Способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации

Способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации

Реферат

Перекрестная ссылка

Данная заявка заявляет приоритет по непредварительной заявке на патент США №12/176238, поданной 18 июля 2008 г., полное описание которой включено в данный документ посредством данной конкретной ссылки.

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям (т.е. системам доставки лекарственного средства) и способам лечения глазных состояний и предотвращения возникновения определенных глазных состояний. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам лечения и предотвращения состояний задней части глаза, например, посредством предотвращения ретинальной, хориоидальной и/или макулярной неоваскуляризации, и/или для лечения различных типов макулярной дегенерации (таких, как возрастная дегенерация желтого пятна) посредством применения системы доставки лекарственного средства, содержащей антинеоваскулярный агент.

В промышленно развитых странах ожидаемая средняя продолжительность жизни составляет более 80-ти лет и постоянно возрастает. К сожалению, качество жизни в преклонном возрасте существенно снижается в результате глазного состояния, известного как возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП). ВДЖП является основной причиной слепоты в мире и согласно оценке Всемирной Организации Здравоохранения приблизительно 14 миллионов человек являются слепыми или имеют значительно ослабленное зрение по причине ВДЖП. Заболевание ВДЖП оказывает большое влияние на физическое и душевное здоровье пожилого населения и их семей и представляет значительную проблему для общественного здоровья. Основной характеристикой ВДЖП является прогрессирующая потеря центрального зрения, обусловленная дегенеративными и неоваскулярными изменениями в желтом пятне, специализированной области в центре сетчатки.

Существуют две формы ВДЖП: атрофическая или сухая и неоваскулярная или влажная ВДЖП. Обычно ВДЖП начинается в виде сухой ВДЖП. Сухую ВДЖП характеризует желтая бляшка, подобная отложениям, называемым друзами в желтом пятне, между пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) и подлежащим хориоидом. Приблизительно у 15% пациентов с сухой ВДЖП развивается влажная ВДЖП, характеризующаяся хориоидальной неоваскуляризацией, которая является результатом формирования новых кровяных сосудов в хориоиде, и потерей зрения.

В то время как не существует лекарства от ВДЖП, известны способы лечения влажной ВДЖП (менее распространенной формы ВДЖП) такие, как применение антинеоваскулярных агентов и фототерапии (лазерное облучение желтого пятна). Антинеоваскулярные агенты для лечения влажной ВДЖП включают агенты, блокирующие действие фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), таким образом, замедляющие ангиогенез (образование новых кровяных сосудов в сетчатке), который приводит к хориоидальной неоваскуляризации и потере зрения у пациентов с влажной ВДЖП. Подобные «анти-ФРЭС» агенты для лечения влажной ВДЖП, проверенные или клинически исследуемые, включают бевацизумаб (Авастин), ранибизумаб (Луцентис) и пегабтаниб (Макуген). Бевацизумаб представляет собой полноразмерное анти-ФРЭС антитело, утвержденное для применения при метастатическом раке толстого кишечника. Ранибизумаб представляет собой фрагмент человеческого анти-ФРЭС монокпонального антитела, ингибирующий все изотипы ФРЭС, и пегаптаниб представляет собой ФРЭС-нейтрализующий аптамер, который специфически ингибирует одну из изоформ ФРЭС (ФРЭС-165).

Другие известные анти-ФРЭС агенты включают малые интерферирующие РНК (миРНК); кортикостероиды такие, как анекортав ацетат, ацетонид триамценолона и ацетонид флуоценолона; ингибиторы рецептора тирозинкиназы (такие, как ваталаниб и рубоксистаурин (снижает активность протеинкиназы С)); лактат скваламина, и факторы роста, включая фактор, полученный из пигментного эпителия. миРНК могут ингибировать продукцию ФРЭС и продукцию рецептора ФРЭС, кортикостероиды могут излечивать разновидность ДМО (диабетический отек желтого пятна) влажной ВДЖП, ингибиторы рецептора тирозинкиназы ингибируют последующие действия ФРЭС, и лактат скваламина ингибирует плазматическую мембрану ионных каналов с последующими воздействиями на ФРЭС.

