Бориновые композиции

Бориновые композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США 61/183788, поданной 3 июня 2009 г., и предварительной заявки США 61/183792, также поданной 3 июня 2009 г., содержание которых включено посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к противомикробным композициям, содержащим производное бориновой кислоты, например сложный эфир бориновой кислоты. В отдельных вариантах осуществления изобретение охватывает противомикробные композиции для местного применения, например местные композиции для лечения грибковых или бактериальных инфекций кожи или ногтей, и оральные композиции, например средство для чистки зубов для уменьшения количества бактерий в полости рта, например, для подавления и уменьшения зубного налета, гингивита и зубного кариеса.

Несмотря на то, что некоторые эфиры бориновой кислоты являются эффективными в качестве антибактериальных средств, включение эфиров бориновой кислоты в состав композиций по уходу за ротовой полостью представляет определенные трудности, так как эфиры бориновой кислоты оказывались неустойчивыми при добавлении в водные композиции. Например, эфиры бориновой кислоты могут подвергаться гидролизу и разрушаться, например, в композициях по уходу за ротовой полостью. В дополнение, эфиры бориновой кислоты могут быть нерастворимыми в водных композициях. Например, растворимость 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)борана в воде составляет только 100 ч./млн, и его растворимость в разных маслах может быть менее 0,5%. Таким образом, существует потребность в разработке композиций и способов включения производных бориновой кислоты при сохранении их стабильности в композиции по уходу за ротовой полостью.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что отдельные эфиры бориновой кислоты при их включении в местные композиции или композиции по уходу за ротовой полостью оказываются устойчивыми, растворимыми и сохраняют противомикробную активность, например, местная фармацевтическая композиция или средство для чистки зубов, или жидкость для полоскания рта.

В одном варианте осуществления изобретения производные бориновой кислоты по настоящему изобретению представляют собой эфиры бориновой кислоты, например, формулы A:

Формула A

где R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными (например, одинаковыми), и их выбирают из арилалкила, арила, циклоалкила или гетероцикла (например, замещенного или незамещенного арила или гетероарила, например, фенила, хлорфенила, метилфенила или метилхлорфенила); и R₃ представляет собой гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилкарбонил или гетероарилалкилкарбонил (например, замещенный или незамещенный гетероарил, например, хинолинил или гидроксипиридинилкарбонил), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Например, в одном варианте осуществления изобретения R₁ и R₂ являются одинаковыми, и оба представляют собой арил, например, фенил, хлорфенил, метилфенил или метилхлорфенил.

Гетероарил, например, представляет собой арильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота, например, пиридинил, хинолинил, гидроксипиридинил или гидроксихинолинил. Алкил, например, представляет собой C_1-4 алкил. Заместителями, например, являются галоген, например, хлор или фтор, гидрокси или С_1-4алкил.

Таким образом, эфиры бориновой кислоты, применимые в настоящем изобретении, включают, например, (i) пиколинаты бора, например, пиколинаты диарилбора, например, 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран или 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран, а также (ii) диариловые эфиры бориновой кислоты, например, дифенилборан-8-гидроксихинолинат (PBHQ).

В одном варианте осуществления изобретения эфиры бориновой кислоты представляют собой соединения, описанные в патенте WO 2006/102604, который включен посредством ссылки, например, формулы (I)

Формула I

где

R* и R** представляют собой независимо замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероцикл;

z принимает значения 0 или 1, при условии, что если z является 1, тогда A представляет собой CR¹⁰ или N, и D является N или CR¹², и при дополнительном условии, что если z является 0, тогда D представляет собой O, S или NR^l2a;

E представляет собой водород, гидрокси, алкокси, (циклоалкил)окси, (циклогетероалкил)окси, карбокси или алкилоксикарбонил;

m принимает значения 0 или 1;

R¹² представляет собой водород, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, амидо, гидрокси, алкокси, арилокси, тио, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, диалкиламиносульфонил, алкиламиносульфонил, аминосульфонил, сульфо, циано, галоген, нитро, амино, диалкиламино, алкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино или диаралкиламино;

R^l2a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероцикл; и

R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, галоген, карбонил, гидроксиимино, карбокси, алкилоксикарбонил, алкилтио, алкилсульфонил, арилтио, диалкиламиносульфонил, алкиламиносульфонил, аминосульфонил, амино, алкокси, нитро, сульфо или гидрокси;

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Термины “аралкил” и “алкарил” иногда используют для обозначения арилалкила и алкиларила соответственно. Алкильная или арильная часть из любой перечисленной части заместителей R⁹, R¹⁰ или R¹² необязательно замещена, например, гидрокси, галогеном или С_1-4алкилом.

