PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Аналоги бупренорфина

Патент 2520222

Аналоги бупренорфина (патент 2520222)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Аналоги бупренорфина

Иллюстрации

Аналоги бупренорфина (патент 2520222)
Аналоги бупренорфина (патент 2520222)
Аналоги бупренорфина (патент 2520222)
Аналоги бупренорфина (патент 2520222)
Показать все

Изобретение относится к аналогам бупренорфина Формулы I, где R1 выбран из -(С1-С10)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3-С12)циклоалкила, ((С3-С12)циклоалкил)-(С1-С6)алкила-; любой из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из ОН и -(5-12-членного)гетероцикла, в котором, по крайней мере, один атом углерода замещен гетероатомом азота; R2 и R8 каждый независимо представляет собой водород, -(С1-С10)алкил, -(С2-С12)алкенил, -(С2-С12)алкинил, -(С3-С12)циклоалкил, -(5-9-членный)гетероарил, где в 5-9-членном гетероариле, по крайней мере, один атом углерода замещен гетероатомом азота, кислорода или серы, фенил и нафтил; любой из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, гало, -С(гало)3, -(С1-С6)алкила, фенила, NH2, CN, OR4 и COOR7; по меньшей мере, один из R2 или R8 не является водородом; R3a и R3b независимо выбраны из водорода и -(С1-С6)алкила; R4 выбран из -(С1-С6)алкила, -С(гало)3 и фенила; R7 представляет собой водород; Х выбран из (С1-С6)алкокси или ОН; Z является (СН2)m; Y представляет собой (СН2)n-СН или прямую связь, при условии, что когда Y является прямой связью, R8 отсутствует; m равно 1 и n равно 0. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, модулирующей функцию опиоидного рецептора и предназначенной для лечения боли, содержащей соединения Формулы I, к способу приготовления такой композиции, способу модуляции опиоидного рецептора и способу лечения боли. Технический результат - соединения Формулы I в качестве модуляторов функции опиоидного рецептора. 6 н. и 31 з.п. ф-лы, 11 ил., 7 табл., 6 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к области медицинской химии. Изобретение относится к новым аналогам бупренорфина, обладающим активностью агонистов опиоидных рецепторов. В определенных вариантах соединения изобретения обладают дуальной активностью опиоидных агонистов и антагонистов ORL1 рецепторов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Боль является самым распространенным симптомом, из-за которого пациенты обращаются за медицинским советом и лечением. В то время как острая боль является кратковременной, хроническая боль может продолжаться в течение 3 месяцев или более и приводить к значительным изменениям в личности пациента, образе жизни, функциональной способности, а также общем качестве жизни (К.М.Foley, Pain, в Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C.Bennett and F.Plum eds., 20th ed. 1996).

Боль обычно регулируется введением неопиоидного анальгетика (такого как ацетилсалициловая кислота, холин-магний трисалицилат, ацетаминофен, ибупрофен, фенопрофен, дифлунисал или напроксен) или опиоидного анальгетика (такого как морфин, гидроморфон, метадон, леворфанол, фентанил, оксикодон или оксиморфон).

Несмотря на то что термин «наркотик» часто используется в отношении опиоидов, термин напрямую не применяется к опиоидам. Термин «наркотик», образованный от греческого слова «ступор», изначально относился к любому лекарственному средству, вызывающему сон, и только позднее был причислен к опиоидам (Gutstein Howard В., Akil Huda, "Chapter 21. Opioid Analgesics" (Chapter 21), Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition: http://.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653). В юридическом контексте термин «наркотик» относится к множеству механистически не связанных между собой веществ с потенциалом вызывания зависимости или привыкания (Gutstein Howard В., Akil Huda, "Chapter 21. Opioid Analgesics" (Chapter 21), Brunton LL, Lazo JS, Parker K1: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653). Таким образом, термин «наркотик» относится не только к опиоидам, но и к таким лекарственным препаратам, как кокаин, метамфетамин, экстази и др., которые оказывают фармакологические воздействия через рецепторы, отличные от опиоидов. Кроме того, так как термин «наркотик» относится к разным не связанным между собой лекарственным препаратам, многие из которых не проявляют анальгетических свойств, нельзя утверждать, что лекарственное средство, обладающее «наркотическими» свойствами, обязательно является анальгетическим. Например, лекарственные препараты, такие как экстази и метамфетамин, не являются анальгетиками и не применяются для лечения боли.