Глазное состояние может включать заболевание, недомогание или состояние, которое затрагивает или включает глаз или одну из частей или участков глаза. В общих чертах глаз включает глазное яблоко и ткани и жидкости, составляющие глазное яблоко, окологлазные мышцы (такие, как косая и прямая мышцы) и часть оптического нерва, расположенного внутри или прилегающего к глазному яблоку. Передняя сторона глаза или состояние передней части глаза представляет собой заболевание, недомогание или состояние, которое затрагивает или вовлекает глазную область или участок такой, как окологлазная мышца, глазное веко или ткань глазного яблока или жидкость, находящуюся спереди задней стенки мембраны хрусталика или ресничных мышц. Таким образом, глазное состояние передней части глаза в первую очередь затрагивает или вовлекает конъюнктиву, роговицу, переднюю камеру, радужку, заднюю камеру (позади радужки, но спереди от задней стенки мембраны хрусталика), хрусталик и мембрану хрусталика, а также кровяные сосуды, лимфатические сосуды и нервы, которые васкуляризируют, поддерживают или иннервируют переднюю глазную область или участок.

Состояние передней части глаза может включать заболевание, недомогание или состояние такое, как, например, афакию, псевдоафакию, астигматизм, блефароспазм, катаракту, заболевания конъюнктивы, конъюнктивит, заболевания роговицы, язву роговицы, синдромы сухого глаза, заболевания глазных век, заболевания слезного аппарата, непроходимость слезных протоков, миопию, пресбиопию, зрачковые расстройства, рефракционные расстройства и косоглазие. Глаукома может быть рассмотрена как состояние передней стороны глаза, поскольку клинической целью лечения глаукомы может быть снижение повышенного давления водянистой жидкости в передней камере глаза (т.е. снижение внутриглазного давления).

Состояние задней части глаза представляет собой заболевание, недомогание или состояние, которое в первую очередь затрагивает или вовлекает заднюю глазную область или участок такой, как хориоид или склеру (в заднем положении по отношению к плоскости, проходящей через заднюю стенку мембраны хрусталика), стекловидное тело, стекловидную камеру, сетчатку, зрительный нерв (т.е. диск зрительного нерва) и кровяные сосуды и нервы, которые васкуляризируют и иннервируют заднюю глазную область или участок.

Таким образом, состояние задней части глаза может включать заболевание, недомогание или состояние такое, как, например, дегенерацию желтого пятна (такую, как неэкссудативная возрастная дегенерация желтого пятна или экссудативная возрастная дегенерация желтого пятна), хориоидальную неоваскуляризацию, острую макулярную нейроретинопатию, макулярный отек (такой, как кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек), болезнь Бехчета, ретинальные расстройства, диабетическую ретинопатию (включая пролиферативную диабетическую ретинопатию), окклюзию артерии сетчатки, окклюзию центральной вены сетчатки, увеитное заболевание сетчатки, отслоение сетчатки, травму глаза, затрагивающую постериорную часть глаза или область, постериорное глазное состояние, обусловленное или находящиеся под влиянием лечения глаза лазером, постериорные глазные состояния, обусловленные или находящиеся под влиянием фототерапии, фотокоагуляцию, радиационную ретинопатию, нарушения эпиретинальной мембраны, окклюзию ветвей вены сетчатки, переднюю ишемическую оптическую нейропатию, неретинопатическую диабетическую дисфункцию сетчатки, пигментную дистрофию сетчатки и глаукому. Также глаукома может быть рассмотрена в качестве состояния задней части глаза, поскольку терапевтической целью лечения глаукомы является предотвращение потери или снижения возникновения потери зрения в результате повреждения или потери клеток сетчатки или клеток зрительного нерва (т.е. нейропротекция).

Как указано, дегенерация желтого пятна, такая как ВДЖП, является ведущей причиной слепоты в мире и, по оценкам, тринадцать миллионов американцев имеют симптомы дегенерации желтого пятна. Дегенерация желтого пятна приводит к разрушению желтого пятна, светочувствительной части сетчатки, ответственной за четкое прямое зрение, необходимое для чтения или вождения. Особенно страдает центральное зрение. Дегенерацию желтого пятна диагностируют или как сухую (атрофическую) или как влажную (экссудативную). Сухая форма дегенерации желтого пятна наиболее распространена, чем влажная форма дегенерации желтого пятна, приблизительно у 90% пациентов с ВДЖП диагностируют сухую ВДЖП. Влажная форма заболевания обычно приводит к более серьезной потере зрения. Причина дегенерации желтого пятна не ясна. Сухая форма ВДЖП может быть результатом старения и истончения тканей желтого пятна, отложения пигмента в желтом пятне или сочетания двух процессов. При влажной ВДЖП новые кровяные сосуды растут с нижней стороны сетчатки и пропускают кровь и жидкость. Такая утечка приводит к гибели клеток сетчатки и создает слепые пятна в центральном зрении.

