Соединение для лечения метаболических расстройств

Соединение для лечения метаболических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Сахарный диабет представляет собой одну из основных причин заболеваемости и смертности. Хронически повышенный уровень глюкозы в крови ведет к лишающим трудоспособности осложнениям: нефропатии, часто требующей диализа или трансплантации почки; периферической нефропатии; ретинопатии, ведущей к слепоте; изъязвлению нижних конечностей и стоп, ведущему к ампутации; жировой инфильтрации печени, иногда прогрессирующей в цирроз; и уязвимости для заболеваний коронарных артерий и инфаркта миокарда.

Существует 2 первичных типа сахарного диабета. Сахарный диабет I типа, или инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM), вызван аутоиммунным разрушением продуцирующих инсулин бета-клеток в островках поджелудочной железы. Это заболевание обычно начинается в детском или подростковом возрасте. Лечение состоит в первую очередь из множественных ежедневных инъекций инсулина в комбинации с частым тестированием уровней глюкозы в крови для руководства подбором доз инсулина, потому что избыточный инсулин может вызвать гипогликемию и последующее повреждение мозга и других функций.

Сахарный диабет II типа, или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), обычно развивается во взрослом возрасте. NIDDM связан с устойчивостью утилизирующих глюкозу тканей, подобных жировой ткани, мышцам и печени, к действиям инсулина. Первоначально бета-клетки островков поджелудочной железы компенсируют секрецией избыточного инсулина. Конечная недостаточность островков происходит в результате декомпенсации и хронической гипергликемии. Наоборот, умеренная недостаточность островков может предшествовать или совпадать с периферической устойчивостью к инсулину. Существует несколько классов препаратов, которые можно применять для лечения NIDDM: 1) средства, высвобождающие инсулин, которые непосредственно стимулируют высвобождение инсулина, вызывая риск гипогликемии; 2) средства, высвобождающие инсулин, при приеме пищи, которые усиливают секрецию инсулина, вызванную глюкозой, и их следует принимать перед каждым приемом пищи; 3) бигуаниды, включая метформин, которые ослабляют печеночный глюконеогенез (уровень которого парадоксально возрастает при сахарном диабете); 4) сенсибилизаторы к инсулину, например производные тиазолидиндиона росиглитазон и пиоглитазон, которые улучшают периферическую реактивность на инсулин, но которые имеют побочные эффекты, подобные прибавке массы тела, отеку и иногда токсического действия на печень; 5) инъекции инсулина, которые часто необходимы на более поздних стадиях NIDDM, когда развивается недостаточность островков в условиях хронической гиперстимуляции.

Устойчивость к инсулину может также возникнуть без выраженной гипергликемии, и она в целом связана с атеросклерозом, ожирением, гиперлипидемией и эссенциальной гипертонией. Эта группа патологий составляет «метаболический синдром» или «синдром устойчивости к инсулину». Устойчивость к инсулину также связана с жировой инфильтрацией печени, которая может прогрессировать в хроническое воспаление (NASH; «неалкогольный стеатогепатит»), фиброз и цирроз. Кумулятивно синдромы устойчивости к инсулину, включая, но не ограничиваясь, сахарный диабет, лежат в основе многих из основных причин заболеваемости и смерти людей в возрасте более 40 лет.

Несмотря на существование таких препаратов, сахарный диабет остается одной из основных и нарастающих проблем для общественного здравоохранения. Осложнения поздней стадии сахарного диабета потребляют большую часть ресурсов национального здравоохранения. Существует необходимость в новых активных при приеме внутрь терапевтических средствах, которые эффективно направлены на первичные дефекты устойчивости к инсулину и островковую недостаточность с меньшим количеством или более легкими побочными эффектами, чем у существующих препаратов.

В настоящее время не существует безопасных и эффективных способов лечения заболевания вследствие жировой инфильтрации печени. Поэтому такое лечение должно представлять ценность при лечении этого состояния.

WO 02/100341 (Wellstat Therapeutic Corp.) раскрывает 4-(3-2,6-диметилбензилокси)фенил)масляную кислоту. WO 02/100341 не раскрывает никаких соединений в пределах объема представленной ниже формулы I, в которой m=0, 1, 2, 4 или 5.