В настоящее время определено три важных класса опиоидных рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС), при этом каждый класс подразделяется на субтипы рецепторов. Эти классы рецепторов известны как µ, δ и κ. Поскольку опиаты обладают высокой аффинностью к этим рецепторам, не являясь эндогенными в отношении организма, исследование продолжали для идентификации и выделения эндогенных лигандов этих рецепторов. Эти лиганды были идентифицированы как эндорфины, энкефалины и динорфины. В результате дополнительных экспериментов был идентифицирован опиоид-подобный рецептор (ORL-1), имеющий высокую степень гомологии с известными классами рецепторов. Этот новый рецептор был классифицирован как опиоидный рецептор только на основании структуры, так как рецептор не проявил фармакологической гомологии. Было обнаружено, что неселективные лиганды, обладающие высокой аффинностью к µ, δ и κ рецепторам, обладают низкой аффинностью к ORL-1 рецептору. Благодаря этому свойству, учитывая, что эндогенный лиганд еще не был открыт, ORL-1 рецептор был назван как «орфан-рецептор».

При дальнейшем исследовании была выделена и идентифицирована структура эндогенного лиганда ORL-1 рецептора. Этот лиганд, ноцицептин (также известный как орфанин FQ (OFQ)) представляет собой пептид, состоящий из семнадцати аминокислот, аналогичный по структуре членам семейства опиоидных пептидов (С.Altier et al., "ORL1 receptor-mediated internalization of N-type calcium channels". Nature Neurocience, 2005, 9:31).

Открытие ORL-1 рецептора и его эндогенного агониста дает возможность открытия новых соединений, которые могут вводиться для регулирования боли или других синдромов, вызванных этим рецептором.

Много публикаций в области ORL-1/ноцицептина свидетельствуют о том, что активация ORL-1 рецепторов в головном мозге может ингибировать опиоид-опосредованную анальгезию (напр., D.Barlocco et al., "The opioid-receptor-like 1 (ORL-1) as a potential target for new analgesics". Eur. J.Med.Chem., 2000, 35:275; J.S.Mogil et al., "Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide". Neurosci., 1996, 75:333; К.Lutfy et al., "Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ on morphine-induced antinociception in the rat". NeuroReport, 1999, 10:103; M.M.Morgan et al., "Antinociception mediated by the periaqueductal gray is attenuated by Orphanin FQ." NeuroReport, 1997, 8:3431; and J.Tian et al., "Involvement of endogenous Orphanin FQ in electrocupuncture-induced analgesia". NeuroReport, 1997, 8:497).

Растущий объем свидетельств подтверждает более генерализованную регуляторную роль ORL-1 по сравнению с действиями µ-рецептора, возможно способствуя развитию толерантности к µ-агонисту у пациентов, лечение которых проводилось классическими опиатами (напр., J.Tian et al., "Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin". Peplides, 2000, 21:1047; and H.Ueda et al., "Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence". J.Neurosci., 2000, 20:7640). Более того, было обнаружено, что активация ORL-1, по-видимому, оказывает ингибирующее действие на положительные свойства некоторых препаратов, вызывающих лекарственную зависимость, включая µ-агонисты.

Некоторые соединения были описаны, по меньшей мере, как частичные агонисты ORL-1 (напр., бупренорфин (IC50 8.4 нМ), фентанил (IC50 примерно 10,000 нМ), 7-бензилиденалтрексон (IC50 примерно 10,000 нМ) (S.Wnendt et al., "Agonistic effect of buprenorphine in a nociceptin/OFQ receptor-triggered reporter gene assay". Molec. Pharmacol., 1999, 56:334-338) и эторфин (IC50 примерно 2000 нМ) (Hawkinson et al., "Opioid activity profiles indicate similarities between the nociceptin/orphanin FQ and opioid receptors". Eur. J.Pharmacol, 2000, 389:107-114)). Однако было обнаружено, что µ активность бупренорфина значительно больше, чем его ORL-1 активность.