Алкил, предпочтительно, представляют собой С_1-4алкил. Циклоалкил, предпочтительно, представляют собой С_3-7циклоалкил. Арил, предпочтительно, является фенилом.

В некоторых вариантах осуществления изобретения E представляет собой компонент, выбираемый из водорода, гидрокси или (циклогетероалкил)окси, такого как 2-морфолиноэтокси.

В других вариантах осуществления изобретения R¹² представляет собой (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), CH₂NH₂, CH₂NH-алкил, CH₂N(алкил)₂, CO₂H, CO₂алкил, CONH₂, OH, алкокси, арилокси, SH, S-алкил, S-арил, SO₂алкил, SO₂N(алкил)₂, SO₂NHалкил, SO₂NH₂, SO₃H, SCF₃, CN, галоген, CF₃, NO₂, NH₂, 2°-амино (вторичные амины), 3°-амино (третичные амины), NH₂SO₂ или CONH₂.

В еще одних вариантах осуществления изобретения R⁹ и R¹⁰ независимо являются водородом, алкилом, циклоалкилом, (CH₂)_nOH (n=1-3), CH₂NH₂, CH₂NHалкилом, CH₂N(алкилом)₂, галогеном, CHO, CH=NOH, CO₂H, CO₂-алкилом, S-алкилом, SO₂-алкилом, S-арилом, SO₂N(алкилом)₂, SO₂NHалкилом, SO₂NH₂, NH₂, алкокси, CF₃, SCF₃, NO₂, SO₃H или OH.

Соединения формулы 1 могут находиться в ротамерной форме, и показанная (стрелкой) дативная связь может или не может присутствовать; то есть настоящее изобретение включает те соединения, в которых имеет место координация между атомом бора и атомом азота или гидроксигруппой пиколината и те соединения, в которых такая координация отсутствует. Настоящее изобретение также включает такие соединения формулы 1, в которых дативная связь образуется между атомом бора и еще одним атомом молекулы. В дополнение, специалистам в данной области техники, например в области органической и лекарственной химии, будет понятно, что значительная разница в атомных радиусах углерода и бора может предусматривать образование координационных комплексов с растворителем, в которых молекула растворителя, такого как вода, может оказаться включенной между атомом бора и атомом азота пиколинатного цикла. Настоящее изобретение включает такие продукты присоединения соединений формулы 1.

В одном варианте осуществления изобретения, когда z равняется 1, соединение формулы 1 имеет структуру, отвечающую нижеследующей формуле:

где D выбирают из N и CR¹².

В еще одном варианте осуществления изобретения, когда z равняется 0, соединение формулы 1 имеет структуру, соответствующую нижеследующей формуле:

где D представляет собой компонент, выбираемый из O, S и NR^12a.

В одном варианте осуществления изобретения R* и R** одинаковые. В более конкретном варианте осуществления изобретения R* и R** представляют собой замещенный или незамещенный арил. В еще более конкретном варианте осуществления изобретения R* и R** являются замещенными или незамещенными фенилами, где указанный замещенный или незамещенный фенил имеет структуру:

и дополнительно, где каждый из R⁴-R⁸ представляет собой заместитель, независимо выбираемый из водорода, алкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, алкилкарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидрокси, алкокси, арилокси, тио, алкилтио, арилтио, алкилсульфонила, диаминосульфонила, алкиламиносульфонила, аминосульфонила, сульфо, циано, галогена, нитро, амино, 2°-амино, 3°-амино, аминосульфонила, аминоалкилокси, (алкиламино)алкилокси, (диалкиламино)алкилокси и циклогетероалкила. Каждая алкильная или арильная часть каждой части, перечисленной для R⁴-R⁸ , является необязательно замещенной.

