Применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики

Применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к способам фотодинамического лечения и диагностики таких состояний, как рак, и в частности к применению в таких способах твердых фармацевтических продуктов, содержащих фотосенсибилизатор, который представляет собой 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA) или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA). Описанные здесь фармацевтические продукты в особенности подходят для применения в лечении и диагностике раковых и доброкачественных состояний нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (главным образом нижней части тонкой кишки, толстой кишки и прямой кишки) и органов женской репродуктивной системы (т.е. матки, шейки матки, влагалища).

Фотодинамическая терапия (PDT) является относительно новой методикой, которая используется в лечении различных раковых заболеваний, а также других заболеваний. PDT включает введение фотосенсибилизирующих агентов с последующей экспозицией фотоактивирующим светом для активации фотосенсибилизирующих агентов и их преобразования в цитотоксическую форму, что приводит к разрушению клеток и тем самым к излечению заболевания. Известны и описаны в литературе несколько фотосенсибилизирующих агентов, включая 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA) и некоторые ее производные, например эфиры 5-ALA.

В настоящее время клиническое применение в PDT и фотодинамической диагностике (PDD) имеют три фармацевтических препарата, содержащие 5-ALA или ее эфир. Это Metvix® и Hexvix®, разработанные Photocure ASA (Осло, Норвегия), и Levulan Kerastick®, разработанный DUSA Pharmaceuticals (Канада). Metvix® является кожным препаратом для лечения старческого кератоза и базально-клеточной карциномы, который содержит метиловый эфир ALA в виде эмульсии (крема). Hexvix® является водным раствором, содержащим гексиловый эфир ALA, для инстилляции в мочевой пузырь при диагностике рака мочевого пузыря. Levulan Kerastick® является двухкомпонентным препаратом для приготовления раствора 5-ALA непосредственно перед применением. Этот препарат может использоваться для лечения кожных заболеваний.

Хотя эти препараты полезны в клинической практике, все они обладают недостатком, связанным с нестабильностью 5-ALA. 5-ALA и ее эфиры подвержены широкому спектру реакций разложения, которые ограничивают срок хранения фармацевтических продуктов, содержащих эти соединения.

Для преодоления этой проблемы было предложено несколько различных способов. Например, для продукта Metvix® проблема нестабильности решается хранением крема при пониженной температуре, а продукт Levulan Kerastick® поставляется отдельно от своего растворителя, и таким образом раствор, вводимый субъекту, готовится только непосредственно перед применением. Hexvix® поставляется в виде лиофилизированного порошка и растворяется в водном растворе непосредственно перед применением.

Эти подходы, однако, имеют недостатки. Например, не всегда удобно транспортировать и хранить медицинские препараты при пониженной температуре. Кроме того, предпочтительнее, как правило, поставлять фармацевтические композиции в готовой для использования форме, так как это намного удобнее для практикующих специалистов. Поставка готовых для использования форм также позволяет обеспечить правильную и точную концентрацию изготавливаемых композиций. Это особенно существенно в лечении и диагностике большинства заболеваний, включая рак, где правильная дозировка вводимого лекарственного средства может быть критически важной.

US 2003/125388 описывает альтернативный поход к обеспечению стабильности препаратов 5-ALA, где 5-ALA или ее производное растворяют или диспергируют в неводной жидкости, имеющей диэлектрическую константу меньше 80 при 25°С, и которая выступает в роли стабилизатора. Предполагается, что использование неводной жидкости способствует образованию енольной формы 5-ALA и тем самым препятствует ее распаду. Примеры подходящих неводных жидкостей, упомянутых в US 2003/125388, включают спирты, простые и сложные эфиры, поли(алкиленгликоли), фосфолипиды, DMSO (диметилсульфоксид), N-винилпирролидон и N,N-диметилацетамид. Эта композиция может быть частью набора для терапевтического или диагностического использования. Другая часть набора представляет собой композицию, содержащую воду. В этом случае эти две части набора смешивают перед использованием.

Таким образом, подход, предложенный в US 2003/125388, обладает тем же недостатком, что и Levulan Kerastick®, так как в общем случае нежелательно поставлять лекарственные средства в форме, которая требует от практикующего врача готовить непосредственно вводимый фармацевтический препарат. Более того, введение неводной жидкости животному может быть не всегда желательным.