Изобретение относится к биологически активному агенту, как описано ниже. Это изобретение относится к применению биологически активного агента, описанного ниже, при изготовлении лекарственного средства для лечения синдрома устойчивости к инсулину, сахарного диабета, кахексии, гиперлипидемии, заболевания вследствие жировой инфильтрации печени, ожирения, атеросклероза или артериосклероза. Это изобретение относится к способам лечения млекопитающего с синдромом устойчивости к инсулину, сахарным диабетом, кахексией, гиперлипидемией, заболеванием вследствие жировой инфильтрации печени, ожирением, атеросклерозом или артериосклерозом, включающим введение индивидууму эффективного количества биологически активного агента, описанного ниже. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей биологически активный агент, описанный ниже, и фармацевтически приемлемому носителю.

Биологически активный агент в соответствии с этим изобретением представляет собой соединение формулы I:

Формула I

где n=1 или 2; m=0, 1, 2, 4 или 5; q=0 или 1; t=0 или 1; R² представляет собой алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода; R³ представляет собой водород, галоген, алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода;

А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила, имеющего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкоксигруппы, имеющей 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атома углерода, где циклоалкил является незамещенным или один или два кольцевых углерода независимо монозамещены метилом или этилом; или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, имеющее 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, S и O, и гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остальной частью соединения формулы I углеродом кольца; и R¹ представляет собой водород или алкил, имеющий 1 или 2 атома углерода. Альтернативно, когда R¹ представляет собой водород, биологически активный агент может представлять собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.

Биологически активные агенты, описанные выше, обладают активностью в одном или нескольких анализах биологической активности, описанных ниже, которые представляют собой принятые экспериментальные модели сахарного диабета у людей и синдрома устойчивости к инсулину. Поэтому такие агенты можно было бы применять при лечении сахарного диабета и синдрома устойчивости к инсулину. Все из проиллюстрированных соединений, которые были протестированы, продемонстрировали активность, по меньшей мере, в одном из анализов биологической активности, в котором они были испытаны.

Определения

Используемый в настоящем описании термин «алкил» означает линейную или разветвленную алкильную группу. Алкильная группа, идентифицированная как имеющая определенное количество атомов углерода, означает любую алкильную группу, имеющую определенное количество углеродов. Например, алкил, имеющий 3 атома углерода, может представлять собой пропил или изопропил; а алкил, имеющий 4 атома углерода, может представлять собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или трет-бутил.

Используемый в настоящем описании термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.

Используемый в настоящем описании термин «перфтор», как в перфторметиле или перфторметокси, означает, что рассматриваемая группа имеет атомы фтора вместо всех атомов водорода.

Используемый в настоящем описании термин «Ас» относится к группе CH₃C(O)-.

Определенные химические соединения указаны в настоящем описании показанными ниже их химическими названиями или двухбуквенным кодом. Соединения от СF до CM, включены в пределы диапазона формулы I, показанной выше.

BI	4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксомасляная кислота
ВТ	4-[[4-(2,6-диметилбензилокси)-3-метокси]фенил]-4-оксомасляная кислота
BU	4-[3-[[N-(4-трифторметилбензил)аминокарбонил]-4-метокси]фенил]-4-оксомасляная кислота
BV	4-[3-[[N-(2,6-диметилбензил)аминокарбонил]-4-метокси]фенил]-4-оксомасляная кислота
СА	(2,6-диметилбензилокси)бензол
CB	3-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-3-оксопропионат метила
СС	3-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутирамид
CD	5-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-5-оксопентановая кислота
СЕ	5-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)масляная кислота
CF	3-(2,6-диметилбензилокси)фенилуксусная кислота
CG	3-(2,6-диметилбензилокси)бензойная кислота
СН	3-(2,6-диметилбензилокси)бензоат этила
CI	6-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]гексановая кислота
CJ	6-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]гексаноат этила
СК	5-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]пентановая кислота
CL	5-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]пентаноат этила
СМ	3-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]пропионовая кислота
CN	3-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]пропаноат этила

Используемый в настоящем описании термин «включающее» является неограниченным. Притязание, использующее этот термин, может содержать элементы в дополнение к элементам, изложенным в таком притязании.