В более конкретных вариантах осуществления изобретения, в которых как R*, так и R** представляют собой необязательно замещенный только что описанный фенил, где каждый из R⁴-R⁸ представляет собой заместитель, независимо выбираемый из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), CH₂NH₂, CH₂NH-алкила, CH₂N(алкила)₂, CO₂H, CO₂ алкила, CONH₂, CONH-алкила, CON(алкила)₂, OH, алкокси, арилокси, SH, S-алкила, S-арила, SO₂ алкила, SO₂N(алкила)₂, SO₂NHалкила, SO₂NH₂, SO₃H, SCF₃, CN, галогена, CF₃, NO₂, NH₂, 2°-амино, 3°-амино, NH₂SO₂, OCH₂CH₂NH₂, OCH₂CH₂NHалкила, OCH₂CH₂N(алкила)₂, оксазолидин-2-ила и алкилзамещенного оксазолидин-2-ила.

В одном варианте осуществления изобретения, где R* и R** оба представляют собой описанный необязательно замещенный фенил, R⁹ представляют собой H, z равняется 1, A представляют собой CH, D является CH, E является OH, и m равняется 0. В более конкретизированном вышеприведенном варианте осуществления изобретения оба R* и R** являются 3-хлор-4-метилфенилом. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения оба R* и R** представляют собой 2-метил-4-хлорфенил.

В частности, применимые соединения включают 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран и 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Неожиданно было обнаружено, что соединения эфира бориновой кислоты могут находиться в препаратах в ротамерной форме, где сама форма является сильно pH-зависимой; и атом бора может быть связан с атомом азота гетероарила координационной ковалентной связью (дативной связью). Ротамер, в котором бор является неполярным или связан с гидроксигруппой пиколинатной части, преимущественно или исключительно присутствует при щелочном pH, тогда как более полярный ротамер, в котором бор связан с азотом пиколината или другого гетероцикла, численно преобладает при кислотном pH. Например,

Кроме того, было обнаружено, что неполярный ротамер или ротамер, в котором бор соединен с гидроксигруппой, в препарате оказывается более устойчивым. Без намерения быть привязанными к теории полагают, что смещение электронной плотности, которое происходит при образовании дативной связи с атомом азота, делает полярный изомер более чувствительным к гидролизу по эфирной связи.

Было обнаружено, что для того, чтобы способствовать получению более устойчивого ротамера, является предпочтительным при его формировании поддерживать величину pH, превышающую 7; например, используя буфер, препятствующий уменьшению pH, что привело бы к образованию более полярного ротамера; и/или даже поддерживать pH на более высоком уровне, например, 8-9,5. Неожиданно было показано, что соединения являются устойчивыми при более высоком значении pH и не проявляют высокую уязвимость к разрушению под воздействием ионов OH^- (как можно было бы предположить). Это открытие позволяет получать устойчивые водные препараты соединений. Было обнаружено, что это открытие в некоторой степени противоречит примерам, приведенным в патенте WO 2006/102604, в котором описывают местные эмульсии с эфиром бориновой кислоты в масляной фазе, или другие композиции, имеющие относительно низкий pH, например, 5,5.

Таким образом, в изобретении предлагают «композицию 1.0», то есть композицию, например, местную композицию, например, по уходу за полостью рта или местную фармацевтическую композицию, содержащую антибактериально эффективное количество производного бориновой кислоты, например, формулы A; например, соединение формулы (I), имеющую pH, по меньшей мере, равный 8, например, от 8,5 до 11, например, приблизительно 9, или отбуферированную до, по меньшей мере, pH 7, и необязательно дополнительно содержащую один или несколько антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и солюбилизирующих агентов.

Настоящее изобретение включает «композицию 2.0», средство для чистки зубов, содержащую композицию 1.0 и наполнитель средства для чистки зубов, имеющую pH, равный, по меньшей мере, 8, например, от 8,5 до 11, например, приблизительно 9 или забуференную до, по меньшей мере, pH 7, и необязательно дополнительно содержащую один или несколько антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и/или солюбилизирующих агентов.

