настоящее изобретение частично основано на неожиданном обнаружении того, что описанные в заявке соединения могут также применяться для модулирования активности рецептора андрогенов либо in vivo, либо in vitro, как для исследовательских, так и для терапевтических целей. Эти соединения могут применяться в эффективных количествах, с тем, чтобы можно было модулировать активность рецептора андрогенов. Рецептор андрогенов может быть рецептором млекопитающего. Рецептор андрогенов может быть человеческим рецептором. В частности, соединения по настоящему изобретению можно применять для ингибирования трансактивации N-концевого домена AR (NTD). Модулирующее действие соединений может найти применение в in vivo или in vitro моделях для изучения по меньшей мере одного из следующих заболеваний: рака простаты, рака груди, рака яичников, рака эндометрия, потери волос, акне, гирсутизма, кист яичников, поликистозной болезни яичников, преждевременного полового созревания и возрастной дегенерации желтого пятна. Кроме того, модулирующее действие соединений можно применять для лечения по меньшей мере одного из следующих заболеваний: рака простаты, рака груди, рака яичников, рака эндометрия, потери волос, акне, гирсутизма, кист яичников, поликистозной болезни яичников, преждевременного полового созревания (тестоксикоза) и возрастной дегенерации желтого пятна. Показанием для лечения может являться рак простаты. Рак простаты может являться андроген-независимым раком простаты. Рак простаты может являться андроген-зависимым раком простаты.

Согласно одному из вариантов осуществления, в изобретении разработано соединение, структура которого соответствует формуле A:

или его соль, где X может означать C или N; Y может означать O или S;

R¹ может представлять собой H, OH, J, OJ, SJ или NJJ′, где J или J′ может являться линейной, разветвленной, неароматической циклической, или ароматической или частично ароматической циклической, насыщенной или ненасыщенной, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, COOR, CONH₂, CONHR, CONR₂, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, CN, SH, SR, SO₃H, SO₃R, SO₂R, OSO₃R и NO₂, и где R может представлять собой линейный или разветвленный, насыщенный и незамещенный C₁-C₁₀ алкил;

R² может представлять собой H или боковую цепь аминокислоты за исключением пролина и фенилаланина, или линейную, разветвленную, или неароматическую циклическую, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, COOR, CONH₂, CONHR, CONR₂, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, CN, SH, SR, SO₃H, SO₃R, SO₂R, OSO₃R и NO₂, и где R может представлять собой линейный или разветвленный, насыщенный и незамещенный C₁-C₁₀ алкил;

R³ может представлять собой H, OH, OG, SG, NGG′ или линейную, разветвленную, или неароматическую циклическую, или ароматическую или частично ароматическую циклическую, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, где G и G′ может являться линейной, разветвленной, неароматической циклической, или ароматической или частично ароматической циклической, насыщенной или ненасыщенной, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от одного до десяти атомов углерода, и где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, COOR, CONH₂, CONHR, CONR₂, R, F, Cl, Br, I, NH₂, CN, SH, SO₃H и NO₂, и где R может представлять собой незамещенный C₁-C₁₀ алкил; и

R⁴ и R⁶ могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: H или боковых цепей аминокислот, за исключением пролина и фенилаланина, или линейной, разветвленной, ароматической или частично ароматической циклической, или неароматической циклической, насыщенной или ненасыщенной, необязательно замещенной алкильной группы, содержащей от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, OR, R, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, CN, SH, SR, SO₃H, SO₃R, SO₂R, OSO₃R и NO₂, и где R может представлять собой незамещенный C₁-C₁₀ алкил, при условии, что оба фрагмента R⁴ и R⁶ не являются атомами H, и при условии, что ни R⁴, ни R⁶ не являются:

или ; и

R⁵ может представлять собой H или боковую цепь аминокислоты, за исключением пролина или фенилаланина, или линейную, разветвленную или неароматическую циклическую, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, включающую от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, CONH₂, OH, F, Cl, Br, I, NH₂, SO₃H и NO₂;

обозначение может относиться к простой связи или двойной связи;

и при условии, что соединение не является:

или

Согласно другому варианту осуществления, в изобретении разработано соединение, имеющее структуру, которая соответствует формуле A:

или его соль, где X может представлять собой C или N; Y может означать O или S;

R² может представлять собой H или линейную, разветвленную, или неароматическую циклическую, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, CN, SH, SR, SO₃H, SO₃R, SO₂R, OSO₃R и NO₂, и где R может представлять собой линейный или разветвленный, насыщенный и незамещенный C₁-C₁₀ алкил;

R³ может представлять собой H, OH или линейную, разветвленную, или неароматическую циклическую, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I, NH₂, CN, SH, SO₃H и NO₂; и