Последние данные показали, что анальгетическая эффективность бупренорфина усиливается предварительной обработкой антагонистом ORL-1 рецептора. С помощью теста отдергивания хвоста у мышей Lutfy et al. продемонстрировал, что характерная колоколообразная кривая зависимости доза-эффект для бупренорфина (где низкие и высокие дозы вызывают небольшую аналгезию и средние дозы вызывают максимальную аналгезию) устраняется предварительной обработкой антагонистом ORL-1.1-113397, и анальгетическая эффективность улучшается при более высоком диапазоне доз (К.Lutfy et al., "Buprenorphine-induced antinociception is mediated by muopioid receptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-like receptors." J.Neurosci., 2003, 23:10331-10337).

Недавно междисциплинарная группа экспертов в области фармакологии, токсикологии, управления болью и анастезии рекомендовала бупренорфин как лучший опиоид для лечения хронической сильной боли у пожилых пациентов (Pergolizzi, et al. (2008). Opioids and the Management of Chronic Severe Pain in the Elderly: Consensus Statement of an International Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most Often Used World Health Organization step III Opioids (buprenorphine, Fentanyl, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxycodone. Pain Practice 8(4): 287-313). Было обнаружено, что среди исследованных опиоидов бупренорфин обеспечивал самый хороший профиль анальгезия - побочное действие. Бупренорфин являлся самым эффективным опиоидом для лечения невропатической боли. Бупренорфин был единственным опиоидом, для которого метаболизм не был нарушен ослабленной почечной функцией. Бупренорфин был единственным опиоидом, который продемонстрировал эффект насыщения для дыхательной недостаточности, что указывало на возможность использования более высоких доз. Также бупренорфин с наименьшей вероятностью вызывал подавление иммунитета. Группа экспертов приписала улучшенную терапевтическую эффективность бупренорфина его особому фармакологическому профилю.

Бупренорфин также показал наличие улучшенного профиля побочного действия в моделях животных. Обзор последних данных по животным моделям поощрения и привыкания показал, что бупренорфин имеет низкий профиль привыкания и зависимости по сравнению с другими опиоидами (Tzschentike (2002). Behavioral pharmacology of buprenorphine, with a focus on preclinical models of reward and addiction. Psychopharmacology 161: 1-16.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает новые аналоги соединений бупренорфина, эффективные для лечения разных заболеваний, включающих боль, в частности хроническую боль. Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III, представленные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты, которые проявляют аффинность к одному или более из ORL-1, µ, δ и/или κ опиоидным рецепторам. Такие соединения, вместе взятые, называются здесь далее как «Соединения Изобретения» (каждое индивидуально называется здесь далее как «Соединение Изобретения»).

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения Формулы I:

где

R1 является выбранным из группы, состоящей из -(С1-С10)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(C2-C12)алкинила, -(С3-С12)циклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, ((С3-С12)циклоалкил)-(C1-C6)алкила-, ((C4-C12)циклоалкенил)-(C1-C6)алкила-, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила и -(3-12-членного)гетероцикла; любой из которых является факультативно замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C1-C6)алкила, ОН, гало, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), NH2, -NH(C1-C6)алкила, CN и SH;

R2 является выбранным из группы, состоящей из водорода, -(C1-C10)алкила, -(C2-С12)алкенила, -(C2-C12)алкинила, -(C3-C12)циклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, -(С6-С14)бициклоалкила, -(С8-С20)трициклоалкила, -(С7-С14)бициклоалкенила, -(C8-С20)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла или -(7-12-членного)бициклогетероцикла; любой из которых является факультативно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, гало, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкила-, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, гидрокси(C1-C6)алкила-, С(=O), NH2, -NH(C1-C6)алкила,CN,SH и OR4;