С другой стороны, было обнаружено, что производные бориновой кислоты, например, формулы A, которые часто трудно поддаются растворению, оказываются хорошо растворимыми в полимерах, содержащих полиоксиэтилен, или полиоксиэтилен и полиоксипропилен. Таким образом, в еще одном варианте осуществления изобретения, в настоящем изобретении содержится «композиция 3.0», местная композиция, например, местный фармацевтический препарат или препарат по уходу за полостью рта, например, препарат, соответствующий любой из композиций от 1.0 до 2.0, содержащих производные бориновой кислоты, например, формулы A; например, соединение формулы I и солюбилизирующий агент, например, выбираемый из таких полимеров, как полиоксиэтилен и полиоксиэтилен/полиоксипропилен.

Кроме того, было обнаружено, что забуферивание композиции, по меньшей мере, до pH 7, увеличивает ее устойчивость. Таким образом, в изобретении предлагают «композицию 4.0», местную композицию, например, местное фармацевтическое средство или композицию по уходу за полостью рта, содержащую антибактериально эффективное количество производного бориновой кислоты; например, формулы A; например, соединение формулы (I), например, любую из композиций от 1.0 и все последующие до 3.0 и все последующие, более полно описанные ниже, в комбинации с подходящим буфером, например, фосфатным буфером.

Настоящее изобретение включает также «композицию 5.0», местную композицию (например, местный противомикробный продукт или противомикробное мыло), содержащую композицию 1.0, 3.0 или 4.0 и фармацевтически (включая косметически) приемлемый наполнитель, имеющую pH, равный, по меньшей мере, 8; например, от 8,5 до 11, например, приблизительно 9, или забуференную до, по меньшей мере, 7, и необязательно дополнительно содержащую один или несколько антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и/или солюбилизирующих агентов.

Настоящее изобретение также включает «способ 6.0», способ получения местной композиции, включающий смешение композиции 1.0, 3.0 или 4.0 с фармацевтически приемлемым наполнителем и установку или поддержание pH на уровне, по меньшей мере, равном 7, предпочтительно, по меньшей мере, равном 8, например, от 8,5 до 11.

Настоящее изобретение также включает «способ 7.0», способ снижения, ингибирования или лечения местных микробных инфекций, например, лечение, ослабление или ингибирование местных кожных инфекций, например, угревой болезни, поверхностных инфекций кожи, незначительных порезов, образования патогенных колоний и воспалительных состояний на коже, включающий нанесение композиции по изобретению на пораженную кожу или ногти пациента, нуждающегося в лечении.

Настоящее изобретение также включает «способ 8.0», способ получения местной композиции, например, композиции по уходу за полостью рта. Способ включает смешение любой из композиций 1.0-4.0 с орально или местно приемлемым наполнителем и установку или поддержание pH на уровне, по меньшей мере, равном 7, предпочтительно, по меньшей мере, равном 8, например, от 8,5 до 11.

Настоящее изобретение также включает «способ 9.0», способ ослабления, ингибирования или лечения оральных микробных инфекций; например, ослабление или ингибирование образования зубного кариеса, ослабление, ингибирование или лечение гингивита, снижение уровней оральных бактерий, ингибирование образования в ротовой полости микробной биопленки, уменьшение накопления зубного налета, и/или очистка зубов и ротовой полости, включающая нанесение композиции по изобретению в ротовую полость пациента, нуждающегося в лечении.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показан процент регенерации соединения 1 после нахождения в течение двух недель при 60°C как функция pH состава при (a) основе серии G и (b) при основе с низким содержанием воды, как далее описано в примерах.