R⁴ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из: H или линейной, разветвленной или неароматической циклической, насыщенной или ненасыщенной, необязательно замещенной алкильной группы, содержащей от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Br, I, NH₂, CN, SH, SO₃H и NO₂, и где алкильный углерод может быть необязательно замещен атомом O, при условии, что оба фрагмента R⁴ и R⁶ не являются атомами H, и при условии, что ни R⁴, ни R⁶ не являются:

t-Boc; Fmoc; и Cbz (которые описаны в настоящей заявке); и

R⁵ может представлять собой H или линейную, разветвленную или неароматическую циклическую, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, включающую от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I, NH₂, SO₃H и NO₂;

обозначение может относиться к простой связи или двойной связи;

и при условии, что соединение не является:

Согласно еще одному варианту осуществления, в изобретении разработано соединение, структура которого соответствует формуле (A)

или его соль, где: X может представлять собой C или N; Y может означать O или S;

R⁴ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из: H или COOCH₂CH₃, при условии, что оба фрагмента R⁴ и R⁶ не являются атомами H;

обозначение может относиться к простой связи или двойной связи.

Согласно следующему варианту осуществления в изобретении разработано соединение, имеющее структурную формулу B:

или его соль, где: X может представлять собой C или N; Y может означать O или S;

R¹ может представлять собой H, OH, J,OJ, SJ или NJJ′, где J или J′ может являться линейной, разветвленной, неароматической циклической, или ароматической циклической, насыщенной или ненасыщенной, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH₂, CN, SH, SO₃H и NO₂;

R³ может представлять собой H, OH, OG, SG, NGG′ или линейную, разветвленную, или неароматическую циклическую, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, где G и G′ представляют собой линейные, разветвленные или неароматические циклические, насыщенные или ненасыщенные алкильные группы, содержащие от одного до десяти атомов углерода, и где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I, NH₂, CN, SH, SO₃H и NO₂; и

R⁴ может представлять собой H или линейную, разветвленную, ароматическую циклическую или неароматическую циклическую, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, OR, R, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, CN, SH, SR, SO₃H, SO₃R, SO₂R, OSO₃R и NO₂, и где R может представлять собой незамещенный C₁-C₁₀ алкил, при условии, что фрагмент R⁴ не является t-Boc; Fmoc; и Cbz (структуры которых определены в настоящей заявке); и

Z может представлять собой необязательно замещенный Bu, Pr, Et или Me, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I, NH₂, SO₃H и NO₂;

обозначение может относиться к простой связи или двойной связи;

и при условии, что соединение не является:

или

R³ может представлять собой H, OH, OG или линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, где G может представлять собой линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, и где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I, NH₂, CN, SH, SO₃H и NO₂. В качестве альтернативы, R³ может представлять собой H, OH, OBu, OPr, OEt или OMe. В качестве альтернативы R³ может означать H.

R¹ может представлять собой H, OH, J или OJ, где J может являться линейной, разветвленной, неароматической циклической, или ароматической циклической, насыщенной или ненасыщенной, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I, NH₂ и NO₂. В качестве альтернативы, R¹ может представлять собой H, OH, J или OJ, где J может являться линейной, или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I и NH₂. R¹ может также представлять собой H, OH, OBu, OPr, OEt, OMe, Bu, Pr, Et или Me. В качестве еще одной альтернативы, R¹ может представлять собой H, OH, J или OJ, где J может являться линейной, или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, OH, F, Cl, Br, I и NH₂. R¹ может также являться H, OH, OBu, OPr, OEt или OMe. R¹ может представлять собой OMe.

обозначение может относиться к двойной связи.

R² может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I, NH₂ и NO₂. В качестве альтернативы, R² может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, OH, F, Cl, Br, I и NH₂. В качестве следующей альтернативы, R² может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может представлять собой один или несколько атомов галогена. В качестве еще одной альтернативы, R² может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может представлять собой один или несколько атомов Cl.

R⁴ может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I, NH₂, SH, SO₃H и NO₂. В качестве альтернативы, R⁴ может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, OH, F, Cl, Br, I и NH₂. В качестве следующей альтернативы, R⁴ может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одного или нескольких атомов галогенов. В качестве еще одной альтернативы, R⁴ может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может представлять собой один или несколько атомов галогенов. В качестве еще одной альтернативы, R⁴ может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может являться одним или несколькими атомами Cl.

R⁵ может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, включающую от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I, NH₂, SO₃H и NO₂. В качестве альтернативы, R⁵ может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, включающую от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, OH, F, Cl, Br, I и NH₂. В качестве следующей альтернативы, R⁵ может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, включающую от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может представлять собой один или несколько галогенов. В качестве еще одной альтернативы, R⁵ может представлять собой H, или линейную или разветвленную, насыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, включающую от одного до четырех атомов углерода, где необязательный заместитель может представлять собой один или несколько атомов Cl.

X может представлять собой N. Y может означать O.

Z может представлять собой необязательно замещенный Bu, Pr, Et или Me, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, OH, F, Cl, Br и I. В качестве альтернативы, Z может представлять собой необязательно замещенный Bu, Pr, Et или Me, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: F, Cl, Br и I.

