Применение соединений 4-(пирролидин-1-ил)хинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов

Применение соединений 4-(пирролидин-1-ил)хинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению соединений на основе кольцевой системы 4-(пирролидин-1-ил)хинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов. Изобретение дополнительно относится к применению таких соединений для лечения микробных инфекций, а также, среди прочего, некоторых соединений как таковых.

В этом описании изобретения нет необходимости приводить описание или обсуждение ранее опубликованного документа для подтверждения того, что документ является частью уровня техники или представляет хорошо известный уровень техники.

До введения антибиотиков пациенты, страдающие острыми бактериальными инфекциями (например, туберкулезом или пневмонией), имели высокий риск летального исхода. Например, смертность от туберкулеза составляла около 50%.

Несмотря на то, что введение антибактериальных агентов в 1940-х и 1950-х годах быстро изменило эту ситуацию, бактерии ответили постепенно приобретаемой устойчивостью к широко используемым антибиотикам. На сегодняшний день во всех странах мира существуют бактерии, резистентные к антибиотикам. Фактически, в США более 70% бактерий, которые вызывают внутрибольничные инфекции, устойчивы по меньшей мере к одному из основных антимикробных агентов, которые, как правило, используются для борьбы с инфекцией (см. Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)).

Одним из способов решения возрастающей проблемы резистентных бактерий является разработка новых классов антимикробных агентов. Тем не менее, до введения в 2000 году линезолида более 37 лет на рынке не было представлено нового класса антибиотиков. Более того, даже разработка новых классов антибиотиков обеспечивает лишь временное решение проблемы, и в самом деле, уже существуют сообщения об устойчивости некоторых бактерий к линезолиду (см. Lancet 357, 1179 (2001) и Lancet 358, 207-208 (2001)).

Понятно, что для более перспективного решения проблемы бактериальной резистентности требуются альтернативные подходы. Один из таких альтернативных подходов представляет собой сведение к минимуму, насколько это возможно, потенциала, который дает бактериям возможность развивать устойчивость к важным антибиотикам.

Таким образом, к стратегиям, которые могут быть приняты, относятся ограничение применения антибиотиков для лечения инфекций вне обострения, а также контроль за тем, какие антибиотики дают животным для стимуляции роста.

Тем не менее, для более эффективного решения проблемы необходимо понять действительные механизмы, которыми бактерии вырабатывают устойчивость к антибиотическим агентам. Для этого необходим, во-первых, анализ того, каким образом существующие на сегодняшний день антибиотические агенты уничтожают бактерии.

Антимикробные агенты нацелены на важные составляющие метаболизма бактерий. Например, β-лактамы (например, пенициллины и цефалоспорины) ингибируют синтез клеточной стенки, тогда как другие агенты ингибируют иной ряд мишеней, таких как ДНК-гираза (хинолоны), и синтез белка (например, макролиды, аминогликозиды, тетрациклины и оксазолидиноны). Диапазон организмов, против которых эффективны антимикробные агенты, варьирует в зависимости от того, какие организмы существенным образом зависят от стадии(й) метаболизма, которая(ые) ингибирует(ют)ся. Кроме того, влияние на бактерии может варьировать от одного лишь ингибирования роста (т.е. бактериостатический эффект, что видно на примере агентов, таких как тетрациклины) до полного уничтожения (т.е. бактерицидный эффект, что видно на примере пенициллина).

Бактерии появились на Земле более 3 миллионов лет назад, а в то время требовалось отвечать на огромное число стрессов окружающей среды. Возможно, поэтому неудивительно, что бактерии развили, казалось бы, неистощимое число механизмов, которыми они могут отвечать на метаболические стрессы, создаваемые для них антибиотическими агентами. Действительно, механизмы, которыми бактерии могут создавать устойчивость, включают такие различные стратегии как инактивация лекарственного средства, модификация сайта воздействия, модификация проницаемости клеточной стенки, сверхпродукция мишенного фермента и обход ингибированных стадий.