R3 является выбранным из группы, состоящей из водорода, -(C1-C6)алкила, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, ОН, гидрокси(C1-C6)алкила-, С(=O), -С(гало)3, -СН(гало)2 и -СН2(гало);

R4 является выбранным из группы, состоящей из -(C1-C6)алкила, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, ОН, гидрокси(C1-C6)алкила-, -(C3-C12)циклоалкила, -(С6-С14)бициклоалкила, -(С8-С20)трициклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, -(С7-С14)бициклоалкенила, -(С8-С20)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного) бициклогетероцикла;

Z представляет собой (СН2)m;

Y представляет собой (СН2)n;

m является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

n является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединения Формулы (II):

где

R1 является выбранным из -(C1-C10)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(C2-С12)алкинила, -(С3-С12)циклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, ((С3-С12)циклоалкил)-(C1-C6)алкила-, ((C4-C12)циклоалкенил)-(C1-C6)алкила-, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила; любой из которых является факультативно замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C1-C6)алкила, ОН, гало, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), NH2, -NH(C1-C6)алкила, CN и SH, -(5-12-членного)карбоциклического кольца, -(5-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила;

R2 является выбранным из водорода, -(C1-C10)алкила, -(C2-C12)алкенила, -(C2-C12)алкинила, -(C3-C12)циклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, -(С6-С14)бициклоалкила, -(С8-С20)трициклоалкила, -(C7-C14)бициклоалкенила, -(C8-C20)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла, -(7-12-членного)бициклогетероцикла, фенила и бензила; любой из которых является факультативно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, (=O), гало, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -(С1-С6)алкила, гало(C1-C6)алкила-, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, гидрокси(C1-C6)алкила-, фенила, бензила, NH2, -NH(C1-C6)алкила, CN, SH и OR4, CONR5R6 и COOR7;

R3a и R3b каждый является независимо выбранным из водорода, -(C1-C6)алкила, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, ОН, гидрокси(C1-C6)алкила-, (=O), -С(гало)3, -СН(гало)2 и -СН2(гало);

R4 является выбранным из -(C1-C6)алкила, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, гидрокси(C1-C6)алкила-, -(C3-C12)циклоалкила, -(C6-C14)бициклоалкила, -(C8-С20)трициклоалкила, -(C4-C12)никлоалкенила, -(С7-С14)бициклоалкенила, -(C8-С20)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного)бициклогетероцикла;

R5 и R6 каждый независимо является -(C1-C6)алкилом, -(С3-С8)циклоалкилом, ((С3-С8)циклоалкил)-(C1-C6)алкилом-, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-8-членный)гетероцикл;

R7 является выбранным из водорода, -(C1-C6)алкила, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, -(C3-C12)циклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, ((C3-C12)циклоалкил)-(C1-C6)алкила- и ((C4-C12)циклоалкенил)-(C1-C6)алкила-;

Х является выбранным из (C1-C6)алкокси или ОН;

Z представляет собой (СН2)m;

Y представляет собой (СН2)n;

m является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

n является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает соединения Формулы (III):

где

R1 является выбранным из -(C1-C10)алкила, -(C2-C12)алкенила, -(С2-С12)алкинила, -(C3-C12)циклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, ((C3-C12)циклоалкил)-(C1-C6)алкила-, ((C4-C12)циклоалкенил)-(C1-C6)алкила-, -(5-12-членного)арила, ((5-12-членный)арил-(С1-С6)алкила-, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила; любой из которых является факультативно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C1-C6)алкила, ОН, гало, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), NH2, -NH(C1-C6)алкила, CN и SH, -(5-12-членного)карбоциклического кольца, -(5-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила;

