Способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов

Способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Приоритет

Данная заявка претендует на приоритет изобретения в соответствии с предварительной заявкой на патент США номер 60/945524, поданной 21 июня 2007 года.

Область изобретения

Настоящее изобретение в целом относится к области неврологии. А именно, согласно настоящему изобретению созданы способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов.

Предшествующий уровень техники

Болезнь Альцгеймера является мозговым нарушением, при котором постепенно разрушаются нейроны. Свыше 4,5 миллионов людей в Америке страдают болезнью Альцгеймера, которая обычно встречается у пожилых людей. Риск развития болезни Альцгеймера увеличивается приблизительно в два раза каждые пять лет после 65 лет и достигает 50 процентов к 85 годам. Пациенты, страдающие болезнью Альцгеймера, теряют свою способность учиться, запоминать, размышлять, принимать решения, общаться и осуществлять повседневную деятельность. Прямые и косвенные затраты по уходу за пациентами с болезнью Альцгеймера возрастают по меньшей мере на 100 миллиардов долларов ежегодно.

Инсульт и травматическое повреждение мозга также могут вызывать гибель нейронов и приводить к ухудшению познавательных способностей.

Также стимулирование нейрогенеза может быть полезным при лечении депрессии. Депрессию классифицируют по чрезвычайным изменениям в настроении, которые также могут быть связаны с психозом. Впервые связь между депрессией, стрессом и нейрогенезом возникла в результате изучений изображений МРТ (магнитно-резонансной томографии), предполагающих сокращение гиппокампальных объемов в правом и левом полушарии при глубокой депрессии (Sheline с соавт., 1996; Bremnerc соавт., 2000; Mervaala с соавт., 2000). Дальнейшее исследование указывало на то, что потеря объема в головном мозге, встречающаяся у пациентов с депрессией, была обусловлена вызванной глюкокортикоидами гибелью нейронов, характерных для гиппокампа (Lee с соавт., 2002 обзор; Lucassen с соавт., 2001; Sapolsky 2000).

Кроме того, другие исследования подтвердили близкую корреляцию между нейрогенезом и депрессией. Данные указывали на то, что хронический стресс может вызывать как изменения объемов, так и снижение нейрогенеза (Czeh с соавт., 2001; Pham с соавт., 2003). С другой стороны агенты, которые вызывают снижение нейрогенеза, также выступают в роли причинных факторов при депрессии, особенно глюкокортикоиды, и серотониновом истощении (Brezun и Daszuta, 1999). И, наконец, обработка рентгеновскими лучами с целью удаления новых клеток, возникающих благодаря флуоксетин-индуцированному нейрогенезу у мышей, могла изменять антидепрессивную поведенческую активность в модели с отказом от еды в новой обстановке(Santerelli с соавт., 2003).

Одна проблема использования нейрогенеза для лечения болезни Альцгеймера или депрессии заключается в том, что возникающие нейроны, кроме того, должны существовать достаточно долго, чтобы образовывались функциональные нейроны. Существует потребность в нейрогенном агенте, который способствует пролиферации предшественников нейронов и который вызывает дифференцировку и долговечность нейронов.

Сущность изобретения

Согласно настоящему изобретению созданы способы и композиции, включающие соединения, пригодные для стимулирования нейрогенеза.

Способы и композиции по настоящему изобретению особенно полезны при лечении нейродегенеративного заболевания, подобного болезни Альцгеймера, и психоневрологических состояний, таких как депрессия. Способы и композиции являются пригодными для изготовления продуктов исследования либо в виде одной композиции, либо в виде смеси композиций. Способы и композиции, включающие соединения, также являются пригодными для ингибирования дегенерации нейронов. Таким образом, настоящее изобретение особенно полезно при лечении заболеваний и состояний, характеризующихся гибелью нейронов, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, инсульт, травматическое повреждение мозга, травматическое повреждение нервов и депрессию. Здесь раскрыты соединения, способы изготовления соединений, композиции, включающие соединения, и способы применения соединений.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения созданы композиции, включающие соединения, пригодные для стимулирования нейрогенеза и/или ингибирования дегенерации нейронов. Согласно одному аспекту композиция может включать соединение, имеющее структуру:

где R₁ представляет собой водород, алкил, разветвленный алкил, арил, арилалкил, бензил, нафтил, циклоалкил от 1 до 12 углеродных атомов или гетероцикл, когда R₁ не является водородом, он может быть замещен Н, ОН, алкилом, алкокси, галогеном, -CF₃, -R₂, -OR₂, -SR₂, -N(R₂)₂, -CN, -NO₂, -NC(O)R₂, -C(O)R₂, -C(O)N(R₂)₂, -S(O)₂R₂, -S(O)₂NR₂, -S(O)R₂, -C(O)R₂, -C(O)OR₂ или -C(O)N(R₂)₂, где каждый R₂ независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, защитную группу или пролекарственную группировку;

L представляет собой [СН₂]_2-6, -СН₂-(С=O)-СН₂-, или ;

Х представляет собой S, SO₂, О или NH;

Y представляет собой , или ;

Z представляет собой , ,

, , или

каждый возможно замещен Н, ОН, алкилом, алкокси, галогеном или -CF₃;

Т представляет собой О, S или NR₁;

n представляет собой 2 или 3;

где каждый R₁ является независимым и может быть таким же, как каждый другой, или предпочтительно отличаться.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение, кроме того, направлено на способы и композиции, включающие соединения, которые полезны при лечении любого заболевания, связанного с гибелью нейронов. А именно, согласно настоящему изобретению, кроме того, созданы способы для стимулирования нейрогенеза и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего. В другом аспекте согласно способу можно вводить млекопитающему композицию, включающую описанное здесь соединение. Композицию, включающую описанное здесь соединение, можно вводить в количестве, эффективном для стимулирования нейрогенеза и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего.

В дополнительном аспекте согласно способу лечения млекопитающего, пораженного нейродегенеративным заболеванием или состоянием, можно вводить млекопитающему эффективное количество композиции, включающей описанное здесь соединение.

В дополнительном аспекте согласно способу лечения млекопитающего, пораженного психоневрологическим заболеванием или состоянием, можно вводить млекопитающему эффективное количество композиции, включающей описанное здесь соединение. Согласно другому аспекту млекопитающее является человеком.

Согласно другому аспекту человек является пациентом, страдающим от состояния, выбранного из нейродегенеративного заболевания, травмы головного мозга, повреждения нервов, психических расстройств и старения.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие раскрытые здесь соединения. Также раскрыты способы введения и дозировки эффективных количеств фармацевтических композиций, включающих соединения. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в сочетании с другими фармацевтическими агентами согласно ряду протоколов эффективного лечения заболевания.

Изобретение включает способы введения фармацевтических композиций, содержащих раскрытые здесь соединения или несколько соединений вместе, включая применение указанных соединений в сочетании с другими лекарствами и/или клеточной терапией, что способствует нейрогенезу и/или нейропротективному действию. Настоящее изобретение включает способы введения и композиции, содержащие пролекарственные формы активных компонентов и их переходные формы.

Кроме того, изобретение включает наборы, содержащие соединения и композиции по изобретению, как средство, чтобы обеспечить стандартизированные реагенты и лекарства в соответствии с требованием современной клинической практики, как известно в данной области. Наборы по изобретению включают тестовые и скрининговые наборы и способы, позволяющие специалистам-практикам измерить уровни активных компонентов в физических жидкостях. Также наборы по изобретению включают реагенты высокой чистоты и наборы, доступные для применения и приобретения исследовательскими организациями.

Подробное описание изобретения

Подразумевается, что настоящее изобретение не ограничено определенными методиками, анализами и т.д., описанными здесь, поскольку их можно изменять. Также нужно понимать, что применяемая здесь терминология используется с целью описания иллюстративных аспектов изобретения и не ограничивает объем настоящего изобретения.

Если не определено иначе, то все используемые здесь технические и научные термины, имеют такие же значения, какие обычно понимает под ними средний специалист в области, которой принадлежит данное изобретение. Описаны предпочтительные способы и композиции, хотя любые способы и композиции подобные или эквивалентные тем, что описаны здесь, можно использовать на практике или при опробовании настоящего изобретения.