Согласно следующему варианту осуществления, в изобретении разработано соединение, имеющее структурную формулу C:

или его соль, где A может означать Bu, Pr, Et или Me; M может представлять собой H, OH, OBu, OPr, OEt, OMe, Bu, Pr, Et или Me;

T может представлять собой

или ;

E может означать Bu, Pr, Et или Me;

Q может представлять собой

или ;

L может означать Bu, Pr, Et или Me; R⁸ может представлять собой Cl₃C, Cl₂HC, ClH₂C, Bu, Pr, Et или Me; и R⁹ может представлять собой Cl₃C, Cl₂HC, ClH₂C, Bu, Pr, Et или Me; и где фрагменты A, T, E, Q и L являются необязательно замещенными, причем необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I, NH₂, SO₃H и NO₂.

Согласно другому варианту осуществления, в изобретении разработано соединение, имеющее структурную формулу D:

или его соль, где A может означать Bu, Pr, Et или Me; D может представлять собой Bu, Pr, Et или Me; E может означать Bu, Pr, Et или Me; L может означать Bu, Pr, Et или Me; R⁸ может представлять собой Cl₃C, Cl₂HC, ClH₂C, Bu, Pr, Et или Me; и R⁹ может представлять собой Cl₃C, Cl₂HC, ClH₂C, Bu, Pr, Et или Me.

Согласно следующему варианту осуществления, в изобретении разработано соединение, имеющее структурную формулу E:

или его соль, где R⁸ может представлять собой Cl₃C, Cl₂HC, ClH₂C, Et или Me; и R⁹ может представлять собой Cl₃C, Cl₂HC, ClH₂C, Et или Me.

Согласно следующему варианту осуществления, в изобретении разработано соединение или его соль, выбранное из одного или нескольких соединений со следующими структурами:

Согласно еще одному варианту осуществления, в изобретении разработано соединение или его соль, выбранное из одного или нескольких соединений, имеющих следующие структуры:

Согласно следующему варианту осуществления, в изобретении разработан способ модулирования активности AR, где указанный способ включает введение в клетку млекопитающего соединения, имеющего структуру, отображаемую формулой A:

или его соли, где X может означать C или N; Y может означать O или S;

R¹ может представлять собой H, OH, J, OJ, SJ или NJJ′, где J или J′ может являться линейной, разветвленной, неароматической циклической, или ароматической циклической, насыщенной или ненасыщенной, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, CN, SH, SR, SO₃H, SO₃R, SO₂R, OSO₃R и NO₂, и где R может представлять собой линейный или разветвленный, насыщенный и незамещенный C₁-C₁₀ алкил;

R³ может представлять собой H, OH, OG, SG, NGG′ или линейную, разветвленную, или неароматическую циклическую, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, где G и G′ являются линейными, разветвленными, неароматическими циклическими, насыщенными или ненасыщенными, необязательно замещенными алкильными группами, содержащими от одного до десяти атомов углерода, и где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, F, Cl, Br, I, NH₂, CN, SH, SO₃H и NO₂;

R⁴ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из: H или линейной, разветвленной, ароматической циклической, или неароматической циклической, насыщенной или ненасыщенной, необязательно замещенной алкильной группы, содержащей от одного до десяти атомов углерода, где необязательный заместитель может быть выбран из одной или нескольких групп из числа: оксо, COOH, OH, OR, R, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, CN, SH, SR, SO₃H, SO₃R, SO₂R, OSO₃R и NO₂, и где R может представлять собой линейный или разветвленный насыщенный и незамещенный C₁-C₁₀ алкил;

обозначение может относиться к простой связи или двойной связи.

В качестве альтернативы, соединение, подходящее для применения в способах/приложениях, описанных в настоящей заявке, может иметь структуру, отображаемую любой из формул A-E, приведенных в настоящей заявке.

Согласно следующему варианту осуществления, изобретение относится к применению соединения, описанного в настоящей заявке, для модулирования активности рецептора андрогенов (AR). В качестве альтернативы, это применение может относиться к получению лекарственного средства, предназначенного для модулирования рецептора андрогенов (AR). В качестве следующей альтернативы, это применение может относиться к лечению или к получению лекарственного средства, предназначенного для лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из: рака простаты, рака груди, рака яичников, рака эндометрия, потери волос, акне, гирсутизма, кист яичников, поликистозной болезни яичников, преждевременного полового созревания и возрастной дегенерации желтого пятна. Показанием для лечения может являться рак простаты. Рак простаты может являться андроген-независимым раком простаты. Рак простаты может быть андроген-зависимым раком простаты.

Согласно другому варианту осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, которое имеет структуру, отображаемую одной из приведенных выше формул A, B, C, D, E или любое из описанных выше соединений, а также фармацевтически приемлемый наполнитель.

Согласно следующему варианту осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, являющееся любым из описанных выше соединений, а также фармацевтически приемлемый наполнитель.

Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение относится к способу скрининга соединений, модулирующих рецептор андрогенов, где отобранные соединения выбраны из соединений, описанных в настоящей заявке.

Согласно другому

Низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов

Патент 2519948