Следующий недостаток, которым обладают все вышеуказанные способы, заключается в том, что препараты в виде жидкостей и кремов затруднительно использовать для лечения, особенно местного, многих областей тела. Этот недостаток особенно проявляется в случае лечения рака, так как это заболевание поражает различные части тела.

Области тела, которые затруднительно лечить, используя традиционные методы PDT и PDD, включают нижний отдел желудочно-кишечного тракта и женскую репродуктивную систему (т.е. матку, шейку матки, влагалище). В настоящее время отсутствуют продукты, доступные для клинического использования в фотодинамической диагностике или терапии этих частей тела. Это является серьезной проблемой, особенно в отношении толстой и прямой кишки, которые могут быть подвержены серьезным и опасным для жизни заболеваниям, таким как колиты, колоректальный рак, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, и различным местным инфекциям, а также в отношении шейки матки, которая может быть подвержена инфекционным заболеваниям и раку шейки матки. По-прежнему сохраняется медицинская потребность в способах ранней диагностики этих заболеваний, в особенности колоректального рака и рака шейки матки.

Современные способы диагностики колоректального рака включают наблюдение за такими клиническими симптомами, как наличие крови в стуле, боли в нижней части живота, потеря веса, колоскопию и рентгеноскопию. Прогноз для пациентов с колоректальным раком зависит; как и для большинства других форм рака, от стадии заболевания на момент постановки диагноза и, в особенности, от наличия у пациента обширных отдаленных метастазов. В настоящее время в клиническом применении находятся несколько терапевтических лекарственных средств для лечения колоректального рака, однако эти средства имеют клинические ограничения и поэтому сохраняется медицинская потребность в иных схемах лечения и альтернативных способах ранней диагностики.

Одной из наиболее серьезных инфекций шейки матки является вирус папилломы человека (HPV), который может вызывать рак шейки матки. Инфекция HPV является общим фактором для почти всех случаев развития рака шейки матки. Оценки распространенности инфекции HPV отличаются, но обычно составляют около 30% среди всех женщин. Недавно были разработаны вакцины против HPV, например Gardasil® и Cervarix®. Однако рак шейки матки остается опасным для жизни заболеванием. К сожалению, рак часто диагностируется поздно, так как симптомы могут отсутствовать до тех пор, пока рак не разовьется до последней стадии. Одним из возможных ранних признаков рака шейки матки является вагинальное кровотечение. Диагностика рака шейки матки основывается на биопсии. Основным способом лечения является хирургическая операция, однако, на поздних стадиях заболевания может применяться радиационная и химиотерапия. Прогноз для пациентов с раком шейки матки зависит от стадии заболевания на момент постановки диагноза.

Предназначенные для перорального введения композиции, содержащие 5-ALA и ее производные, например растворы, суспензии, классические таблетки и капсулы (содержащие водные композиции) имеют ряд недостатков при использовании в диагностике и/или лечении раковых и доброкачественных заболеваний нижнего отдела желудочно-кишечного тракта. Это относится к стабильности при хранении фармацевтического продукта, стабильности продукта in vivo при прохождении через весь желудочно-кишечный тракт и системной токсичности в результате всасывания 5-ALA и ее производных. В свою очередь, системное всасывание 5-ALA приводит к снижению клинической эффективности в области, требующей лечения.

Следовательно, все еще существует потребность в альтернативных способах фотодинамического лечения и/или диагностики таких состояний как, например, рак. В частности существует потребность в улучшенных способах диагностики и/или лечения раковых и доброкачественных поражений в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, особенно в нижней части тонкой кишки, толстой кишке и прямой кишке. Также существует потребность в улучшенных способах диагностики и/или лечения раковых и доброкачественных поражений органов женской репродуктивной системы (т.е. матки, шейки матки и влагалища), особенно шейки матки.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые твердые фармацевтические продукты, содержащие 5-ALA или ее производное (например эфир ALA), не имеют проблем, характерных для известных из уровня техники препаратов. Твердые фармацевтические продукты стабильны при комнатной температуре, удобны в обращении, просты в использовании и могут быть быстро доставлены в нижний отдел желудочно-кишечного тракта, особенно в нижнюю часть тонкой кишки и во всю толстую и прямую кишку. Они также могут быть быстро и локально доставлены к органам женской репродуктивной системы, в частности к шейке матки. Такие продукты, кроме того, решают проблему снижения эффективности известных композиций при применении для вышеуказанных областей тела. Точнее говоря, они способны обеспечить эффективную концентрацию 5-ALA или ее производных в области, требующей лечения (например, в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта или в женской репродуктивной системе). Также они могут обеспечивать по существу гомогенное (т.е. однородное) распределение активного фотосенсибилизирующего агента в нужной области, тем самым улучшая результат применения PDT и PDD.