I. Определения

Как используется здесь, термин «соединение» относится ко всем повторениям структур и формул, раскрытых здесь, и также включает ссылку на их физиологически приемлемую соль. Примеры физиологически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению включают соли, полученные из соответствующего основания, такого как щелочной металл, такой как натрий, и щелочноземельный металл, такой как магний, аммоний и NX₄ ⁺ (где Х представляет собой С₁-С₄-алкил). Физиологически приемлемые соли с атомом водорода или аминогруппой могут включать, но не ограничиваясь этим, соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изэтиновая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метан сульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты; и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксильной группой включают, но не ограничиваются этим, анион соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как Na⁺ и NX₄ ⁺ (где Х независимо выбран из Н или С₁-С₄-алкильной группы).

Для терапевтического применения соли соединений по настоящему изобретению должны быть физиологически приемлемыми, т.е. соли должны быть получены из физиологически приемлемой кислоты или основания. Однако соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут использоваться при получении или очистки физиологически приемлемого соединения. Таким образом, все соли, независимо от того получены ли они из физиологически приемлемой кислоты или основания, или нет, находятся в объеме настоящего изобретения. Также данное изобретение включает фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты соединений.

«Алкил» представляет собой C₁-C₁₈-углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные или циклические углеродные атомы.

«Алкенил» представляет собой С₂-С₁₈-углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные или циклические углеродные атомы, с по меньшей мере одним узлом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод sp² двойной связью. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этилен или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), циклопентил (-С₅Н₇) и 5-гексенил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH=CH₂).

«Алкинил» представляет собой С₂-С₁₈-углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные или циклические углеродные атомы, с по меньшей мере одним узлом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод sp тройной связью. Примеры включают, но не ограничиваются этим, ацетилен (-С≡СН) и пропаргил (-СН₂С≡СН).

Каждый термин «алкилен» и «алкилдиил» относится к насыщенному, разветвленному или неразветвленному или циклическому углеводородному радикалу с 1 - 18 углеродными атомами, и имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных при удалении двух атомов водорода от одного или двух разных атомов углерода исходного алкана. Обычные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются этим, метилен (-СН₂-), 1,2-этил (-СН₂СН₂-), 1,3-пропил (-СН₂СН₂СН₂-), 1,4-бутил (-СН₂СН₂СН₂СН₂-) и подобные. «Алкенилен» относится к ненасыщенному, разветвленному или неразветвленному, или циклическому углеводородному радикалу с 2-18 углеродными атомами, и имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных при удалении двух атомов водорода от одного или двух разных атомов углерода исходного алкена, т.е. группировки с двойной углерод-углеродной связью. Обычные алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваются этим, 1,2-этилен (-СН=СН-).

«Алкинилен» относится к ненасыщенному, разветвленному или неразветвленному, или циклическому углеводородному радикалу с 2-18 углеродными атомами, и имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных при удалении двух атомов водорода от одного или двух разных атомов углерода исходного алкина, т.е. группировки с тройной углерод-углеродной связью. Обычные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваются этим, ацетилен (-C≡C-), пропаргил (-СН₂С≡С-) и 4-пентинил (-CH₂CH₂CH₂C≡CH-).

«Арил» означает одновалентный ароматический углеводородный радикал с 6-20 углеродными атомами, полученный при удалении одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Обычные арильные группы включают, но не ограничиваются этим, радикалы, полученные из бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и подобных.

«Гетероарил» означает одновалентный ароматический радикал с одним или более чем одним углеродным атомом и одним или более чем одним атомом, выбранным из N, О, S или Р, полученный при удалении одного атома водорода от одного атома исходной ароматической кольцевой системы. Гетероарильные группы могут представлять собой моноцикл, имеющий 3-7 кольцевых членов (2-6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S) или бицикл, имеющий 7-10 кольцевых членов (4-9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S). Гетероарильные бициклы, имеющие 7-10 кольцевых атомов (6-9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S), классифицированы как бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система; или 9-10 кольцевых атомов (8-9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и S), классифицированы как бицикло [5,6] или [6,6] система. Гетероарильная группа может быть связана с каркасом лекарственного средства через атом углерода, азота, серы, фосфора или другой атом стабильной ковалентной связью. Герероарильные группы включают пиридил, изомеры дигидропиридила, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, s-триазинил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, фуранил, тиофуранил, тиенил и пирролил.

«Арилалкил» относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp³ атомом углерода, заменен арильным радикалом. Обычные арилалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, например алкильную группировку, включающую алканильную, алкенильную или алкинильную группы, арилалкильная группа состоит из 1-6 атомов углерода, и арильная группировка состоит из 5-14 атомов углерода.