Макулярный отек («МО») может приводить к опухоли желтого пятна. Отек вызывается жидкостью, вытекающей из кровяных сосудов сетчатки. Кровь просачивается через слабые стенки сосудов в очень маленькие области желтого пятна, богатые колбочками, нервными окончаниями, которые детектируют цвет и от которых зависит зрение в дневное время. Затем происходит снижение остроты зрения посередине или чуть в стороне от центрального поля зрения. Потеря зрения может прогрессировать спустя месяцы. Обструкция кровяных сосудов сетчатки, воспаление глаза и возрастная дегенерация желтого пятна все ассоциированы с макулярным отеком. Желтое пятно также может поражаться опухолью вследствие удаления катаракты. Симптомы МО включают снижение остроты центрального зрения, искаженное зрение, зрение, окрашенное розовым, и светочувствительность. Причины МО могут включать окклюзию вены сетчатки, дегенерацию желтого пятна, диабетическое макулярное истечение, воспаление глаза, идиопатическую центральную серозную хориопатию, передний и задний увеит, промежуточный увеит, пигментную дистрофию сетчатки, радиационную ретинопатию, постериорное отслоение стекловидного тела, образование эпиретинальной мембраны, идиопатическую юкстафовеальную телангиэктазию сетчатки, капсулотомию или ирридотомию при помощи неодимового лазера на алюмо-иттриевом гранате. Некоторые пациенты с МО могут иметь историю применения для глаукомы местных аналогов эпинефрина или простагландина. Первоочередным лечением для МО являются местные противовоспалительные капли, применяемые местно. Повышение проницаемости капилляров сетчатки и последующий ретинальный отек макулярного отека может происходить в результате разрушения кровяного барьера сетчатки, частично опосредованного фактором роста эндотелия сосудов (ФРЭС), 45 кДа гликопротеином. Известно, что ФРЭС может повысить сосудистую проницаемость; возможно, за счет повышения фосфорилирования протеинов плотных контактов таких, как окклюдин и zonula occluden. Аналогично, при неглазных болезненных состояниях таких, как асциты, ФРЭС характеризуют как сильный фактор проницаемости сосудов (ФПС).

Биохимически известно, что ФРЭС является главным фактором повышения числа капилляров в ткани, подвергающейся ангиогенезу. Бычьи клетки эндотелия капилляров будут пролиферировать и проявлять признаки трубчатой структуры in vitro при стимуляции посредством ФРЭС. Повышенная экспрессия ФРЭС является главным компонентом физиологического ответа на нагрузку и его ролью в ангиогенезе, предположительно, является возможное лечение при сосудистых повреждениях.

ФРЭС вызывает внутриклеточный сигнальный каскад в эндотелиальных клетках. ФРЭС, присоединяющийся к ФРЭС рецептору-2, инициирует тирозинкиназный сигнальный каскад, стимулирующий продукцию факторов, которые по-разному стимулируют проницаемость сосудов (эпителиальная синтаза оксида азота; эндотелиальная МО-синтаза), пролиферацию/выживаемость (о-ФРФ; основной фактор роста фибробластов), миграцию (молекулы внутриклеточной адгезии (ICAMs); молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAMs); металлопротеазы матрикса (МПМ)) и конечную дифференциацию в зрелые кровеносные сосуды. Как часть ангиогенного сигнального каскада, NO широко рассматривается в качестве главного фактора ангиогенного ответа, поскольку ингибирование NO значительно снижает эффекты ангиогенных факторов роста.