Соединения изобретения

В одном варианте осуществления агента, применения, способа или фармацевтической композиции, описанных выше, n=1; q=0; t=0; R³ представляет собой водород и А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила, имеющего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкоксигруппы, имеющей 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси. В более конкретном варианте осуществления А представляет собой 2,6-диметилфенил. Примеры таких соединений включают 3-(2,6-диметилбензилокси)фенилуксусную кислоту; 3-(2,6-диметилбензилокси)бензойную кислоту; 3-(2,6-диметилбензилокси)бензоат этила; 6-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]гексановую кислоту; 6-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]гексаноат этила; 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]пентановую кислоту; 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]пентаноат этила; 3-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]пропионовую кислоту и 3-[3-(2,6-диметилбензилокси)фенил]пропаноат этила.

В предпочтительном варианте осуществления биологически активного агента этого изобретения агент находится, по существу, в чистой форме (по меньшей мере, 98%).

Схемы реакций

Биологически активный агент настоящего изобретения можно получить в соответствии со следующими схемами реакций.

Соединение формулы I, где m=0-2, q=0, t=0 или 1 и n=1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, а R¹ представляет собой водород или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода, т.е. соединения формулы

где А имеет значение, определенное выше, можно получить посредством реакции по схеме I.

В реакции по схеме I A, t, n, m и R³ имеют значения, определенные выше. R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода, а Y представляет собой уходящую группу.

Соединение формулы II превращается в соединение формулы V посредством реакции стадии (а) с использованием конденсации Мицунобу II с III с использованием трифенилфосфина и азодикарбоксилата диэтила или азодикарбоксилата диизопропила. Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране. Для проведения реакции стадии (а) можно использовать любое из условий, обычно используемых при реакциях Мицунобу.

Соединение формулы V можно также получить этерификацией или алкилированием соединения формулы II соединением формулы IV, в соответствии со стадией (а). В соединении формулы IV Y включают, но не ограничиваются, мезилокси, тозилокси, хлор, бром, йод и им подобные. Для проведения реакции стадии (а) можно использовать любой обычный способ этерификации гидроксильной группы взаимодействием с уходящей группой.

Соединение формулы V представляет собой соединение формулы I, в котором R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода. Соединение формулы V можно превратить в свободную кислоту, т.е. соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н, гидролизом сложного эфира. Любой обычный способ гидролиза сложного эфира даст соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н.

Реакция по схеме 1

Соединение формулы I, где m=3-5, q=0, t=0 или 1 и n=1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, а R¹ представляет собой водород или алкил, имеющий от 1

до 2 атомов углерода, т.е. соединения формулы

где А имеет значение, определенное выше, можно получить посредством реакции по схеме 2.

В реакции по схеме 2 A, t, n, m, R¹ и R² имеют определенные выше значения. R⁴ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 2 атомов углерода, р=1-3 и Y представляет собой уходящую группу.

Соединение формулы VI превращается в соединение формулы VII посредством реакции стадии (b) с использованием конденсации Мицунобу VI с III с использованием трифенилфосфина и азодикарбоксилата диэтила или азодикарбоксилата диизопропила. Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране. Для проведения реакции стадии (b) можно использовать любое из условий, обычно используемых при реакциях Мицунобу.

Соединение формулы VII можно также получить этерификацией или алкилированием соединения формулы VI соединением формулы IV посредством реакции стадии (с) с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин, пиридин и им подобные. В соединении формулы IV Y включает, но не ограничивается, мезилокси, тозилокси, хлор, бром, йод и им подобные. Для проведения реакции стадии (с) можно использовать любые обычные условия для алкилирования гидроксильной группы галогенидом или уходящей группой. Реакция стадии (с) предпочтительнее стадии (b), если соединение формулы IV легко доступно.

Соединение формулы VII превращается в соединение формулы IX посредством реакции стадии (d) алкилированием соединения формулы VII соединением формулы VIII. Эта реакция проводится в присутствии приблизительно молярного эквивалента обычного основания, которое превращает ацетофенон в сложный 3-кетоэфир (т.е. сложный гамма-кетоэфир). При проведении этой реакции в целом предпочтительно использовать соли щелочных металлов гексаметилдисилана, такие как бис-(триметилсилил)амид лития и ему подобные, но условия проведения реакции не ограничиваются этим. В целом, эта реакция проводится в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран: 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон. В целом, реакция проводится при температурах от -65°С до 25°С. Для проведения реакции стадии (d) можно использовать любое из условий, обычно используемых при таких реакциях алкилирования.