Замещенные заместителями, такие как «замещенный алкил», «замещенный арил», «замещенный гетероарил» и «замещенный арилалкил» означает алкил, арил и арилалкил соответственно, в которых один или более атомов водорода независимо друг от друга заменены заместителем. Обычные заместители включают, но не ограничиваются этим, -X, -R, -О^-, -OR, -SR, -S^-, -NR₂, -NR₃, =NR, -СХ₃, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)₂O^-, -S(=O)₂OH, -S(=O)₂R, -OS(=O)₂OR, -S(=O₂)NR, -S(=O)R, -OP(=O)O₂RR, -P(=O)O₂RR, -P(=O)(O-)₂, -P(=O)(OH)₂, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, где каждый X независимо представляет собой галоген: F, Cl, Br или I; и каждый R независимо представляет собой -Н, алкил, арил, гетероцикл, защитную группу или пролекарственную группировку. Также алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы могут быть замещены подобным образом.

«Галогены» включают F, Cl, Br или I, и используются взаимозаменяемо со словом «гало».

«Гетероцикл» означает насыщенную, ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему, включающую по меньшей мере один N, О, S или Р. Таким образом, «гетероцикл» включает гетероарильные группы. Гетероцикл, как используется здесь, включает, но не ограничивается этим, гетероциклы, описанные в paquette, principles OF modern heterocyclic chemistry (W.A.Benjamin, New York, 1968), в частности разделы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; the chemistry of heterocyclic compounds, A series OF monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), а именно тома 13, 14, 16, 19 и 28; katritzkyetal., comprehensive heterocyclic chemistry (Pergamon Press, 1996); и 82 J. am. chem. Soc. 5566 (1960).

Гетероциклы включают, но не ограничиваются этим, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленной серой, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, бис-тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бис-тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изатиноил.

Связанные через атом углерода гетероциклы включают, но не ограничиваются этим, те, которые связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Кроме того, обычно связанные через атом углерода гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

Связанные через атом азота гетероциклы включают, но не ограничиваются этим, те, которые связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 14-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина. Кроме того, обычно связанные через атом азота гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

«Карбоцикл» означает насыщенную, ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 7 атомов углерода в качестве моноцикла или от 7 до 12 атомов углерода в качестве бицикла. Моноциклические карбоциклы имеют 3-6 кольцевых атомов, еще более обычно 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы имеют 7 - 12 кольцевых атомов, например классифицированные как бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система, или 9 или 10 кольцевых атомов, классифицированные как бицикло [5,6] или [6,6] система. Моноциклические карбоциклы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил. Таким образом, карбоцикл включает арильные группы.

Как используется здесь, термин «хиральный» относится к молекулам, которые несовместимы со своим зеркальным отражением, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые совпадают при наложении со своим зеркальным отражением.

Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые имеют одинаковое химическое строение, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.

«Диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которых не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционные способности. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью высокоразрешающих методов анализа, таких как электрофорез и хроматография.

«Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, которые представляют собой неналагающиеся зеркальные изображения друг друга.

Используемые здесь стереохимические определения и условные обозначения обычно следуют из mcgraw-hill dictionary of chemical terms (S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984); и eliel, E.andwilen, S., stereochemistry OF organic compounds (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994). Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть они обладают способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для указания направления вращения соединением плоско-поляризованного света, (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, если не считать, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Также конкретный стереоизомер может называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом, и может наблюдаться при отсутствии стереоселективности или стереоспецифичности в химической реакции или способе. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных веществ лишенных оптической активности.

Термины «лечение», «лечащий», «лечить», «терапия», «терапевтический» и подобные используются здесь обычно в отношении получения требуемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предотвращения заболевания или его симптома и/или может быть терапевтическим в смысле частичной или полной стабилизации или излечения заболевания и/или свойственного заболеванию неблагоприятного эффекта. Используемый здесь термин «лечение» охватывает любой способ лечения заболевания у объекта и включает: (а) предотвращение заболевания или симптома, встречающегося у объекта, который может быть предрасположен к заболеванию или симптому, но наличие которого еще не диагностировано; (б) ингибирование симптома заболевания, т.е. задержка его развития; или (в) облегчение симптома заболевания, т.е. вызывание регрессии заболевания или симптома.