Тем не менее, было показано, что скорость возникновения резистентности к конкретному агенту изменяется в широких пределах в зависимости от факторов, таких как механизм действия агента, является ли способ уничтожения агента зависимым от времени или концентрации, эффективность против популяции бактерий и величина и продолжительность доступной концентрации в сыворотке.

Было предположено (см. статью в журнале Science 264, 388-393 (1994)), что наиболее склонны к развитию резистентности агенты, которые нацелены на единичные ферменты (например, рифампицин). Кроме того, чем дольше близкие к оптимальным уровни антимикробного агента находятся в контакте с бактериями, тем более вероятно появление резистентности.

Более того, в настоящее время известно, что многие бактериальные инфекции включают субпопуляции бактерий, которые фенотипически резистентны к антимикробным препаратам (см., например: J. Antimicrob. Chemother. 4, 395-404 (1988); J. Med. Microbiol. 38, 197-202 (1993); J. Bacteriol. 182, 1794-1801 (2000); там же 182, 6358-6365 (2000); там же 183, 6746-6751 (2001); FEMS Microbiol. Lett. 202, 59-65 (2001); и Trends in Microbiology 13, 34-40 (2005)). Обнаруживают несколько типов таких фенотипически резистентных бактерий, включая персистирующие бактерии, бактерии в стационарной фазе, а также находящиеся в толще биопленки. Тем не менее, каждый из этих типов отличается своей низкой скоростью роста (по сравнению с бактериями в log-фазе в тех же условиях). Также частыми отличиями таких бактерий являются истощение питательных веществ и высокая плотность клеток.

Несмотря на устойчивость к антимикробным агентам в состоянии своего медленного роста, фенотипически резистентные бактерии отличаются от генотипически резистентных тем, что они восстанавливают свою чувствительность к антимикробным препаратам при возвращении к состоянию быстрого роста (например, когда питательные вещества становятся более доступными для них).

Наличие фенотипически резистентных бактерий в инфекции приводит к необходимости длительных курсов антимикробных агентов, содержащих множественные дозы. Это происходит, поскольку устойчивые медленно размножающиеся бактерии создают пул «латентных» организмов, которые могут переходить к состоянию быстрого роста, когда позволяют условия (вследствие чего происходит по существу повторная инициация инфекции). Множественными дозами с течением времени борются с этой проблемой путем постепенного уничтожения «латентных» бактерий, которые переходят к «активной» форме.

Тем не менее, борьба с «латентными» бактериями путем применения длительных курсов антимикробных препаратов создает свои собственные проблемы. То есть длительное воздействие на бактерии субоптимальными концентрациями антимикробного агента может привести к появлению генотипически резистентных бактерий, которые затем могут быстро размножиться даже в присутствии высоких концентраций антимикробного препарата.

Длительные курсы антимикробных препаратов более вероятно содействуют появлению генотипической резистентности, чем более короткие курсы на основании того, что неразмножающиеся бактерии будут склонны к выживаемости и, что интересно, возможно будут обладать повышенной способностью мутировать к резистентности (см., например, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740 (1995); J. Bacteriol. 179, 6688-6691 (1997); и Antimicrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777 (2000)). Например, неделящаяся E. coli непрерывно мутирует к состоянию устойчивости к ципрофлоксацину во время семидневной экспозиции с данным агентом. Таким образом, «латентные» бактерии могут представлять собой один из источников генотипически резистентных бактерий.

В свете вышесказанного, новым подходом для противодействия проблеме бактериальной устойчивости может быть отбор и разработка антимикробных агентов на основе их способности уничтожать «латентные» микроорганизмы. Продукция таких агентов позволила бы среди прочего сократить схемы химиотерапии в лечении микробных инфекций, таким образом снижая частоту, с которой в микроорганизмах возникает генотипическая резистентность.

Некоторые соединения, содержащие скелет 4-(пирролидин-1-ил)хинолин, описываются в WO 92/17452; WO 98/05644; WO 02/094789; и WO 2006/070284. Ни в одном из этих документов не описывается, что соединения на основе 4-(пирролидин-1-ил)хинолиновой кольцевой системы уничтожают клинически латентные микроорганизмы.