Соединение формулы IX превращается в свободную кислоту гидролизом сложного эфира. Любой обычный способ гидролиза сложного эфира даст соединение формулы IX, где R¹ представляет собой Н.

Соединение формулы IX превращается в соединение формулы X посредством реакции стадии (e) восстановлением кетогруппы в группу СН₂. Реакцию проводят посредством нагревания соединения формулы IX с гидратом гидразина и основанием, таким как KOH или NaOH в подходящем растворителе, таком как этиленгликоль. При проведении этой реакции в целом предпочтительно использовать КОН в качестве основания, но условия проведения реакции не ограничиваются этим. Для проведения реакции стадии (е) можно использовать любое из условий, обычно используемых при реакции Вольфа-Кишнера. Соединение формулы Х представляет собой соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н.

В соединении формулы Х кислота может быть превращена в сложный эфир, т.е. соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 2 атомов углерода, этерификацией кислоты использованием катализатора, например, H₂SO₄, TsOH и им подобных, или использованием дегидратирующих агентов, например, дициклогексилкарбодиимида и ему подобных в этаноле или метаноле. Для получения соединения формулы I, где R¹ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 2 атомов углерода, можно использовать любые обычные условия при таких реакциях этерификации.

Реакция по схеме 2

Соединение формулы I, где q=1, R² представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, m=3-5, t=0 или 1 и n=1 или 2, т.е. соединения формулы

где А имеет значение, определенное выше, R¹ представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 2 атомов углерода, R³ представляет собой водород, галоген, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, можно получить посредством реакции по схеме 3.

В реакции по схеме 3 t, n, A, R¹, R³ и R² имеют значения, определенные выше. R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода. Y представляет собой хлор или бром и р=1-3.

Соединение формулы XI можно мезилировать для получения соединения формулы XII посредством реакции стадии (f). Для проведения стадии (f) можно использовать любые обычные условия для проведения реакции мезилирования гидроксильной группы. Затем соединение формулы XII нагревают с соединением формулы XIII для получения соединения формулы XIV. Для проведения реакции стадии (g) можно использовать любые из условий, обычно используемых для получения аминоспирта.

В соединении формулы XIV спирт может быть замещен хлором или бромом путем обработки соединения формулы XIV хлоридом тионила, бромом и трибромидом фосфора и им подобными для получения соединения формулы XV. Для проведения реакции стадии (h) можно использовать любой обычный способ для замещения спирта хлором или бромом.

Соединение формулы XV может взаимодействовать с соединением формулы VI посредством реакции стадии (i) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин и им подобные. Реакцию проводят в обычных растворителях, таких как диметилформамид, тетрагидрофуран и им подобные, для получения соответствующего соединения формулы XVI. Для проведения реакции стадии (i) можно использовать любой обычный способ этерификации гидроксильной группы в присутствии основания (причем предпочтительным основанием является карбонат калия) с хлором или бромом.

Соединение формулы XVI можно превратить в соединение формулы XVII посредством реакции стадии (j) алкилированием соединения формулы XVI соединением формулы VIII. Эту реакцию проводят в присутствии приблизительно молярного эквивалента подходящего основания, такого как гексаметилдисилан лития. Эта реакция проводится таким же образом, как описано в связи с реакцией стадии (d) схемы 2.

Соединение формулы XVII можно превратить в свободную кислоту гидролизом сложного эфира. Любой обычный способ гидролиза сложного эфира даст соединение формулы XVII, где R¹ представляет собой Н.

Соединение формулы XVII можно превратить в соединение формулы XVIII посредством реакции стадии (k) восстановлением кетогруппой в группу СН₂. Реакцию можно проводить нагреванием соединения формулы XVII с гидратом гидразина и основанием, таким как КОН или NaOH, в подходящем растворителе, таком как этиленгликоль. При проведении этой реакции в целом предпочтительно использовать КОН в качестве основания, но условие проведение реакции не ограничивается этим. Для проведения реакции стадии (k) можно использовать любое из условий, обычно используемых при реакции Вольфа-Кишнера.

Соединение формулы XVIII представляет собой соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н.

В соединении формулы XVIII кислоту можно превратить в сложный эфир, т.е. соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 2 атомов углерода этерификацией кислоты с использованием катализаторов, например, H₂SO₄, TsOH и им подобных, или использованием дегидратирующих веществ, например, дициклогексилкарбодиимида и ему подобных, в этаноле или метаноле. Для получения соединения формулы I, где R¹ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 2 атомов углерода, можно использовать любые обычные условия при таких реакциях этерификации.