Как используется здесь, термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому или ко всем растворителям, дисперсионной среде, покрывающим веществам, антибактериальному и противогрибковому агенту, изотоническим и замедляющим абсорбцию агентам для фармацевтически активных веществ, что хорошо известно в данной области. За исключением тех случаев, когда любая обычная среда или агент не совместим с соединением, его применение в терапевтических композициях предполагается. Дополнительные соединения также могут быть включены в композиции.

Как используется здесь, термин «эксципиент» относится к добавкам, используемым для того, чтобы перевести активное соединение в форму, пригодную для намеченной цели. Для композиций по настоящему изобретению, пригодных для введению человеку, термин «эксципиент» включает эксципиенты, описанные в handbook of pharmaceutical excipients, American Pharmaceutical Association, 2-ое изд. (1994), которые включены сюда полностью. Предполагается, что термин «эксципиенты» включает наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты, смазывающие вещества, растворители, суспендирующие агенты, красители, разбавители, поверхностно-активные вещества, вспомогательные вещества и подобные. Жидкие эксципиенты могут быть выбраны из разных масел, включая полученные из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло, гидрогенизированное растительное масло, хлопковое масло, масло земляного ореха, кукурузное масло, масло семян, оливковое масло или касторовое масло и т.д.

Подходящие эксципиенты также включают, но не ограничиваются этим, наполнители, такие как сахариды, лактоза, фруктоза, сахароза, инозит, маннит или сорбит, ксилит, трегалоза, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, а также крахмальную пасту, используя модифицированный крахмал, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакант, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон и натрия гликолят крахмала и/или поливинилпирролидин и их смеси. При необходимости могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и также карбоксиметил-крахмал, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательные вещества включают диоксид кремния, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия или стеарат кальция.

Выражение «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, раскрытого здесь, которое эффективно для предотвращения, улучшения, лечения или замедления начала заболевания или состояния.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены любому животному, которое может испытывать положительные эффекты от соединений по изобретению. Подобные животные включают людей, а также приматов, домашних и сельскохозяйственных животных.

II. Описание соединений

Согласно одному аспекту настоящее изобретение включает композиции, содержащие соединение, имеющее структуру:

где R₁ представляет собой водород, алкил, разветвленный алкил, арил, арилалкил, бензил, нафтил, циклоалкил от 1 до 12 углеродных атомов или гетероцикл, когда R₁ не является водородом, он может быть замещен Н, ОН, алкилом, алкокси, галогеном, -CF₃, -R₂, -OR₂, -SR₂, -N(R₂)₂, -CN, -NO₂, -NC(O)R₂, -C(O)R₂, -C(O)N(R₂)₂, -S(O)₂R₂, -S(O)₂NR₂, -S(O)R₂, -C(O)R₂, -C(O)OR₂ или -C(O)N(R₂)₂, где каждый R₂ независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, защитную группу или пролекарственную группировку;

L представляет собой [СН₂]2-6, -СН₂-(С=O)-СН₂-, или ;

Х представляет собой S, SO₂, О или NH;

Y представляет собой , или ;

Z представляет собой , ,

, , или

каждый возможно замещен Н, ОН, алкилом, алкокси, галогеном или -CF₃;

Т представляет собой О, S или NR₁;

n представляет собой 2 или 3;

где каждый R₁ является независимым и может быть таким же, как каждый другой, или предпочтительно отличаться.

Дополнительные аспекты изобретения включают соединения следующих формул и композиции, содержащие указанные соединения:

ТАБЛИЦА 1
СТРУКТУРА	НАЗВАНИЕ
Формула II	3-(4-Метоксифенил)-6-[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]-изотиазоло[4,5-d]пиримидин-7(6Н)-он

Формула III	3-(4-Метоксифенил)-6-[3-(4-морфолинил)пропил]-изотиазоло[4,5-d]пиримидин-7(6H)-он
Формула IV	3-(4-Хлорфенил)-6-(3-фенилпропил)-изотиазоло[4,5-d]пиримидин-7(6Н)-он
Формула V	3-(4-Метоксифенил)-6-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-изотиазоло[4,5-d]пиримидин-7(6Н)-он
Формула VI	3-(4-Хлорфенил)-6-[3-(4-морфолинил)пропил]-изотиазоло[4,5-d]пиримидин-7(6Н)-он
Формула VII	3-(2-Фтор-4-метоксифенил)-6-[3-(4-морфолинил)пропил]-изотиазоло[4,5-d]пиримидин-7(6Н)-он
Формула VIII	3-(4-Метоксифенил)-изотиазоло[4,5-d]пиримидин-7(6H)-он-6-ил-метиламино, морфолинил мочевина