R2 и R8 каждый независимо представляет собой водород, -(С1-С10)алкил, -(C2-C12)алкенил, -(C2-C12)алкинил, -(C3-C12)циклоалкил, -((C3-C12)циклоалкил)-(C1-C6)алкил, -(C4-C12)циклоалкенил, (С6-С14)бициклоалкил, -(С8-С20)трициклоалкил, -(С7-С14)бициклоалкенил, -(С8-С20)трициклоалкенил, -(5-12-членный)арил, -(5-12-членный)арил)-(C1-C6)алкил-, -(7-12-членная)бициклическая кольцевая система, -(7-12-членный)бициклический арил, -(5-12-членный)гетероарил, -(3-12-членный)гетероцикл, -(7-12-членный)бициклогетероцикл, фенил и бензил; любой из которых является факультативно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, (=O), гало, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -(C1-C6)алкила, гало(С1-С6)алкила-, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, гидрокси(C1-C6)алкила-, фенила, бензила, NH2, -NH(C1-C6)алкила, CN, SH и OR4, CONR5R6 и COOR7;

R3a и R3b каждый является независимо выбранным из водорода, -(С1-С6)алкила, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, ОН, гидрокси(C1-C6)алкила-, (=O), -С(гало)3, -СН(гало)2 и -СН2(гало);

R4 является выбранным из -(C1-C6)алкила, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, -С(гало)3, гидрокси(C1-C6)алкила-, -(C3-C12)циклоалкила, -(C6-C14)бициклоалкила, -(C8-С20)трициклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, -(С7-С14)бициклоалкенила, -(C8-С20)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного)бициклогетероцикла;

R5 и R6 каждый независимо является -(C1-C6)алкилом, -(С3-С8)циклоалкилом, ((С3-С8)циклоалкил)-(C1-C6)алкилом- или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-8-членный)гетероцикл;

R7 является выбранным из водорода, -(C1-C6)алкила, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, -(C3-C12)циклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, ((C3-C12)циклоалкил)-(С1-С6)алкила- и ((C4-C12)циклоалкенил)-(C1-C6)алкила-;

Х является выбранным из (C1-C6)алкокси или ОН;

Z представляет собой (СН2)m;

Y представляет собой (СН2)n-СН или прямую связь при условии, что когда Y является прямой связью, R8 отсутствует;

m является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

n является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.

Целью определенных вариантов настоящего изобретения является обеспечение новых Соединений Изобретения, которые обладают антагонистической активностью в отношении ORL-1 рецептора, которая больше, чем у существующих в настоящее время соединений, напр. JTC-801 (описанный в WO 99/48492; и Shinkai et al., "4-aminoquinolines: Novel nociceptin antagonists with analgesic activity", J. Med. Chem., 2000, 43:4667-4677) и J-l13397 (описанный в WO 98/54168; и Kawamoto et al., "Discovery of the first potent and selective small molecule opioid receptor-like (ORL1) antagonist: 1-[(3R,4R)-1-cyclooctylrnethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (J-l 13397)", J.Med. Chem., 1999, 42:5061-6063).

Определенные Соединения Изобретения обладают агонистической активностью в отношении µ, δ и/или κ рецепторов, которая больше, чем у существующих в настоящее время соединений, напр. морфина.

Определенные Соединения Изобретения обладают: (i) антагонистической активностью в отношении ORL-1 рецептора; и (ii) агонистической активностью в отношении одного или более из µ, δ и/или κ рецепторов. Определенные Соединения Изобретения обладают: (i) антагонистической активностью в отношении ORL-1 рецептора; и (ii) агонистической активностью в отношении µ рецептора.

Соединения Изобретения могут быть эффективными в качестве анальгетиков; противовоспалительных средств; диуретиков; анестетиков; нейропротекторных агентов; антигипертензивных средств; анксиолитиков; агентов для контроля аппетита; регуляторов слуха; противокашлевых препаратов; противоастматических средств; противоэпилептических средств; антисудорожных препаратов; модуляторов локомоторной активности; модуляторов обучения и памяти; регуляторов высвобождения нейротрансмиттеров; модуляторов высвобождения гормонов; модуляторов функции почек; антидепрессантов; агентов для лечения потери памяти из-за болезни Альцгеймера или других видов деменции; агентов для лечения зависимости от алкоголя и/или наркомании; или агентов для контроля водного баланса, выделения натрия, нарушений артериального давления, UI, язв, воспалительного заболевания кишечника (IBD), синдрома раздраженного кишечника (IBS), нарушений, связанных с привыканием, заболевания Паркинсона, паркинсонизма, волнения, эпилепсии, инсульта, конвульсий, зуда, психоза, когнитивных нарушений, дефицитов памяти, ограничения функции мозга, болезни Хантингтона, болезни Шарко (ALS), деменции, ретинопатии, мышечных спазмов, мигреней, рвоты, дискинезии и/или депрессии (каждое является «Состоянием»).