Реакция по схеме 3

Соединение формулы I, где m=0-2, q=1, t=0 или 1 и n=1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, а R¹ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 2 атомов углерода, т.е. соединения формулы

где А имеет значение, определенное выше, можно получить посредством реакции, показанной на схеме 4.

В реакции по схеме 4 t, n, A, R³ и R² имеют значения, определенные выше. R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода. Y представляет собой хлор или бром.

Соединение формулы XV (полученное таким же образом, как описано в реакции схемы 3) может взаимодействовать с соединением формулы II посредством реакции стадии (l) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин и им подобных. Реакцию можно проводить в обычных растворителях, таких как диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и им подобных, для получения соответствующего соединения формулы XIX. Для проведения реакции стадии (l) можно использовать любые обычные условия этерификации гидроксильной группы в присутствии основания (причем предпочтительным основанием является карбонат калия) с хлором или бромом.

Соединение формулы XIX представляет собой соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода. Соединение формулы XIX можно превратить в свободную кислоту, т.е. соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н, гидролизом сложного эфира. Любой обычный способ гидролиза сложного эфира даст соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н.

Реакция по схеме 4

Соединение формулы III, где t=0 или 1, n=1 или 2, т.е. соединения формулы

A(CH ₂ ) _t+n -OH,

где А имеет значение, определенное выше, можно получить посредством реакции схемы 5.

В реакции в соответствии со схемой 5 A имеет значение, определенное выше, а Y представляет собой уходящую группу.

Соединение формулы XX можно восстановить в соединение формулы XXI посредством реакции стадии (m). Реакцию проводят с использованием обычного восстанавливающего вещества, например, гидрида щелочного металла, такого как литийалюминийгидрид. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Для проведения реакции стадии (m) можно использовать любые из условий, обычных при таких реакциях восстановления.

Соединение формулы XXI представляет собой соединение формулы III, где t=0 и n=1.

Соединение формулы XXI можно превратить в соединение формулы XXII замещением гидроксильной группы галогеном, причем предпочтительным галогеном является бром или хлор. Соответствующие галоидные реагенты включают тионилхлорид, бром, трибромид фосфора, тетрабромид углерода и им подобные, но не ограничиваются ими. Для проведения реакции стадии (n) можно использовать любые условия, обычные при таких реакциях галогенирования.

Соединение формулы XXII представляет собой соединение формулы IV, где t=0 и n=1.

Соединение формулы XXII можно превратить в соединение формулы XXIII взаимодействием XXII с цианидом щелочного металла, например цианидом натрия или калия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид. Для проведения реакции стадии (о) можно использовать любые из условий, обычно используемых при получении нитрила.

Соединение формулы XXIII можно превратить в соединение формулы XXIV реакцией стадии (р) гидролизом кислоты или основания. При проведении этой реакции в целом предпочтительно использовать основный гидролиз, например водную гидроокись натрия. Для проведения реакции стадии (р) можно использовать любые из условий, обычно используемых при гидролизе нитрила.

Соединение формулы XXIV можно восстановить для получения соединения формулы XXV посредством реакции стадии (q). Эту реакцию можно проводить таким же образом, как описано выше в реакции стадии (m).

Соединение формулы XXV представляет собой соединение формулы III, где t=1 и n=1.

Соединение формулы XXV можно превратить в соединение формулы XXVI посредством реакции стадии (r) таким же образом, как описано выше в реакции стадии (n).

Соединение формулы XXVI представляет собой соединение формулы IV, где t=1 и n=1.

Соединение формулы XXVI может взаимодействовать с малонатом диэтила с использованием подходящего основания, например гидрида натрия, для получения соединения формулы XXVII. Реакцию проводят в подходящих растворителях, таких как диметилформамид, тетрагидрофуран и им подобные соединения. Для проведения реакции стадии (s) можно использовать любое из условий, которые обычны при таких реакциях алкилирования.

Соединение формулы XXVII можно гидролизировать кислотой или основанием для получения соединения формулы XXVIII посредством реакции стадии (t).