Дополнительные соединения, содержащие скелет 4-(пирролидин-1-ил)хинолин, описываются в US 2006/217377 и WO 2006/071875. В этих документах описываются соединения на основе 4-(пирролидин-1-ил)хинолиновой кольцевой системы для применения лишь в качестве ингибиторов потенциалзависимых (калий или натрий) ионных каналов или в качестве антагонистов хемокиновых рецепторов.

В статье Yao Xue Xue Bao 827-834 (1982) упоминается активность в отношении возбудителей малярии для некоторых 6-замещенных соединений (2,4-дипирролидин-1-ил) хиназолина.

К настоящему моменту авторы изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые 4-(пирролидин-1-ил)хинолины могут быть использованы для уничтожения клинически латентных микроорганизмов.

По первому аспекту изобретения предлагается применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемого производного для получения лекарственного средства для уничтожения клинически латентных микроорганизмов, где соединение формулы I представлено структурой

где

Е представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой от одного до четырех заместителей в пирролидинильном кольце, причем каждый заместитель независимо представляет собой группу -X-R^4а;

Х представляет собой

(а) простую связь,

(b) -O- или

(c) -N (R^4b)-;

R^4а и R^4b независимо представляют

(а) Н,

(b) С_1-12 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкенил (эти последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси), ОR^5а, S(O)_nR^5b, S(O)₂N(R^5c)(R^5d), N(R^5e)S(O)₂R^5f, N(R^5g)(R^5h), B¹-C(O)-B²-R⁵ⁱ, арила и Het¹, и эти С_3-12 циклоалкильная или С_4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),

(с) арил или

(d) Het²;

R² представляет

H,

(b) С_1-12 алкил, С_2-12 алкенил, С_2-12 алкинил, С_3-12 циклоалкил, С_4-12 циклоалкенил, эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси), ОR^6а, S(O)_рR^6b, S(O)₂N(R^6c)(R^6d), N(R^6e)S(O)₂R^6f, N(R^6g)(R^6h), B³-C(O)-B⁴-R⁶ⁱ, арила и Het³, и эти С_3-12 циклоалкильная или С_4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),

(с) арил или

(d) Het⁴;

R³ представляет собой H или от одного до четырех заместителей по конденсированному бензольному кольцу, выбранных из

(а) галогена,

(b) CN,

(c) С_1-12 алкила, С_2-12 алкенила, С_2-12 алкинила, С_3-12 циклоалкила, С_4-12 циклоалкенила, эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси), ОR^7а, S(O)_qR^7b, S(O)₂N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), B⁵-C(O)-B⁶-R⁷ⁱ, арила и Het⁵, и эти С_3-12 циклоалкильная или С_4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),

(d) OR^8a,

(e) S(O)_rR^8b,

(f) S(O)₂N(R^8c)(R^8d),

(g) N(R^8e)S(O)₂R^8f,

(h) N(R^8g)(R^8h),

(i) B⁷-C(O)-B⁸-R⁸ⁱ,

(j) арила или

(k) Het⁶;

R^5а-R⁵ⁱ, R^6а-R⁶ⁱ, R^7а-R⁷ⁱ и R^8а-R⁸ⁱ независимо представляют собой в каждом случае

(а) Н,

(b) С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил, С_2-10 алкинил (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, С_1-6 алкокси, арила и Het⁷),

(с) С_3-10 циклоалкил, С_4-10 циклоалкенил (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, =О, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, арила и Het⁸),

(d) арил или

(е) Het⁹,

при условии, что R^5b, R^6b, R7^b или R^8b отличаются от Н, если n, p, q или r соответственно принимают значения 1 или 2;

каждый арил независимо представляет собой С_6-10 карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать либо одно, либо два кольца и может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из

(а) галогена,

(b) CN,

(c) С_1-12 алкила, С_2-12 алкенила, С_2-12 алкинила, С_3-12 циклоалкила, С_4-12 циклоалкенила, эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси), ОR^9а, S(O)_tR^9b, S(O)₂N(R^9c)(R^9d), N(R^9e)S(O)₂R^9f, N(R^9g)(R^9h), B⁹-C(O)-B¹⁰-R⁹ⁱ, фенила, нафтила (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси) и Het¹⁰, и эти С_3-12 циклоалкильная или С_4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),