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способы лечения Состояния, включающие введение животным, нуждающимся в таком лечении, терапевтически эффективного количества Соединения Изобретения. В определенных вариантах Состояние представляет собой хроническую или острую боль. Соединения Изобретения являются особенно эффективными для лечения хронической боли. В определенных вариантах Соединение Изобретение является антагонистом ORL-1 рецептора. В других вариантах Соединение Изобретения является агонистом в отношении одного или более из µ, δ и/или κ рецепторов. В других вариантах Соединение Изобретения является антагонистом ORL-1 рецептора и агонистом в отношении одного или более из µ, δ и/или κ рецепторов. В других вариантах Соединение Изобретения является антагонистом ORL-1 рецептора и агонистом в отношении одного или более из µ, δ и/или κ рецепторов. В определенных неограничивающих вариантах Соединение Изобретения вызывает меньше побочных эффектов и/или менее серьезные побочные эффекты, чем существующие в настоящее время соединения опиоидных анальгетиков при введении в дозах, вызывающих эквивалентные уровни аналгезии и/или антигипералгезии.

В определенных неограничивающих вариантах Соединение изобретения характеризуется в основном такой линейной кривой зависимости доза-эффект, что куполообразная кривая, наблюдаемая для большинства опиоидных анальгетиков (т.е. низкие и высокие дозы не вызывают значительной аналгезии, в то время как средние дозы вызывают аналгезию), для Соединения Изобретения не наблюдается. Таким образом, предполагается, что будет легче титровать до эффективной дозы пациенту Соединения Изобретения, чем традиционные опиоидные анальгетики. Кроме того, ожидается, что Соединение Изобретения будет вызывать эффективную аналгезию и/или антигипералгезию у пациента, который стал толерантным к традиционным опиоидам и для которого традиционные опиоиды больше не оказывают эффективного лечения. Кроме того, предполагается, что Соединение Изобретения будет вызывать эффективную аналгезию и/или антигипералгезию в дозах, которые не вызывают побочных эффектов, таких как угнетение дыхания, у пациентов, для которых доза традиционного опиоида, которая является достаточно высокой для эффективного лечения, при этом вызывает значительные побочные эффекты, такие как угнетение дыхания.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способы предупреждения Состояния, включающие введение животным, нуждающемся в таком лечении, эффективного количества Соединения Изобретения, предупреждающего Состояние.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество Соединения Изобретения, смешанные с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом. Такие композиции являются эффективными для лечения или предупреждения Состояния у животных. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть составлены в виде составов с немедленным высвобождением или составов с контролируемым высвобождением. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть составлены для введения с помощью любых режимов, известных в данной области, включающих, но не ограничивающихся оральным, интрадермальным, внутримышечным, интраперитонеальным, парентеральным, внутривенным, подкожным, интраназальным, эпидуральным, сублингвальным, интрацеребральным, интравагинальным, трансдермальным, трансмукозальным, ректальным, ингаляционным или местным введением (в частности, в уши, нос, глаза или кожу).

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способы приготовления композиции, включающей стадию смешивания Соединения Изобретения и фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества для образования фармацевтической композиции.

Изобретение, кроме того, относится к набору, включающему контейнер, содержащий эффективное количество Соединения Изобретения.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 иллюстрирует напряжение кислорода в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3, 5 и 24 часа после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 11.

Фиг.2 иллюстрирует насыщение кислородом в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3, 5 и 24 часа после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 11.

Фиг.3 иллюстрирует напряжение диоксида углерода в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3, 5 и 24 часа после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 11.

Фиг.4 иллюстрирует общее количество диоксида углерода (включая бикарбонат) в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3, 5 и 24 часа после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 11.