Таким образом, один из аспектов изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA) в изготовлении фармацевтического продукта для применения в фотодинамическом лечении или диагностике (например лечении) рака, инфекции, ассоциированной с раком, или в лечении или диагностике доброкачественного состояния, где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества. Предпочтительно продукт предназначен для применения в фотодинамическом лечении или диагностике ракового или доброкачественного состояния в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта или женской репродуктивной системы.

Следующий аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамическом лечении рака в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества.

Последующий аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамической диагностике рака в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества.

Еще один аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамической диагностике доброкачественного состояния в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества.

Другой аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамическом лечении доброкачественного состояния в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества.

Альтернативный аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамическом лечении женской репродуктивной системы (например рака шейки матки), где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества.

Следующий аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамической диагностике рака женской репродуктивной системы (например рака шейки матки), где указанный фармацевтический препарат имеет твердую форму.

Последующий аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамической диагностике доброкачественного состояния женской репродуктивной системы, где указанный фармацевтический препарат имеет твердую форму.

Еще один аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественника или производную (например эфир 5-ALA) в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамическом лечении доброкачественного состояния женской репродуктивной системы, где указанный фармацевтический препарат имеет твердую форму.

Описанные здесь способы диагностики могут также осуществляться во время хирургического вмешательства, при котором пациенту вводят диагностический агент и затем операцию выполняют под синим светом. То, что область поражения или заболевания флюоресцируют под синим светом, помогает хирургу определить «хирургическую границу» и тем самым позволяет избирательнее производить резекцию пораженной области (например опухоли). Применение описанных здесь фотосенсибилизирующих в хирургических способах является еще одним аспектом изобретения.

Терапевтические и диагностические способы, описанные здесь, могут также использоваться в форме комбинированной терапии. Например, за курсом PDT в отношении ракового или доброкачественного состояния, проведенным с использованием любых описанных здесь способов, может затем следовать PDD способ (например, для определения эффективности PDT и/или для выявления рецидива состояния).

Таким образом, следующий аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта, который находится в форме твердого вещества, для использования в способе, включающем стадии: (1) проведение фотодинамического лечения ракового или доброкачественного состояния нижнего отдела желудочно-кишечного тракта или женской репродуктивной системы пациента; и (2) проведение фотодинамической диагностики указанного пациента. По меньшей мере одну из стадий (1) и (2) осуществляют после введения указанному пациенту фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA). Предпочтительно обе стадии (1) и (2) осуществляют после введения такого фотосенсибилизатора.

Последующий аспект изобретения предусматривает способ фотодинамического лечения или диагностики рака, инфекции, ассоциированной с раком, или доброкачественного состояния, включающий следующие стадии:

(а) введение в организм фармацевтического продукта, как он определен выше;

(б) возможно ожидание в течение периода времени, необходимого для достижения эффективной концентрации фотосенсибилизатора в ткани в желаемой области; и

(в) фотоактивацию фотосенсибилизатора.

Еще один аспект изобретения предусматривает фотодинамический способ диагностики рака, инфекции, ассоциированной с раком, или доброкачественного состояния у животного, которому предварительно был введен фармацевтический продукт, как он определен выше, включающий:

(1) возможно ожидание в течение времени необходимого для достижения эффективной концентрации фотосенсибилизатора в желаемой области;

и

(2) фотоактивацию фотосенсибилизатора.

Другой аспект изобретения предусматривает твердый фармацевтический продукт, содержащий фотосенсибилизатор, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где указанный фармацевтический продукт представляет собой суппозиторий, капсулу, пилюлю или таблетку. Предпочтительно указанный фармацевтический продукт представляет собой суппозиторий, пилюлю или таблетку.

Определенный выше твердый фармацевтический продукт для применения в медицине является еще одним аспектом изобретения.

В данном документе термин «фармацевтический продукт» относится к объекту, который фактически вводят субъекту.