Нормальная сетчатка человека содержит немного или не содержит ФРЭС; однако гипоксия вызывает повышенную экспрессию продукции ФРЭС. Болезненные состояния, характеризующиеся повышенной экспрессией ФРЭС, вызванной гипоксией, включают, без ограничения, окклюзию центральной вены сетчатки и окклюзию ветви вены сетчатки. Данная гипоксия, индуцированная повышенной экспрессией ФРЭС, может быть ингибирована фармакологически. Pe'er J. et al. Vascular Endothelial Growth Factor Upregulation in Human Central Retinal Vein Occlusion, OPHTHALMOLOGY, 1998; 105:412-416. Было продемонстрировано, что анти-ФРЭС антитела могут ингибировать ФРЭС, приводимый в действие пролиферацией клеток эндотелия капилляров. Таким образом, ослабление эффектов ФРЭС вносит обоснование для лечения макулярного отека в результате окклюзионного заболевания вен.

Кроме того, повышенная экспрессия ФРЭС вызывает повышенную проницаемость кровеносных сосудов в дополнение к стимулированию ангиогенеза. При влажной или экссудативной форме дегенерации ФРЭС вызывает пролиферацию капилляров в сетчатке. После этого увеличение ангиогенеза также вызывает отек, кровь и другие жидкости сетчатки просачиваются в сетчатку, приводя к потере зрения. Изобретение включает новый способ лечения дегенерации желтого пятна без неоваскуляризации посредством применения анти-неоваскулярного агента такого, как ФРЭС-ингибирующий аптамер или другое ФРЭС-ингибирующее соединение такое, чтобы остановить основной сигнальный каскад ангиогенеза, таким образом, предотвращая эти симптомы.

Диабетическая ретинопатия является основной причиной слепоты среди взрослых в возрасте от 20 до 74 лет. Макулярная ишемия является главной причиной необратимой острой потери зрения и пониженной контрастной чувствительности у пациентов с диабетической ретинопатией. Капиллярная неперфузия и сниженный капиллярный кровоток, ответственный за эту ишемию, виден клинически на флуоресцеиновой ангиограмме как увеличение в фовеальной аваскулярной зоне (ФАЗ) или неровность границы ФАЗ. Эти открытия являются предшественниками другим, возможно более хорошо известным, осложнениям после диабетической ретинопатии, угрожающим потерей зрения, включая макулярный отек и пролиферативную ретинопатию. Возможно, более важно, экстенсивная капиллярная неперфузия также является предшественником неблагоприятного зрительного прогноза вследствие диабетической ретинопатии.

Существуют доступные или находящиеся в разработке способы лечения макулярного отека и пролиферативной ретинопатии такие, как лазерная фотокоагуляция, интравитреальные кортикостероиды и анти-ФРЭС терапии. Хотя лазерную фотокоагуляцию исследуют в отношении потери зрения, напрямую ассоциированной с макулярной ишемией, в настоящее время не известен способ лечения для данного симптома.

Внешняя поверхность глазного яблока млекопитающих имеет слой ткани, известный как конъюнктивальный эпителий, под которым расположен слой ткани, называемый теноновой фасцией (также называемый конъюнктивальной стромой). Участок теноновой фасции, распространяющийся назад поперек глазного яблока, формирует фасциальную оболочку, известную как теноновая капсула. Под теноновой фасцией расположена эписклера. В совокупности, конъюнктивальный эпителий и теноновую фасцию принято называть конъюнктивой. Как отмечено, под теноновой фасцией расположена эписклера, ниже которой лежит склера, за которой следует хориоид. Большая часть лимфатических сосудов и ассоциированной с ними дренажной системы, которая является очень эффективной при перемещении терапевтических агентов, расположенных поблизости, присутствует в конъюнктиве глаза.