На фиг.2 показан процент регенерации соединения 1 в 50/50 растворе ацетонитрил/вода как функция pH после нахождения в течение 1 дня при 70°C, как далее описано в примерах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Диапазоны, применяемые на протяжении всего текста, используют как условные обозначения для описания каждой величины, находящейся внутри диапазона. Любое значение внутри диапазона может быть выбрано в качестве концевой точки диапазона. В дополнение, все ссылки, цитируемые здесь, тем самым включены во всей своей полноте в данное описание посредством ссылки. В случае противоречия между определением, данным в настоящем описании и в цитируемой ссылке, определение, использованное в ссылке, отменяется в настоящем описании.

Пока не оговорено особо, все проценты и количества, представленные в описании изобретения, следует понимать как обозначающие проценты по массе. Приведенные количества основываются на массе активного компонента в материале.

Оральные композиции по настоящему изобретению могут включать средство для чистки зубов, средство для полоскания рта, нитку для чистки зубов, лекарственное вещество, наносимое кисточкой на зубы, дентальную пленку, лекарственную таблетку или конфету. Композиции средств, предназначенных для чистки зубов, могут включать зубную пасту, гель или порошок.

Термин “орально приемлемые соли” обозначает фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания, которые являются безопасными для использования в продуктах по уходу за полостью рта, таких как средство для чистки зубов, в количествах и концентрациях, предусмотренных нормальным использованием продукта.

Соединения формулы (I), которые могут быть применимыми в настоящем изобретении, включают: 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран (или 3-гидроксипиколинат бис(3-хлор-4-метилфенил)бориновой кислоты, например, формулы (II):

Таким образом, по одному аспекту настоящего изобретения «композиция 1», например, композиция, например, композиция по уходу за полостью рта или местный фармацевтический препарат, содержащая антибактериально эффективное количество производного бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединения формулы (I), имеющая pH, по меньшей мере, равный 7; предпочтительно, по меньшей мере, равный 8; например, принимающий значения от 8,5 до 11; например, равный, приблизительно, 9; и необязательно дополнительно содержащая один или несколько антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и солюбилизирующих агентов, включает, например, любую из нижеследующих композиций:

1.1 Композицию 1, содержащую эфир бориновой кислоты.

1.2 Композицию 1.1, содержащую эфир бориновой кислоты формулы 1.

1.3 Композицию 1.1 или 1.2, содержащую пиколинат диарилбора.

1.4 Композиции 1.1, 1.2 или 1.3, содержащую 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран или 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран.

1.5 Композицию 1.4, содержащую 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран.

1.6 Композицию 1, содержащую диариловый эфир бориновой кислоты.

1.7 Композицию 1.6, в которой диариловый эфир бориновой кислоты представляет собой дифенилборан-8-гидроксихинолинат (PBHQ).

1.8 Любую из композиций 1.0-1.7, в которых соединение формулы (A) присутствует в количестве от 0,05 до 20% масс., например, от 0,1% до 10%.

1.9 Любую из композиций 1-1.8, содержащую буферирующие агенты для повышения и поддержания pH на требуемом уровне.

1.10 Композицию 1.9, в которой буферирующий агент включает щелочную аминокислоту в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

1.11 Композицию 1.10, в которой щелочную аминокислоту выбирают из аргинина, лизина, цитруллина, орнитина, креатина, гистидина, диаминомасляной кислоты, диаминопропионовой кислоты и их смесей в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли.

1.12 Композицию 1.12, в которой щелочная аминокислота представляет собой аргинин в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли.

Без намерения быть связанными теорией, полагают, что соединения формулы A, например, эфиры бориновой кислоты формулы (I), могут окисляться кислородом, перекисями, или перекисями, которые могут образовываться в оральных и местных композициях, например, из простых эфиров, таких как полиэтиленгликоль, взаимодействующих с кислородом. Такие кислород и/или перекиси могут взаимодействовать с эфиром бориновой кислоты по связи углерод-бор, приводя к расщеплению и формированию производных бороновой кислоты и производных фенола, которые неэффективны в качестве антибактериальных агентов. Полагают, что добавление антиоксидантов приводит к восстановлению перекисей и других окислителей, которые могут присутствовать или образовываться в оральных композициях.

Таким образом, в одном варианте настоящего изобретения, композиция 1.0, соответственно, включает, например, любую из нижеследующих композиций:

1.13 Любую из композиций 1.0-1.8, дополнительно содержащую антиоксидант.