В данном документе термин «твердый» относится к физическому состоянию описываемого объекта (т.е. представляющему собой твердое вещество, а не жидкость или газ). Таким образом, жидкости, растворы, гели и кремы не охватываются этим термином. Характерные примеры твердых фармацевтических продуктов, которые охватываются изобретением, включают капсулы, таблетки, пилюли, пессарии и суппозитории.

Фармацевтические продукты по изобретению являются твердыми при введении. Предпочтительные твердые фармацевтические продукты по изобретению являются твердыми при температуре по меньшей мере 20°С, более предпочтительно при температуре по меньшей мере 30°С, еще более предпочтительно при температуре по меньшей мере 37°С (т.е. при температуре тела) и наиболее предпочтительно при температуре по меньшей мере 40°С.

В данном документе термин «фармацевтический продукт» относится к смеси по меньшей мере двух различных компонентов. Таким образом, кислота 5-ALA или производное ALA сами по себе не составляют фармацевтический продукт. Предпочтительные фармацевтические продукты содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

В данном документе термин «лечение» включает как радикальное лечение, так и профилактическое лечение.

Термин «предшественники» в данном документе относится к предшественникам 5-ALA, которые в результате метаболизма превращаются в нее и таким образом по существу ей эквивалентны. Таким образом, термин «предшественник» охватывает биологических предшественников протопорфирина в метаболическом пути биосинтеза гема. Термин «производные» включает фармацевтически приемлемые соли и химически модифицированные агенты, например сложные эфиры, такие как эфиры 5-ALA.

Применение 5-ALA и ее производных (например эфиров 5-ALA) в PDT хорошо известно в научной и патентной литературе (см., например, WO 2006/051269, WO 20051092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120 и US 6034267, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки). Все подобные производные 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли пригодны для использования в описанных здесь способах.

Полезные в соответствии с изобретением производные 5-ALA могут быть любыми производными 5-ALA, которые способны образовывать протопорфирин IX (PpIX) или любой другой фотосенсибилизатор (например производное PpIX) in vivo. Обычно такие производные будут представлять собой предшественник PpIX или его производное (например, сложный эфир PpIX) в пути биосинтеза гема и, следовательно, они способны индуцировать накопление PpIX в области заболевания после введения in vivo. Подходящие предшественники PpIX и его производных включают пролекарства 5-ALA, которые могут быть способны образовывать 5-ALA in vivo как промежуточное соединение при биосинтезе PpIX, или которые могут быть превращены (например ферментативно) в порфирины без образования 5-ALA как промежуточного соединения. К предпочтительным для использования в описанных здесь способах соединениям относятся эфиры 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли.

Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты и их N-замещенные производные являются предпочтительными фотосенсибилизаторами для использования по изобретению. Особенно предпочтительны те соединения, в которых 5-аминогруппа является незамещенной (т.е. эфиры ALA). Подобные соединения широко известны и описаны в литературе (см., например, WO 96/28412 и WO 02/10120 от Photocure ASA, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки).

Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты с замещенными или незамещенными, предпочтительно замещенными, алканолами, т.е. алкиловые эфиры или, более предпочтительно, замещенные алкиловые эфиры, являются особенно предпочтительными фотосенсибилизаторами для использования по изобретению. Примеры таких соединений включают соединения общей формулы I

(где R¹ представляет собой замещенную или незамещенную, предпочтительно замещенную, неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу (например замещенную неразветвленную алкильную группу); и каждый R² независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу, например группу R¹) и их фармацевтически приемлемые соли.

В данном документе, если не указано иное, термин «алкил» включает любую циклическую, неразветвленную или разветвленную алифатическую насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу с длинной или короткой цепью. Ненасыщенные алкильные группы могут быть моно- и полиненасыщенными и включают как алкенильные, так и алкинильные группы. Если не указано иное, такие группы могут содержать вплоть до 40 атомов. Однако предпочтительны алкильные группы, содержащие вплоть до 30 атомов углерода, более предпочтительны содержащие вплоть до 10 атомов углерода, особенно предпочтительно вплоть до 8, и наиболее предпочтительно вплоть до 6, например вплоть до 4 атомов углерода.

Замещенные алкильные группы R¹ и R² могут быть моно- и полизамещенными. Подходящие заместители могут быть выбраны из групп гидрокси, алкокси, ацилокси, алкосикарбонилокси, амино, арил, нитро, оксо, фторо, -SR³, и , и каждая алкильная группа может быть возможно прервана одной или более группами -O-, -NR³-, -S- или -PR³-, в которых R³ является атомом водорода или C_1-6алкильной группой).