(d) OR^10a,

(e) S(O)_uR^10b,

(f) S(O)₂N(R^10c)(R^10d),

(g) N(R^10e)S(O)₂R^10f,

(h) N(R^10g)(R^10h),

(i) B¹¹-C(O)-B¹²-R¹⁰ⁱ,

(j) фенила (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси) или

(k) Het¹¹;

R^9а-R⁹ⁱ и R^10а-R¹⁰ⁱ независимо представляют собой в каждом случае

(а) Н,

(b) С_1-12 алкил, С_2-12 алкенил, С_2-12 алкинил, С_3-12 циклоалкил, С_4-12 циклоалкенил (эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, С_1-6 алкила, С_3-12 циклоалкила, С_4-12 циклоалкенила (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси), С_1-6 алкокси, NH₂, N(H)-С_1-6 алкила, N(С_1-6 алкил)₂, фенила (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси) и Het¹², и эти С_3-12 циклоалкильная или С_4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),

(с) фенил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, CN, галогена, С_1-6 алкила и С_1-6 алкокси) или

(е) Het¹³,

при условии, что R^9b или R^10b отличаются от Н, если t или u соответственно принимают значения 1 или 2;

Het¹ - Het¹³ независимо представляют собой 4-14-членные гетероциклические группы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, эти гетероциклические группы могут содержать одно, два или три кольца и могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из

(а) галогена,

(b) CN,

(c) С_1-12 алкила, С_2-12 алкенила, С_2-12 алкинила, С_3-12 циклоалкила, С_4-12 циклоалкенила, эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси), ОR^11а, S(O)_vR^11b, S(O)₂N(R^11c)(R^11d), N(R^11e)S(O)₂R^11f, N(R^11g)(R^11h), B¹³-C(O)-B¹⁴-R¹¹ⁱ, фенила, нафтила (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси) и Het^а, и эти С_3-12 циклоалкильная или С_4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О,

(d) OR^12a,

(e) =O,

(f) S(O)_wR^12b,

(g) S(O)₂N(R^12c)( R^12d),

(h) N(R^12e)S(O)₂R^12f,

(i) N(R^12g)(R^12h),

(j) B¹⁵-C(O)-B¹⁶-R¹²ⁱ,

(k) фенила (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси) или

(l) Het^b;

R^11а-R¹¹ⁱ и R^12а-R¹²ⁱ независимо представляют собой в каждом случае

(а) Н,

(b) С_1-12 алкил, С_2-12 алкенил, С_2-12 алкинил, С_3-12 циклоалкил, С_4-12 циклоалкенил (эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, С_1-6 алкила, С_3-12 циклоалкила, С_4-12 циклоалкенила (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси), С_1-6 алкокси, фенила (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси) и Het^с, и эти С_3-12 циклоалкильная или С_4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),

(с) фенил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси) или

(е) Het^d,

при условии, что R^11b или R^12b отличаются от Н, если v или w соответственно принимают значения 1 или 2;

B¹ - B¹⁶ независимо представляют собой простую связь, O, S, NH или N(R¹³);

n, p, q, r, s, t, u, v и w независимо принимают значения 0, 1 или 2;

R¹³ представляет

(а) С_1-6 алкил,

(b) фенил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси),

(с) С_3-7 циклоалкил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси) или

(е) Het^е;

Het^а - Het^е независимо представляют собой 5-ти или 6-членные гетероциклические группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, эти гетероцикличные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, =О и С_1-6 алкила; и

если не указано иного

(i) алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы, а также алкильная часть алкоксигрупп могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, и

(ii) циклоалкильная и циклоалкенильная группы могут содержать одно или два кольца и дополнительно могут представлять собой кольцо, конденсированное с одним или двумя бензольными кольцами.

Во избежание неопределенности, каждый заместитель -Х-R^4а присоединяется к пирролидинильному кольцу через фрагмент Х.