Формула IX	3-(4-Метоксифенил)-изотиазоло[4,5-d]пиримидн-7(6H)-он-6-ил, 4-[(4-фторфенил)пиперидинил]мочевина
Формула Х	6-((1-Этилпирролидин-2-ил)метил)-3-(4-метоксифенил)изотиазоло[4,5-d]пиримидин-7(6H)-он
Формула XI	6-((1-Этилпирролидин-2-ил)метил)-3-(4-фторфенил)изотиазоло[4,5-d]пиримидин-7(6Н)-он
Формула XII	3-(4-Метоксифенил)-6-((1-метилпиперидин-2-ил)метил)-изотиазоло[4,5-d]пиримидин-7(6Н)-он

В итоге общая структура соединений по настоящему изобретению может охватывать все состояния насыщенности показанных заместителей, такие как все -еновые, -диеновые, -триеновые и -иновые производные любого заместителя. Также общие структуры охватывают все конформационные изомеры, региоизомеры и стереоизомеры, которые могут являться результатом определенного набора заместителей. Общие структуры также охватывают все энантиомеры, диастереомеры и другие оптические изомеры либо в энантиомерной, либо рацемической форме, или смеси стереоизомеров.

III. Композиции, содержащие соединения по изобретению

Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие раскрытые здесь соединения. Также раскрыты способы введения и дозировки эффективных количеств фармацевтических композиций, содержащих соединения. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в сочетании с другими фармацевтическими агентами согласно ряду протоколов эффективного лечения заболевания.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены любому животному, которое может испытывать положительные эффекты от соединений по изобретению. Подобные животные включают людей, а также домашних и сельскохозяйственных животных.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят объекту известным в данной области способом. Вводимая дозировка будет зависеть от возраста, здоровья и веса реципиента, характера сопутствующего лечения, если необходимо, повторения лечения, и природы желательного эффекта.

Кроме раскрытых здесь соединений фармацевтические композиции по настоящему изобретению дополнительно могут включать по меньшей мере одно из подходящих вспомогательных веществ, включая, но не ограничиваясь этим, разбавители, связующие вещества, стабилизаторы, буферы, соли, липофильные растворители, консерванты, адъюванты или подобные. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Примеры и способы получения подобных стерильных растворов хорошо известны в данной области, и их можно найти в широко известных учебниках, таких как, но не ограничиваясь этим, remington's pharmaceutical sciences (Gennaro, Ed., 18-oe издание, Mack Publishing Co. (1990)). Фармацевтически приемлемые носители могут быть обычным путем выбраны так, чтобы быть пригодными для способа введения, растворимости и/или стабильности соединения.

Также фармацевтические эксципиенты и добавки, пригодные в настоящем изобретении, могут включать, но не ограничиваясь этим, белки, пептиды, аминокислоты, липиды и углеводы (например сахара, включая моносахариды, ди-, три-, тетра- и олигосахариды, производные сахаров, такие как альдиты, альдоновые кислоты, этерифицированные сахара и подобные; и полисахариды или сахарные полимеры), которые могут присутствовать отдельно или вместе, включая только один или в сочетании в пределах 1-99,99% по массе или объему. Типичные белковые эксципиенты включают сывороточный альбумин, такой как сывороточный альбумин человека (САЧ), рекомбинантный альбумин человека (рАЧ), желатин, казеин и подобные. Характерные аминокислотные компоненты, которые также могут действовать в буферной емкости, включают аланин, глицин, аргинин, бетаин, гистидин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, цистеин, лизин, лейцин, изолейцин, валин, метионин, фенилаланин, аспартам и подобные.

Углеводные экципиенты, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и подобные; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и подобные; полисахариды, такие как раффиноза, мелецитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и подобные; и альдиты, такие как маннит, ксилит, мальтит, лактит, ксилит, сорбит (глюцит), миоинозит и подобные.

Кроме того, композиция может содержать, но не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые носители, такие как красители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, этанол, ЭДТА, цитратный буфер, ароматизатор и вода.

Также композиция по изобретению может содержать консерванты: метилпарабен (также извес