Предпочтительные замещенные алкильные группы R¹ включают группы, несущие одну или более оксогрупп, предпочтительно неразветвленные С_4-12алкильные (например C_8-10алкильные) группы, замещенные одной, двумя или тремя (предпочтительно двумя или тремя) оксогруппами. Примеры таких групп включают группы 3,6-диокса-1-октил и 3,6,9-триокса-1-децил.

Особенно предпочтительны для использования по изобретению те соединения формулы I, в которых по меньшей мере один R² представляет собой атом водорода. В наиболее предпочтительных соединениях каждый R² представляет собой атом водорода.

Соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой незамещенную алкильную группу (предпочтительно C_1-8алкильную, например С_1-6алкильную) или, более предпочтительно, алкильную группу (например C_1-2алкильную, особенно C₁алкильную), замещенную определенным выше заместителем (например такой арильной группой, как фенил, или такой алкоксигруппой, как метоксигруппа) также являются предпочтительными.

Незамещенные алкильные группы, которые могут быть использованы по изобретению, включают как разветвленные, так и неразветвленные углеводородные группы. Соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой C_4-8, предпочтительно Cs-e, неразветвленную алкильную группу, которая разветвлена посредством одной или более C_1-6алькильных (например С_1-2алкильных) групп, являются предпочтительными. Типичные примеры подходящих незамещенных разветвленных алкильных групп включают 2-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил и 3,3-диметил-1-бутил. 4-метилпентил является особенно предпочтительным.

Соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой C_1-10 неразветвленную алкильную группу, также являются предпочтительными. Типичные примеры подходящих незамещенных алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и октил (например н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и н-октил). Гексил, особенно н-гексил, является особенно предпочтительной группой. Метил также является особенно предпочтительной группой.

Особо предпочтительными для использования по изобретению являются те соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой C_1-2алкильную группу (предпочтительно С₁алкильную группу), возможно замещенную арильной группой.

Также предпочтительными для использования по изобретению являются те соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой алкильную группу (например С_1-2, особенно С₁алкильную группу), замещенную арильной группой (например фенилом). Предпочтительные замещенные алкильные R¹ группы, которые могут присутствовать в соединениях формулы I, включают С_1-6алькильные группы, предпочтительно С_1-4алкильные группы, особенно предпочтительно С₁ или С₂алкильные (например С₁алкильные) группы, замещенные (предпочтительно по концам) возможно замещенной арильной группой.

Под «арильной группой» подразумевается группа, которая является ароматической. Предпочтительные арильные группы содержат вплоть до 20 углеродных атомов, более предпочтительно вплоть до 12 углеродных атомов, например 10 или 6 углеродных атомов.

Арильные группы, которые могут присутствовать в соединениях по изобретению, могут быть гетероароматическими (например 5-7-членными гетероароматическими группами), но предпочтительны негетероароматические группы. Под «негетероароматической» подразумевается арильная группа, имеющая ароматическую систему, содержащую электроны исключительно от углеродных атомов. Предпочтительные арильные группы включают фенил и нафтил, особенно фенил. В предпочтительных для использования по изобретению соединениях могут присутствовать одна или две арильные группы, предпочтительно одна.

Предпочтительный аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который является соединением формулы I, где R¹ представляет собой замещенную арильной группой С_1-4алкильную группу (предпочтительно С_1-2, например С₁), предпочтительно где указанная арильная группа содержит вплоть до 20 углеродных атомов (например вплоть до 12 углеродных атомов, особенно 6 углеродных атомов) и сама возможно замещена, и каждый R² является таким, как определено выше (например каждый R² является водородом), или его фармацевтически приемлемой солью, в изготовлении лекарственного средства для использования в предупреждении или лечении акне.

Арильные группы, которые могут присутствовать в соединениях по изобретению, могут быть замещены одной или более (например от 1 до 5) группами, более предпочтительно одной или двумя группами (например одной группой). Предпочтительно арильная группа замещена в мета- или пара-положении, наиболее предпочтительно в пара-положении. Подходящие группы-заместители могут включать галогеноалкильные (например трифторметильные) группы, алкоксигруппы (например -OR группы, где R предпочтительно является С_1-6алькильной группой), галогено (например йод, бром, и в особенности хлор и фтор), нитрогруппы и С_1-6алькильные группы (предпочтительно С_1-4алкильную группу). Предпочтительные С_1-6алькильные группы включают метил, изопропил и трет-бутил, особенно метил. Особо предпочтительные группы-заместители включают хлоро и нитро. Еще более предпочтительно, если арильная группа является незамещенной.