Фиг.5 иллюстрирует рН крови в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3, 5 и 24 часа после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 11.

Фиг.6 иллюстрирует напряжение кислорода в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3 и 5 часов после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 200 мг/кг соединения 6.

Фиг.7 иллюстрирует насыщение кислородом в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3 и 5 часов после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 6.

Фиг.8 иллюстрирует напряжение диоксида углерода в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3 или 5 часов после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 6.

Фиг.9 иллюстрирует общее количество диоксида углерода (включая бикарбонат) в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3 и 5 часов после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 6.

Фиг.10 иллюстрирует рН крови в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3 и 5 часов после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения.

Фиг.11 иллюстрирует максимальный возможный эффект МВЭ (% обратимости) механической гипералгезии перед введением (порог отдергивания лапы (ПОЛ) перед введением), через 1, 3 и 5 часов после введения 30 мг/кг индометацина, 1,3, 10 мг/кг соединения 11 у крыс, получивших интраплантарную инъекцию FCA.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения Изобретения являются новыми аналогами бупренорфина. Они являются эффективными для лечения одного или более Состояний, таких как боль. Соединения Изобретения могут обеспечивать пониженную предрасположенность к развитию анальгетической толерантности и физической зависимости.

Соединения Изобретения являются эффективными для изменения фармакодинамического ответа ORL-1 рецепторов, центральных, или периферических, или обоих. Соединения Изобретения могут быть полезными для изменения фармакодинамического ответа от одного или более опиоидных рецепторов (µ, δ, κ) центральных, или периферических, или обоих. Фармакодинамический ответ может приписываться соединению, стимулирующему (агонизирующему) или ингибирующему (антагонизирующему) один или более рецепторов. Определенные Соединения Изобретения могут ингибировать (или антагонизировать) ORL-1 рецептор и в то же время стимулировать (или агонизировать) один или более других рецепторов (напр., µ, δ и/или κ агонист). Соединения Изобретения, обладающие агонистической активностью, могут быть полными или частичными агонистами.

В определенных вариантах Соединения Изобретения могут использоваться в комбинации, по меньшей мере, с одним другим терапевтическим агентом. Другой терапевтический агент является, но не ограничивается µ-опиоидным агонистом, неопиоидным анальгетиком, нестероидным противовоспалительным агентом, Сох-II ингибитором, противорвотным агентом, β-адреноблокатором, противосудорожным средством, антидепрессантом, Са2+-канальным блокатором, противораковым агентом или их смесью.

Разные цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания.

Настоящее изобретение обеспечивает соединения, представленные Формулой I:

где

R1 является выбранным из группы, состоящей из -(C1-C10)алкила, -(C2-С12)алкенила, -(C2-C12)алкинила, -(C3-C12)циклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, ((C3-C12)циклоалкил)-(C1-C6)алкила-, ((C4-C12)циклоалкенил)-(C1-C6)алкила-, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила и -(3-12-членного)гетероцикла; любой из которых является факультативно замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C1-C6)алкила, ОН, гало, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), NH2, -NH(C1-C6)алкила, CN и SH;

R2 является выбранным из группы, состоящей из водорода, -(C1-C10)алкила, -(C2-C12)алкенила, -(C2-C12)алкинила, -(С3-С12)циклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, -(C6-C14)бициклоалкила, -(С8-С20)трициклоалкила, -(С7-С14)бициклоалкенила, -(C8-С20)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного)бициклогетероцикла; любой из которых является факультативно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, гало, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкила-, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, гидрокси(C1-C6)алкила-, С(=O), NH2, -NH(C1-C6)алкила, CN, SH и OR4;

R3 является выбранным из группы, состоящей из водорода, -(C1-C6)алкила, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, ОН, гидрокси(C1-C6)алкила-, С(=O), -С(гало)3, -СН(гало)2 и -СН2(гало);

R4 является выбранным из группы, состоящей из -(C1-C6)алкила, -(C2-C6)алкенила, -(C2-C6)алкинила, ОН, гидрокси(C1-C6)алкила-, -(С3-С12)циклоалкила, -(С6-С14)бициклоалкила, -(С8-С20)трициклоалкила, -(C4-C12)циклоалкенила, -(С7-С14)бициклоалкенила, -(С8-С20)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного) бициклогетероцикла;

Z представляет собой (СН2)m;

Y представляет собой (СН2)n;

m является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

n является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.