При использовании в данном документе под термином «фармацевтически приемлемое производное» понимают:

(а) фармацевтически приемлемые соли либо с кислотами, либо с основаниями (например, кислотно-аддитивные соли) и/или

(b) сольваты (например, гидраты)

К кислотно-аддитивным солям, которые могут быть указаны, относятся карбоксилатные соли (например, соли формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, изобутират, гептаноат, деканоат, капрат, каприлат, стеарат, акрилат, капроат, пропиолат, аскорбат, цитрат, глюкуронат, глутамат, гликолят, α-гидроксибутират, лактат, тартрат, фенилацетат, манделат, фенилпропионат, фенилбутират, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, динитробензоат, о-ацетоксибензоат, салицилат, никотинат, изоникотинат, циннамат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малат, малеат, гидроксималеат, гиппурат, фталат или терефталат), соли галиды (например, соли хлорид, бромид или йодид), соли сульфонаты (например, соли бензолсульфонат, метил-, бром- или хлорбензолсульфонат, ксиленсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, пропансульфонат, гидроксиэтансульфонат, 1- или 2-нафталинсульфонат или 1,5-нафталиндисульфонат) или соли сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрогенфосфат, дигидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат или нитрат и подобное.

Под термином «фармацевтически приемлемое производное» также понимают:

(а) С_1-4 алкил четвертичные соли аммония; или

(b) N-оксиды

либо по двум третичным атомам N кольцевой системы 4-(пирролидин-1-ил)хинолина, либо по третичному атому N, который может присутствовать в любом из заместителей R¹, R² и R³.

Во избежание неопределенности, определения терминов арил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и алкоксигрупп, представленных выше, применяют, если не указано иного, при каждом использовании таких терминов в данном документе. Кроме того, одно или два бензольных кольца, которые могут быть конденсированы с циклоалкильными группами, могут нести один или несколько заместителей, определенных в отношении соответствующей циклоалкильной группы.

Под термином «галоген», используемым в данном документе, понимают хлор, бром и йод.

Гетероциклические (Het¹-Het¹³ и Het^а-Het^е) группы по природе могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными, целиком ароматическими или частично ароматическими. К гетероциклическим (Het¹-Het¹³ и Het^а-Het^е) группам, которые могут быть указаны, относятся 1-азабицикло[2.2.2] октанил, бензимидазолил, бензо[c]изоксазолидинил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензодиоксепанил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензоморфолинил, 2,1,3-бензоксадиазолил, бензоксазолидинил, бензоксазолил, бензопиразолил, бензо[e]пиримидин, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, хроманил, хроменил, циннолинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензо [b] фуранил, 1,3-дигидробензо[c]фуранил, 1,3-дигидро-2,1-бензизоксазолил, 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридинил, диоксанил, фуранил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, имидазо [1,2-а]пиридинил, имидазо[2,3-b]тиазолил, индолил, изохинолинил, изоксазолидинил, изоксазолил, малеимидо, морфолинил, нафто[1,2-b]фуранил, оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[5,1-b]пиридинил, пирроло[2,3-c]пиридинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензопиразолил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[е]пиримидин, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиено[5,1-c]пиридинил, тиохроманил, тиазолил, 1,3,4-тиазоло[2,3-b]пиримидинил, ксантенил и подобное.

К заместителям Het², которые могут быть указаны, относятся бензимидазолил (например, бензимидазол-2-ил), пиперидинил (например, пиперидин-4-ил), пиридинил (например, пиридин-3-ил) и пирролидинил (например, пирролидин-3-ил).

К заместителям Het⁶, которые могут быть указаны, относятся морфолинил (например, морфолин-4-ил), пиперидинил (например, пиперидин-4-ил) или, в частности, пирролидинонил (например, 1-пирролидин-2-он).

К заместителям Het⁷, которые могут быть указаны, относятся изоксазолил (например, изоксазол-3-ил) и пиридинил (например, пиридин-3-ил).