Предпочтительные для использования по изобретению соединения включают метиловый эфир ALA, этиловый эфир ALA, пропиловый эфир ALA, бутиловый эфир ALA, пентиловый эфир ALA, гексиловый эфир ALA, октиловый эфир ALA, 2-метоксиэтиловый эфир ALA, 2-метилпентиловый эфир ALA, 4-метилпентиловый эфир ALA, 1-этилбутиловый эфир ALA, 3,3-диметил-1-бутиловый эфир ALA, бензиловый эфир ALA, 4-изопропилбензиловый эфир ALA, 4-метилбензиловый эфир ALA, 2-метилбензиловый эфир ALA, 3-метилбензиловый эфир ALA, 4-[трет-бутил]бензиловый эфир ALA, 4-[трифторметил]бензиловый эфир ALA, 4-метоксибензиловый эфир ALA, 3,4-[дихлор]бензиловый эфир ALA, 4-хлорбензиловый эфир ALA, 4-фторбензиловый эфир ALA, 2-фторбензиловый эфир ALA, 3-фторбензиловый эфир ALA, 2,3,4,5,6-пентафторбензиловый эфир ALA, 3-нитробензиловый эфир ALA, 4-нитробензиловый эфир ALA, 2-фенилэтиловый эфир ALA, 4-фенилбутиловый эфир ALA, 3-пиридинил-метиловый эфир ALA, 4-дифенил-метиловый эфир ALA и бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]аминолевулинат.

Более предпочтительные для использования по изобретению соединения включают метиловый эфир ALA, этиловый эфир ALA, 2-метоксиэтиловый эфир ALA, бензиловый эфир ALA, 4-изопропилбензиловый эфир ALA, 4-метилбензиловый эфир ALA, 2-метилбензиловый эфир ALA, 3-метилбензиловый эфир ALA, 4-[трет-бутил]бензиловый эфир ALA, 4-[трифторметил]бензиловый эфир ALA, 4-метоксибензиловый эфир ALA, 3,4-[дихлор]бензиловый эфир ALA, 4-хлорбензиловый эфир ALA, 4-фторбензиловый эфир ALA, 2-фторбензиловый эфир ALA, 3-фторбензиловый эфир ALA, 2,3,4,5,6-пентафторбензиловый эфир ALA, 3-нитробензиловый эфир ALA, 4-нитробензиловый эфир ALA, 2-фенилэтиловый эфир ALA, 4-фенилбутиловый эфир ALA, 3-пиридинил-метиловый эфир ALA, 4-дифенил-метиловый эфир ALA и бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]аминолевулинат.

Более предпочтительные для использования по изобретению соединения включают бензиловый эфир ALA, 4-изопропилбензиловый эфир ALA, 4-метилбензиловый эфир ALA, 2-метилбензиловый эфир ALA, 3-метилбензиловый эфир ALA, 4-[трет-бутил]бензиловый эфир ALA, 4-[трифторметил]бензиловый эфир ALA, 4-метоксибензиловый эфир ALA, 3,4-[дихлор]бензиловый эфир ALA, 4-хлорбензиловый эфир ALA, 4-фторбензиловый эфир ALA, 2-фторбензиловый эфир ALA, 3-фторбензиловый эфир ALA, 2,3,4,5,6-пентафторбензиловый эфир ALA, 3-нитробензиловый эфир ALA, 4-нитробензиловый эфир ALA, 2-фенилэтиловый эфир ALA, 4-фенилбутиловый эфир ALA, 3-пиридинил-метиловый эфир ALA, 4-дифенил-метиловый эфир ALA и бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]аминолевулинат.

Особенно предпочтительные для использования в описанных здесь способах соединения включают бензиловый эфир ALA, 4-изопропилбензиловый эфир ALA и 4-метилбензиловый эфир ALA, в особенности бензиловый эфир ALA. 4-Нитробензиловый эфир ALA, 4-хлорбензиловый эфир ALA и бензиловый эфир ALA особенно предпочтительны.