В определенных вариантах изобретение обеспечивает соединения, представленные Формулой (IA):

где R1, R2, R3, Y и Z являются такими, которые описаны выше для Формулы (I).

В определенных вариантах изобретение обеспечивает соединения, представленные Формулой (IB):

где R1, R2, R3, Y и Z являются такими, которые описаны выше для Формулы (I).

В одном варианте R1 представляет собой -(С1-С10)алкил, факультативно замещенный, как указано выше. В другом определенном варианте R1 является выбранным из группы, состоящей из метила, этила и изопропила, каждый из которых является факультативно замещенным.

В другом варианте R1 представляет собой -(С2-С12)алкенил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R1 является выбранным из группы, состоящей из этенила и пропенила, каждый из которых является факультативно замещенным.

В другом варианте R1 представляет собой -(C3-C12)циклоалкил, факультативно замещенный, как указано выше.

В другом варианте R1 представляет собой -(C4-C12)циклоалкенил, факультативно замещенный, как указано выше.

В другом варианте R1 представляет собой ((C3-C12)циклоалкил)-(C1-C6)алкил-. В более конкретном варианте R1 является выбранным из группы, состоящей из циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила и циклогексилметила, каждый из которых является факультативно замещенным.

В другом варианте R1 представляет собой -(5-12-членный)арил, -(5-12-членный)гетероарил или -(3-12-членный)гетероцикл, каждый из которых является факультативно замещенным, как указано выше.

В одном варианте R2 представляет собой -(C1-C10)алкил, факультативно замещенный, как указано выше. В другом конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, третбутила, пентила и гексила, каждый из которых является факультативно замещенным.

В другом варианте R2 представляет собой -(C2-C12)алкенил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R2 является выбранным из группы, состоящей из 2-метил-бут-2-енила и пропенила, каждый которых является факультативно замещенным.

В одном варианте R2 представляет собой -(C2-C12)алкинил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R2 является факультативно замещенным пропинилом.

В другом варианте R2 представляет собой -(С3-С12)циклоалкил, факультативно замещенный, как указано выше.

В другом варианте R2 представляет собой -(C4-C12)циклоалкенил, факультативно замещенный, как указано выше.

В другом варианте R2 является выбранным из группы, состоящей из -(С6-С14)бициклоалкила, -(С8-С20)трициклоалкила, -(С7-С14)бициклоалкенила и -(C8-С20)трициклоалкенила, каждый из которых является факультативно замещенным, как указано выше.

В другом варианте R2 представляет собой -(5-12-членный)арил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R2 представляет собой фенил, факультативно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -(C1-C6)алкила, ОН, гало, NH2, -NH(C1-C6)алкила, CN и SH.

В другом варианте R2 представляет собой -(5-12-членный)гетероарил, -(3-12-членный)гетероцикл или -(7-12-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является факультативно замещенным, как указано выше.

В одном варианте R3 представляет собой водород.

В другом варианте R3 представляет собой ОН.

В другом варианте R3 представляет собой -(C1-C6)алкил. В более конкретном варианте R3 является выбранным из группы, состоящей из метила, этила и изопропила.

В другом варианте R3 представляет собой -СН2(гало). В более конкретном варианте R3 является выбранным из группы, состоящей из CH2F и CH2Cl.

В одном варианте Z является -СН2-.

В другом варианте Y является -СН2-.

В еще другом варианте оба Z и Y являются -CH2-.

В другом варианте Y отсутствует.

В другом варианте Y является -CH2- и Y отсутствует.

В другом варианте Y является -СН2-СН2-.

В другом варианте Z является -СН2-СН2-.

В другом варианте оба Y и Z представляют собой -СН2-СН2-.

В другом варианте оба Z представляют собой -СН2