1.14 Композицию 1.9, в которой антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты, аскорбилфосфата натрия, бутилированного гидрокситолуола (BHT), альфа-токоферола, лимонной кислоты, и их смеси.

1.15 Любую из композиций 1.9-1.10, в которой антиоксидант присутствует в количестве, достаточном для ингибирования окисления производных бориновой кислоты.

1.16 Любую из композиций 1.9-1.11, в которой антиоксидант присутствует в эффективном количестве для предотвращения или ингибирования окисления соединения формулы (I).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I) солюбилизируют в композициях по настоящему изобретению с помощью солюбилизирующего агента, который включает, например, полиэтиленгликоль, глицерин, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (например, Pluraflo L4370), или триблок-сополимерное поверхностно-активное вещество F127. Требуемые количества солюбилизирующего агента будут зависеть от количества соединений формулы (I) в композиции и конкретного выбранного солюбилизирующего агента. Таким образом, настоящее изобретение включает нижеследующие композиции:

1.17 Любую из композиций 1.0-1.12, дополнительно содержащую солюбилизирующий агент.

1.18 Композицию 1.13, в которой солюбилизирующий агент представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.

1.19 Композицию 1.14, в которой солюбилизирующий агент включает алкиловый простой эфир, например, полиалкиленгликоль, например, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, или сополимеры или смеси любых из них.

1.20 Любую из композиций 1.13-1.15, в которой соединение формулы A растворяют в солюбилизирующем агенте перед смешением с другими ингредиентами композиции.

1.21 Любую из композиций 1.13-1.16, в которой солюбилизирующий агент присутствует в количестве от 1 до 30% масс., например, 5-10% масс.

Композиции по изобретению также необязательно могут содержать один или несколько хелатирующих агентов, которые способны образовывать комплекс с кальцием, выявляемым в клеточных оболочках бактерий, что, как полагают, ослабляет бактериальную клеточную оболочку и увеличивает лизис бактерий. Хелатирующие агенты могут дополнительно изолировать ионы, которые могли бы образовывать комплекс с производными бориновой кислоты и дестабилизировать их. Реагенты, пригодные для использования в качестве хелатирующих агентов, известны специалистам в данной области техники и включают ди- или тетракислоты и их соли, такие как растворимые пирофосфаты, поликарбоновые кислоты и полиаминокарбоновые кислоты. Пирофосфатные соли, используемые в настоящих композициях, могут представлять собой любую соль из пирофосфатов щелочных металлов. В некоторых вариантах осуществления изобретения соли включают пирофосфат тетращелочного металла, дигидропирофосфат дищелочного металла, моногидропирофосфат трищелочного металла и их смеси, в которых щелочные металлы представляют собой натрий или калий. Соли являются применимыми как в гидратированной, так и в негидратированной формах. Эффективное количество пирфосфатной соли, применимое в настоящей композиции, обычно оказывается достаточным для получения, по меньшей мере, приблизительно 1% масс. пирофосфат-ионов, приблизительно 1,5% масс. до приблизительно 6% масс., приблизительно, 3,5% масс. до приблизительно 6% масс. таких ионов. Применимые хелатирующие агенты включают пирофосфат тетранатрия, пирофосфат тетракалия, этилендиаминтетрауксусную кислоту, этиленгликольтетрауксусную кислоту, пирофосфат натрия, триполифосфат натрия, триполифосфат калия, гексаметафосфат натрия, и лимонную кислоту. Соответственно, в другом варианте осуществления изобретения, в изобретении предлагают:

1.22 Любую из композиций 1.0-1.17, дополнительно содержащую хелатирующий агент.

1.23 Композицию 1.22, в которой хелатирующий агент выбирают из пирофосфата тетранатрия, пирофосфата тетракалия, этилендиаминтетрауксусной кислоты, этиленгликольтетрауксусной кислоты, пирофосфата натрия, триполифосфата натрия, триполифосфата калия, гексаметафосфата натрия и лимонной кислоты.