Еще более предпочтительными соединениями для использования согласно изобретению являются 5-ALA, метиловый эфир 5-ALA, гексиловый эфир 5-ALA, бензиловый эфир 5-ALA и их физиологически приемлемые соли. Среди них гексиловый эфир 5-ALA и его физиологически переносимые соли особенно предпочтительны, например гексиловый эфир 5-ALA в форме соли HCl.

Соединения для использования по изобретению могут быть получены с помощью любой общепринятой методики, доступной на современном уровне технологии (например, как описано в WO 02/10120 от Photocure ASA). Например, эфиры 5-ALA могут быть получены взаимодействием 5-ALA с подходящим спиртом в присутствии основания. Альтернативно соединения для использования по изобретению могут иметься в продаже (например от Photocure ASA, Norway).

Соединения для использования согласно способу по изобретению могут быть в форме свободного амина (например -NH₂, -NHR² или -NR²R²) или предпочтительнее в форме физиологически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой соли присоединения физиологически приемлемых органических и неорганических кислот. Подходящие кислоты включают, например, соляную, азотную, бромистовдородную, фосфорную, серную, сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты. Особенно предпочтительными являются соли присоединения сульфоновой кислоты и ее производных, как описано в WO 2005/092838 от PhotoCure ASA, полный текст которого включен в данный документ посредством ссылки. Методики получения солей общеприняты на современном уровне технологии.

Упомянутые выше соединения могут быть использованы для изготовления твердого фармацевтического продукта любым общепринятым способом. Необходимая концентрация фотосенсибилизатора в фармацевтических продуктах по изобретению будет варьировать в зависимости от ряда факторов, включая природу соединения, природу и форму продукта, в котором он содержится, предназначенный путь введения, природу рака, подлежащего лечению или диагностированию, и субъекта, подлежащего лечению. В целом, однако, концентрация фотосенсибилизатора обычно лежит в диапазоне от 1% до 50%, предпочтительно от 1% до 40%, например от 2% до 25%, предпочтительно от 5% до 20% по массе от общей массы фармацевтического продукта.

Предпочтительные фармацевтические продукты для использования по изобретению содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент. Специалист способен выбрать подходящий носитель или эксципиент основываясь, например, на выбранном пути введения и раке, который подлежит лечению или диагностированию. Типичные примеры эксципиентов и носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических продуктах, включают агар, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аминокислоты, соли кальция (например, гидрофосфат кальция), соли аммония (например, ацетат аммония), карбомеры, карбополы, соединения и производные целлюлозы (например микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу), лимонную кислоту, соединения и производные крахмала (например кукурузный крахмал, кроскармелозу, кросповидон, циклодестрины, такие как бета-циклодекстрин, лактозу, такую как безводная лактоза или гидратированная лактоза, мальтодекстрин, маннит), ментол, синтетические полимеры (например сополимеры метакриловой кислоты), производные полиэтиленгликоля (например полисорбаты), соли калия (например гидрофосфат калия), соли натрия (например карбонат натрия), повидон, производные сорбитана, тальк, воск, полиэтиленгликоль, полоксамер, среднецепочечные триглицериды, глицериды C_8-18 жирных кислот (например твердый жир) и их смеси. Масла Miglyol® (Миглиол), которые представляют собой эфиры насыщенных каприловой и каприновой жирных кислот, полученных из кокосового и пальмового масла, и глицерина или пропиленгликоля, являются особенно предпочтительными для использования по изобретению. Например, они могут быть использованы в получении капсул с жидким наполнением, содержащих фотосенсибилизирующий агент.

Кроме того, фармацевтические эксципиенты и носители, которые могут быть использованы в описанных здесь фармацевтических продуктах, перечислены в различных справочниках (например, D.E.Bugay and W.P.Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999), E-M Hoepfner, A.Reng and P.C.Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Editio Cantor, Munich, 2002) и Н.Р.Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Editio Cantor Aulendorf, 1989)).

Промоторы всасывания могут оказывать благоприятное воздействие, усиливая фотосенсибилизирующий эффект фотосенсибилизатора, содержащегося в фармацевтических продуктах по изобретению. Таким образом, в продукты могут быть включены агенты, способствующие поверхностному проникновению, в особенности диалкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO). Агент, способствующий поверхностному проникновению, может представлять собой любой описанный в фармацевтической литературе агент, способствующий проникновению через кожу, например хелаторы (например этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA)), поверхностно-активные вещества (например додецилсульфат н