К заместителям Het⁹, которые могут быть указаны, относятся пиперидинил (например, пиперидин-1-ил) или, в частности, фуранил (например, фуран-2-ил), имидазолил (например, имидазол-5-ил), изоксазолил (например, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил или изоксазол-5-ил), пиразинил (например, пиразин-2-ил), пиразолил (например, пиразол-3-ил или пиразол-4-ил), пиридазинил (например, пиридазин-4-ил) или пиридинил (например, пиридин-2-ил или пиридин-3-ил).

К заместителям Het¹¹, которые могут быть указаны, относятся пиперазинил (например, пиперазин-1-ил), пиперидинил (например, пиперидин-1-ил) и пиридинил (например, пиридин-3-ил).

К заместителям Het¹³, которые могут быть указаны, относится пиридинил (например, пиридин-3-ил).

При использовании в данном документе под термином «микроорганизмы» понимают:

(а) грибы (определенные ниже); и в особенности

(b) бактерии (определенные ниже).

В данном документе термины «микробный», «антимикробный» и «антимикробно» должны интерпретироваться в соответствии с определением «микроорганизмы». Например, под термином «микробный» понимают грибковый или, в особенности, бактериальный.

При использовании в данном документе под термином «клинически латентный» понимают микроорганизмы, которые являются жизнеспособными, но некультивируемыми (например, бактерии, которые нельзя детектировать стандартными техниками культивирования, но которые определяются и подсчитываются с помощью методик, таких как подсчет при разведении среды, микроскопия, или методик молекулярной биологии, таких как полимеразная цепная реакция).

Под термином «клинически латентный» также понимают микроорганизмы, которые фенотипически толерантны, например микроорганизмы, которые:

(а) чувствительны (например, в log-фазе) к биостатическим (например, бактериостатическим) эффектам общепринятых антимикробных агентов (т.е. микроорганизмы, для которых минимальная ингибирующая концентрация (MIC) общепринятых антимикробных средств по существу не изменяется); но

(b) обладают существенно сниженной чувствительностью к уничтожению, индуцированному лекарственным средством (например, микроорганизмы, для которых с каким-либо данным общепринятым антимикробным агентом отношение минимальной микробицидной концентрации (например, минимальной бактерицидной концентрации, МВС) к MIC принимает значения 10 или более).

В отношении пункта (а) выше, «по существу неизменяемый» относится к величинам MIC, которые находятся в пределах от 50 до 200% (например, от 90 до 110%) величины, определенной в стандартных для микроорганизма и интересующего общепринятого антимикробного агента условиях.

Во избежание неопределенности термин «клинически латентный» исключает микроорганизмы, которые генотипически резистентны к общепринятым антимикробным агентам (т.е. микроорганизмы, которые генетически отличаются от чувствительных к антимикробным препаратам членов того же рода и у которых наблюдается повышенная MIC (например, в log-фазе) для одного или нескольких общепринятых антимикробных агентов по сравнению с указанными чувствительными к антимикробным препаратам микроорганизмами).

Термин «клинически латентный» включает микроорганизмы, которые

(i) метаболически активны; но

(ii) обладают скоростью роста, которая ниже порога развития инфекционного заболевания.

Специалистам в данной области будет понятно, что под термином «порог развития инфекционного заболевания» понимают пороговую величину скорости роста, ниже которой симптомы инфекционного заболевания (у пациента, инфицированного соответствующим микроорганизмом) отсутствуют.

В отношении пункта (i) выше, метаболическая активность латентных микроорганизмов может быть определена несколькими способами, известными специалистам в данной области, например измерением уровней мРНК в микроорганизмах или определением скорости поглощения ими уридина. В связи с этим под термином «клинически латентный» дополнительно понимают микроорганизмы, которые по сравнению с тем же количеством микроорганизмов в состоянии логарифмической фазы роста (in vitro или in vivo) обладают сниженными, но все-таки существенными уровнями:

(I) мРНК (например, от 0,0001 до 50%, такими как от 1 до 30, от 5 до 25 или от 10 до 20% уровня мРНК); и/или

(II) поглощения уридина (например, [³Н] уридина) (например, от 0,0005 до 50%, такое как от 1 до 40, от 15 до 35 или от 20 до 30% уровня поглощения [³Н] уридина.