1.24 Любую из композиций 1.22 или 1.23, в которой хелатирующий агент обеспечивает наличие иона в количестве 1-6% масс.

В одном варианте осуществления изобретения композиция 2.0 по настоящему изобретению представляет собой продукт по уходу за полостью рта, содержащий эффективное количество композиции 1.0 и орально приемлемый носитель. Приемлемые носители, пригодные для использования в продукте ухода за полостью рта, известны специалистам в данной области техники. Они могут быть в форме пасты, геля или жидкости для полоскания рта, которая содержит воду и/или смачивающее средство, или могут быть в форме порошка или нитки для чистки зубов или зубоврачебного приспособления. Компоненты приемлемого носителя могут содержать композицию 1.0. Смачивающие средства известны специалистам в данной области техники и включают съедобные полиатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, алкиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль или пропиленгликоль, а также другие полиолы и смеси этих смачивающих средств. Оральные композиции по настоящему изобретению могут содержать от приблизительно 5% масс. до приблизительно 80% масс. смачивающего вещества, обеспечивающего вместе с водой и другими компонентами сбалансированность носителя.

2.1 Композицию 2 в виде пасты, геля или жидкости, содержащую любую из композиций 1-1.24 в комбинации или в соединении с водой и/или смачивающим средством.

2.2 Композицию 2.1, в которой количество воды составляет менее 10%.

2.3 Композицию 2.1 или 2.2, в которой количество смачивающего вещества превышает 50%.

2.4 Любую из композиций 2-2.3, в которой смачивающее вещество выбирают из полиатомных спиртов (например, глицерина, сорбита, ксилита) и алкиленгликоля (полиэтиленгликоля или пропиленгликоля), а также других полиолов, и их смесей.

2.5 Любую из композиций 2-2.4, которая представляет собой средство для чистки зубов.

2.6 Композицию 2.5, которая представляет собой зубную пасту.

2.7 Композицию 2.5 или 2.6, которая дополнительно содержат абразивный материал.

2.8 Композицию 2.7, которая дополнительно содержит источник фторид-ионов.

В еще одном варианте осуществления изобретения предлагают местную композицию или композицию по уходу за полостью рта, «композицию 3.0». Композиция соответствует, например, любой из композиций номеров от 1.0 до 2.8 и содержит производные бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединение формулы I, и, по меньшей мере, один солюбилизирующий агент, выбираемый из полимеров, например, полиоксиэтилена и/или полиоксипропилена.

3.1 Композиция 3.0, в которой солюбилизирующий агент содержит сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, Fluraflo L4370 (BASF).

3.2 Композиция 3.0, в которой солюбилизирующий агент содержит полоксамер, например, триблок-сополимер формулы H-(O-CH₂-CH₂)_x-(O-CH(CH₃)CH₂)_y-(O-CH₂-CH₂)_z-OH.

3.3 Композиция 3.2, в которой средняя молекулярная масса полиоксипропиленового блока в полоксамере составляет, приблизительно, 3-4 кДа; содержание полиоксиэтилена составляет, приблизительно, 65-75%, и общая средняя молекулярная масса полоксамера составляет, приблизительно, 12-13 кДа, например, где каждый из x и z находится в диапазоне 90-110, например, составляя приблизительно 101; и у находится в диапазоне 50-65, например, составляя приблизительно 56, например, когда полоксамер представляет собой полоксамер 407 (например, Pluronic® F-127 от BASF).

3.3 Композицию 3.0, в которой солюбилизирующий агент содержит полиэтиленгликоль, например, имеющий среднюю молекулярную массу, находящуюся в диапазоне от 100 до 1000 дальтон, например, ПЭГ (PEG) 300 или ПЭГ 600.

3.4 Композиция 3.0, в которой солюбилизирующий агент содержит агент, выбираемый из сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полоксамеров, полиэтиленгликолей и их смесей.