Соединение формулы XXVIII можно превратить в соединение формулы XXIX посредством реакции стадии (u) тем же образом, как описано ранее, для реакции стадии (m).

Соединение формулы XXIX представляет собой соединение формулы III, где t=1, а n=2.

Соединение формулы XXVIX можно превратить в соединение формулы XXX посредством реакции стадии (v) тем же образом, как описано ранее, в связи с реакцией стадии (n). Соединение формулы XXX представляет собой соединение формулы IV, где t=1, а n=2.

Реакция по схеме 5

Соединение формулы II, где m=0, R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода, а R³ представляет собой галоген, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединения формулы

можно получить посредством реакции по схеме 6.

В реакции в соответствии со схемой 6 R¹ представляет собой Н. R³ и R⁴ имеют указанные выше значения.

В соединении формулы XXXI R¹ представляет собой Н. Соединение формулы XXXI можно превратить в соединение формулы II посредством реакции стадии (w) этерификацией соединения формулы XXXI метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить или с использованием катализаторов, например, H₂SO₄, TsOH и им подобных, или использованием дегидратирующих агентов, например, дициклогексилкарбодиимида и им подобных. Для проведения реакции стадии (w) можно использовать любые из условий, обычных при таких реакциях этерификации.

Реакции по схеме 6

Соединение формулы VI, где R³ представляет собой галоген, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединения формулы

можно получить посредством реакции по схеме 7.

В реакции по схеме 7 m=0, а R¹ представляет собой Н, а R³ представляет собой галоген, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода.

В реакции по схеме 7 m=0. Реакция по схеме 7 аналогична способу George M. Rubottom et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552.

Реакция по схеме 7

Соединение формулы II, где m=1-2, R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода, а R³ представляет собой галоген, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединения формулы

можно получить посредством реакции по схеме 8.

В реакции по схеме 8 R¹ представляет собой Н, R³ представляет собой галоген, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода, и R⁵ представляет собой группу, защищающую гидроксигруппу.

Соединение формулы II где m=0, можно превратить в соединение формулы XXXII посредством стадии (y) сначала защитой гидроксигруппы использованием подходящих защитных групп, таких как группы, описанные в публикации T. Greene Protecting Groups in Organic Synthesis, а затем снятием защиты группы сложного эфира гидролизом сложного эфира. Любой обычный способ гидролиза сложного эфира даст соединение формулы XXXII, где R¹ представляет собой Н.

Соединение формулы XXXII может быть восстановлено до соединения формулы XXXIII с помощью обычного восстанавливающего реагента, который превращает кислоту в спирт посредством реакции стадии (z). При проведении этой реакции в целом предпочтительно использование литийалюминийгидрида, но условия проведения реакции не ограничиваются этим. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные соединения. Для проведения реакции стадии (z) можно использовать любые условия, обычные при таких реакциях восстановления.

Соединение формулы XXXIII можно превратить в соединение формулы XXXIV замещением гидроксигруппы галогеном, причем предпочтительным является бром или хлор. Соответствующие галогенирующие реагенты включают, но не ограничиваются, хлорид тионила, бром, трибромид фосфора, тетрабромид углерода и им подобные. Для проведения реакции стадии (a') можно использовать любые условия, обычные при таких реакциях галогенирования.

Соединение формулы XXXIV можно превратить в соединение формулы XXXV взаимодействием XXXIV с цианидом щелочного металла, например цианидом натрия или калия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид. Для проведения реакции стадии (b') можно использовать любые условия, обычно используемые при получении нитрилов.

Соединение формулы XXXV можно превратить в соединение формулы XXXVI посредством реакции стадии (c') гидролизом кислоты или основания. При проведении этой реакции в целом предпочтительно использовать основный гидролиз, например водный гидроксид натрия. Для проведения реакции стадии (с') можно использовать любые из условий, обычные для гидролиза нитрила.

Соединение формулы XXXVI можно превратить в соединение формулы XXXVII посредством реакции стадии (d') удалением группы, защищающей гидроксигруппу, с использованием подходящих снимающих защиту реагентов, таких как реагенты, описанные в публикации T. Greene Protecting Groups in Organic Synthesis.