При использовании в данном документе под термином «общепринятый(е) антимикробный(е) агент(ы)» понимают:

(а) общепринятые противогрибковые агенты; и особенно

(b) общепринятые антибактериальные агенты,

где каждый из пунктов (а) и (b) определяется ниже.

При использовании в данном документе под термином «общепринятый(е) антимикробный(е) агент(ы)» понимают бактерицидные и бактериостатические агенты, которые известны из предшествующего уровня техники (т.е. агенты, которые были отобраны и разработаны на основе величин их MIC - точнее, их способности ингибировать рост бактерий). В связи с этим к конкретным общепринятым антибактериальным агентам, которые могут быть указаны, относятся какой-либо один или несколько агентов из следующего списка.

(а) β-лактамы, включающие:

(i) пенициллины, такие как

(I) бензилпенициллин, прокаин бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, метициллин, пропициллин, эпициллин, циклациллин, гетациллин, 6-аминопенициллановая кислота, пенициллиновая кислота, сульфон пенициллановой кислоты (сульбактам), пенициллин G, пенициллин V, фенетициллин, феноксиметилпенициллиновая кислота, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин,

D-(-)-пеницилламин, диклоксациллин, нафциллин и оксациллин,

(II) пенициллины, резистентные к пенициллиназе (например, флуклоксациллин),

(III) пенициллины широкого спектра (например, ампициллин, амиксициллин, метампициллин и бакампициллин),

(IV) противопсевдомональные пенициллины (например, карбоксипенициллины, такие как тикарциллин или уреидопенициллины, такие как пиперациллин),

(V) мециллинамы (например, пивмециллинам) или

(VI) комбинации любых двух или больше агентов, указанных в пунктах c (I) по (V) выше, или комбинации любых агентов, указанных в пунктах c (I) по (V) выше, с ингибитором β-лактамазы, таким как тазобактам или, в особенности, клавулановая кислота (которая необязательно находится в форме соли металла, например в форме соли со щелочным металлом, таким как натрий или особенно калий);

(ii) цефалоспорины, такие как цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефкапен, цефкапена пивоксил, цефдинир, цефдиторен, цефдиторена пивоксил, цефиксим, цефотаксим, цефпиром, цефподоксим, цефподоксима проксетил, цефпрозил, цефрадин, цефтазидим, цефтерам, цефтерама пивоксил, цефтриаксон, цефуроксим, цефуроксима аксетил, цефалоридин, цефацетрил, цефамандол, цефалоглицин, цефтобипрол, PPI-0903 (TAK-599), 7-аминоцефалоспорановая кислота, 7-аминодезацетоксицефалоспорановая кислота, цефамандол, цефазолин, цефметазол, цефоперазон, цефсулодин, цефалоспорин С (цинковая соль), цефалотин, цефапирин; и

(iii) другие β-лактамы, такие как монобактамы (например, азтреонам), карбапенемы (например, имипенем (необязательно в комбинации с ингибитором фермента почек, таким как циластатин), меропенем, эртапенем, дорипенем (S-4661) и RO4908463 (CS-023)), пенемы (например, фаропенем) и 1-окса-β-лактамы (например, моксалактам).

(b) Тетрациклины, такие как тетрациклин, демеклоциклин, доксициклин, лимециклин, миноциклин, окситетрациклин, хлортетрациклин, меклоциклин и метациклин, а также глицилциклины (например, тигециклин).

(c) Аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, нетилмицин, неомицин, стрептомицин, тобрамицин, амастатин, бутирозин, бутирозин А, даунорубицин, дибекацин, дигидрострептомицин, G 418, гигромицин В, канамицин В, канамицин, кирромицин, паромомицин, рибостамицин, сизомицин, спектиномицин, стрептозоцин и тиострептон.