Кроме того, было обнаружено, что устойчивость производных бориновой кислоты значительно увеличивается при использовании буферирующих агентов, в большой степени даже при нейтральном pH. В изобретении, в дополнительном варианте осуществления изобретения предлагают «композицию 4» как местный препарат или препарат по уходу за полостью рта. Эта композиция, например, соответствует любой из предшествующих композиций номеров от 1.0 до 3.4 и содержит антибактериально эффективное количество производного бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединение формулы (I) и буфер, имеющий pH, равный от приблизительно 7 до приблизительно 11, например pH, равный, по меньшей мере, например, приблизительно, 8, например, содержит фосфатный буфер, обеспечивающий pH, равный, по меньшей мере, 7,2.

Композиции по уходу за полостью рта по настоящему изобретению могут также содержать один или несколько источников фторид-ионов, например, солей фтористо-водородной кислоты, которые могут быть растворимыми. Фторидные соли, в которых фторид ковалентно связан с еще одним атомом и/или изолирован от кальция, являются предпочтительным. Широкий выбор веществ, дающих фторид-ионы, можно использовать как источники растворимого фторида в настоящих композициях. Типичные источники фторид-ионов включают, кроме прочих, фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторофосфат натрия, фторосиликат натрия, фторосиликат аммония, фторамин, фторид аммония и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения источник фторид-иона включает фторид олова, фторид натрия, монофторофосфат натрия, а также их смеси.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция по уходу за полостью рта по изобретению может также содержать источник фторид-ионов или ингредиент, обеспечивающий наличие фтора в достаточных количествах для получения от приблизительно 25 ч./млн до приблизительно 25000 ч./млн фторид-ионов, как правило, по меньшей мере, приблизительно 500 ч./млн, например, приблизительно, от 500 до приблизительно 2000 ч./млн, например, от приблизительно 1000 до приблизительно 1600 ч./млн, например, приблизительно, 1450 ч./млн.

Источники фторид-ионов можно добавлять к композициям по изобретение на уровне от приблизительно 0,01% масс. до приблизительно 10% масс. в одном варианте осуществления изобретения; или от приблизительно 0,03% масс. до приблизительно 5% масс. в еще одном варианте осуществления изобретения; от приблизительно 0,1% масс. до приблизительно 1% масс. от массы композиции в другом варианте осуществления изобретения. Массы фторидных солей, обеспечивающие соответствующий уровень фторид-ионов, очевидно будут меняться в зависимости от массы противоиона в соли.

Оральные композиции по настоящему изобретению могут также содержать дополнительный антибактериальный агент, который известен специалистам в данной области техники, такой как галогенированный дифениловый эфир (триклозан), травяные экстракты или эфирные масла, бигуанидные антисептики, фенольные антисептики, гексетидин, повидон-иод, делмопинол, салифтор, ионы металлов (например, соли цинка, например, цитрат цинка), сангвинарин и прополис.

Оральные композиции по настоящему изобретению могут также содержать зубной десенсибилизирующий агент, который известен специалистам в данной области техники, и включают калийную соль, капсаицин, эвгенол, соль стронция, соль цинка, соль соляной кислоты или их комбинации.

Оральные композиции по настоящему изобретению могут содержать абразивные материалы и/или полирующие агенты, такие как кальциевые и кварцевые абразивные материалы, которые известны специалистам в данной области техники. Предпочтительные кальциевые абразивные материалы могут включать абразивный материал на основе фосфата кальция, например, фосфат трикальция (Са₃(PO₄)₂), гидроксиапатит (Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂) или дигидрат фосфата дикальция (CaHPO₄·2H₂O). Применимые кварцевые абразивные материалы могут включать осажденный диоксид кремния со средним размером частиц до приблизительно 20 микрон, такой как Zeodent 115®, поставляемый на рынок J. M. Huber. Другие применимые абразивные материалы также включают метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, обожженную окись алюминия, бентонит или другие кремнийсодержащие материалы, или их комбинации.

Применяемые абразивные полирующие материалы из диоксида кремния, применимые здесь, а также другие абразивные материалы, как правило, имеют средний размер частиц, составляющий приблизительно 0,1 и приблизительно 30 микрон, приблизительно 5 и приблизительно 15 микрон. Кварцевые абразивные материалы могут быть получены из осажденной двуокиси кремния или силикагелей, таких как силикаксерогели, которы