Соединение формулы XXXVII можно превратить в соединение формулы II, где m=1, и R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода, этерификацией соединения формулы XXXVII метанолом или этанолом. Эту реакцию можно проводить или использованием катализаторов, например, H₂SO₄, TsOH и им подобных, или использованием дегидратирующих средств, например дициклогексилкарбодиимида, и ему подобных. Для проведения реакции можно использовать любые из условий, обычных при таких реакциях этерификации.

Соединение формулы XXXIV может взаимодействовать с диэтилмалонатом с использованием подходящего основания, например гидрида натрия, для получения соединения формулы XXXVIII. Реакцию проводят в подходящих растворителях, таких как диметилформамид, тетрагидрофуран и им подобные. Для проведения реакции стадии (e') можно использовать любые из условий, обычных при таких реакциях алкилирования.

Соединение формулы XXXVIII может подвергаться гидролизу кислотой или основанием и удалением группы, защищающей гидроксигруппу, с использованием подходящих снимающих защиту реагентов, таких как реагенты, описанные в публикации T. Greene Protecting Groups in Organic Synthesis, для получения соединения формулы XXXIX посредством реакции стадии (f').

Соединение формулы XXXIX можно превратить в соединение формулы II, где m=2, и R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода, этерификацией соединения формулы XXXIX метанолом или этанолом. Эту реакцию можно проводить или использованием катализаторов, например, H₂SO₄, TsOH и им подобных, или использованием дегидратирующих агентов, например дициклогексилкарбодиимида, и ему подобных. Для проведения реакции можно использовать любые из условий, обычных при таких реакциях этерификации.

Реакция по схеме 8

Соединение формулы XXXI, где m=0, R¹ представляет собой Н, а R¹ представляет собой галоген, т.е. соединения формулы

представляют собой или те, которые имеются в продаже, или которые можно получить в соответствии со способами, описанными в литературе, и представляют собой следующие соединения:

1. 3-Br или F-2-OHC₆H₃CO₂H

Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545.

2. 4-Br-2-OHC₆H₃CO₂H

WO 9916747 или JP 04154773.

3. 2-Br-6-OHC₆H₃CO₂H

JP 47039101.

4. 2-Br-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9628423.

5. 4-Br-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 2001002388.

6. 3-Br-5-OHC₆H₃CO₂H

Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82.

7. 2-Br-5-OHC₆H₃CO₂H и 3-Cl-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 9405153 и US 5519133.

8. 2-Br-4-OHC₆H₃CO₂H и 3-Br-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 20022018323

9. 2-Cl-6-OHC₆H₃CO₂H

JP 06293700

10. 2-Cl-3-OHC₆H₃CO₂H

Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51.

11. 3-Cl-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 2002000633 и WO 2002044145.

12. 2-Cl-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 9745400.

13. 5-I-2-OHC₆H₃CO₂H и 3-I, 2-OHC₆H₃CO₂H

Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320.

14. 4-I-2-OHC₆H₃CO₂H

Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.

15. 6-I-2-OHC₆H₃CO₂H

US 4932999.

16. 2-I-3-OHC₆H₃CO₂H и 4-I-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9912928.

17. 5-I-3-OHC₆H₃CO₂H

J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.

18. 2-I-4-ОНС₆Н₃СО₂Н

Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1991), 56(2), 459-77.

19. 3-I-4-ОНС₆Н₃СО₂,

J.O.C. (1990), 55(18), 55287-91.

Соединение формулы XXXI, где m=0, R¹ представляет собой Н, и R³ представляет собой алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и фенильное кольцо замещено, как показано ниже:

можно синтезировать посредством реакции по схеме 9.

При реакции в соответствии со схемой 9 R¹ и R³ имеют значения, указанные выше, а R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода.

Соединение формулы XL можно превратить в соединение формулы XLI восстановлением альдегида в первичный спирт. При проведении этой реакции предпочтительно использование боргидрида натрия в качестве восстанавливающего реагента, но условия реакции не ограничиваются этим. Для проведения реакции стадии (g') можно использовать любые условия, подходящие при таких реакциях восстановления.

Соединение формулы XLI можно превратить в соединение формулы XLII посредством реакции стадии (h') защитой 1-3 диолов использованием 1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана. Подходящие условия для этой защитной группы могут быть описаны в публикации T. Greene Protecting Groups in Organic Synthesis.

Соединение формулы XLII можно превратить в соединение формулы XLIII посредством реакции стадии (i') защитой фенольной группы с использованием бромида бензила. Подходящие условия для этой защитн