(d) (i) Макролиды, такие как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин, амфотерицины В (например, амфотерицин В), бафиломицины (например, бафиломицин А1), брефелдины (например, брефелдин А), конканамицины (например, конканамицин А), филипин комплекс, джозамицин, мепартрицин, мидекамицин, нонактин, нистатин, олеандомицин, олигомицины (например, олигомицин А, олигомицин В и олигомицин С), пимарицин, рифампицин, рифамицин, розамицин, тилозин, виргиниамицин и фосфомицин.

(ii) Кетолиды, такие как телитромицин и цетромицин (АВТ-773).

(iii) Линкозамины, такие как линкомицин.

(e) Клиндамицин и клиндамицина 2-фосфат.

(f) Фениколы, такие как хлорамфеникол и тиамфеникол.

(g) Стероиды, такие как фузидиевая кислота (необязательно в форме соли металла, например в форме соли с щелочным металлом, таким как натрий).

(h) Гликопептиды, такие как ванкомицин, тейкопланин, блеомицин, флеомицин, ристомицин, телаванцин, далбаванцин и оритаванцин.

(i) Оксазолидиноны, такие как линезолид и AZD2563.

(j) Стрептограмины, такие как хинупристин и дальфопристин или их комбинация.

(k) (i) Пептиды, такие как полимиксины (например, колистин и полимиксин В), лизостафин, дурамицин, актиномицины (например, актиномицин С и актиномицин D), актинонин, 7-аминоактиномицин D, антимицин А, антипаин, бацитрацин, циклоспорин А, эхиномицин, грамицидины (например, грамицидин А и грамицидин С), миксотиазол, низин, парацельзин, валиномицин и виомицин.

(ii) Липопептиды, такие как даптомицин.

(iii) Липогликопептиды, такие как рамопланин.

(l) Сульфонамиды, такие как сульфаметоксазол, сульфадиазин, сульфахиноксалин, сульфатиазол (последние два агента необязательно находятся в форме соли металла, например в форме соли с щелочным металлом, таким как натрий), сукцинилсульфатиазол, сульфадиметоксин, сульфагуанидин, сульфаметазин, сульфамонометоксин, сульфаниламид и сульфасалазин.

(m) Триметоприм, необязательно в сочетании с сульфонамидом, таким как сульфаметоксазол (например, комбинация ко-тримоксазол).

(n) Противотуберкулезные лекарственные средства, такие как изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин, амикацин, капреомицин, канамицин, хинолоны (например, такие как в пункте (q) ниже), пара-аминосалициловая кислота, циклосерин и этионамид.

(o) Противолепрозные лекарственные средства, такие как дапсон, рифампицин и клофазимин.

(p) (i) Нитроимидазолы, такие как метронидазол и тинидазол.

(ii) Нитрофураны, такие как нитрофурантоин.

(q) Хинолоны, такие как налидиксовая кислота, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, гареноксацин, DX-619, WCK 771 (S-(-)-надифлоксацина аргининовая соль), 8-хинолинол, циноксацин, энрофлоксацин, флумехин, ломефлоксацин, оксолиновая кислота и пипемидиновая кислота.

(r) Производные аминокислот, такие как азасерин, бестатин, D-циклосерин, 1,10-фенантролин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин и L-аланил-L-1-аминоэтилфосфоновая кислота.

(s) Ауреолиевые кислоты, такие как хромомицин А3, митрамицин А и митомицин С.

(t) Бензохиноиды, такие как гербимицин А.

(u) Кумарин-гликозиды, такие как новобиоцин.

(v) Производные дифенилового эфира, такие как иргасан.

(w) Эпиполитиодиксопиперазины, такие как глиотоксин из Gliocladium fimbriatum.

(x) Производные жирных кислот, такие как церуленин.

(y) Глюкозамины, такие как 1-дезоксиманноджиримицин, 1-дезоксиноджиримицин и N-метил-1-дезоксиноджиримицин.

(z) Производные индола, такие как стауроспорин.

(aa) Диаминопиримидины, такие как иклаприм (AR-100).

(ab) Макролактамы, такие как аскомицин.

(ac) Таксоиды, такие как паклитаксел.

(ad) Статины, такие как мевастатин.

(ae) Полифеноловые к