Терапевтический агент может быть введен в глаз для лечения глазного состояния. Например, тканью-мишенью для антигипертензивных терапевтических агентов для лечения повышенного внутриглазного давления, характерного для глаукомы, может быть ресничное тело и/или трабекулярная сеть. К сожалению, введение местного глазного антигипертензивного препарата в виде глазных капель может привести к быстрому вымыванию большей части, если не всего терапевтического агента, до того как он достигнет ткани-мишени, ресничного тела и/или трабекулярной сети, таким образом, для эффективного лечения гипертензивного состояния необходимо часто заново вводить дозу. Кроме того, побочные эффекты у пациентов при местном введении антиглаукомотозных препаратов и их консервантов варьируют от дискомфорта в глазах до изменений глазной поверхности, угрожающих потерей зрения, включая конъюнктивную гиперемию (покраснение глаз), жжение, боль, сниженную продукцию и действие слез, пониженную стабильность слезной пленки, точечный поверхностный кератит, чешуйчатоклеточную метаплазию и изменения в морфологии клеток. Эти неблагоприятные эффекты местных антиглаукоматозных глазных капель могут препятствовать лечению глаукомы в результате нежелания пациента соблюдать предписанный режим применения доз препарата, а также длительное лечение при помощи глазных капель ассоциировано с повышенной неудачей фильтрационной операции. Asbell P.A. et al. Effects of topical antiglaucoma medications on the ocular surface, Ocul Surf 2005 Jan; 3(1):27-40; Mueller M. et al. Tear film break up time and Schirmer test after different antiglaucomatous medications, Invest Opthtalmol Vis Sci 2000 Mar 15; 41(4):S283.

Известно введение лекарственного депо в заднее (т.е. вблизи желтого пятна) субтеноновое пространство. См., например, раздел 4, опубл. патента США 6413245. Кроме того, известно введение импланта полимолочной кислоты в субтеноновое пространство или в супрахориоидальную область (см., например, патент США 5264188 и опубл. патентную заявку США 20050244463).

Антинеоваскулярный агент может быть применен для лечения глазного состояния такого, как состояние задней части глаза, включающее ангиогенез такой, как хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ). Доставка в глаз терапевтического количества антинеоваскулярного агента (лекарственного средства) может быть затруднена, но не невозможна, для лекарственных средств с коротким полураспадом в плазме, поскольку воздействие лекарственного средства на внутриглазные ткани ограничено. Таким образом, более эффективным путем доставки лекарственного средства для лечения состояний задней части глаза таких, как ХНВ, является внесение лекарственного средства непосредственно в глаз, как например, напрямую в стекловидное тело. Maurice D.M. (1983) Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Lee V.H.L. et al. (1989), Drug delivery to the posterior segment" Chapter 25 In Retina. Т.Е. Ogden and A.P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol.1, pp.483-98; and Olsen T.W. et al. (1995), Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1893-1903.

Способы такие, как интравитреальная инъекция лекарственного средства, показали обещающие результаты, но из-за короткого полураспада активного агента внутри глаза, включая антинеоваскулярные агенты, интравитреальные инъекции необходимо часто повторять для поддержания терапевтического уровня лекарственного средства. В свою очередь, подобный повторяющийся процесс увеличивает вероятность побочных эффектов таких, как инфекция, отслоение сетчатки, эндофтальмит и катаракта.

Внутриглазная система доставки лекарственного средства может быть изготовлена из биодеградируемого полимера такого, как поли(лактид)ные (ПЛП) полимеры, поли(лактид-ко-гликолид)ные (ПЛГП) полимеры, а также сополимеры ПЛП и ПЛГП полимеров. ПЛП и ПЛГП полимеры деградируют в результате гидролиза, и продукты деградации, молочная кислота и гликолевая кислота, метаболизируются до диоксида углерода и воды.

Системы доставки лекарственного средства могут быть приготовлены при помощи различных активных агентов. Например, известно приготовление имплантов из полимера 2-метоксиэстрадиолполимолочной кислоты (как палочки и капсулы), предназначенные для внутриглазного применения, посредством способа экструзии расплава (см., например, опубл. патентную заявку US 2005/0244471). Кроме того, известно приготовление имплантов из полимера броминидинполимолочной кислоты и микросфер, предназначенных для внутриглазного применения (см., например, опубл. заявки на патент US 2005/0244463 и 2005/0244506 и заявку на патент US 11/395019). Более того, известно приготовление биматопрост-содержащих имплантов полимера полимолочной кислоты и микросфер, предназначенных для внутриглазного применения (cм., например, опубликованные заявки на патент 2005/464 и 2006/0182781 и заявки на патент US 11/303462 и 11/371118).

В ЕР 488401 обсуждаются внутриглазные импланты, изготовленные из определенных полимолочных кислот, с целью применения внутрь глаза после хирургических операций вследствие нарушений сетчатки/стекловидного тела или глаукомы. ЕР 430539 обсуждает применение биоразрушаемого импланта, который внедряют супрахориоидально.

Заявка US 11/565917, поданная 1 декабря 2006 г., раскрывает внутриглазное (включая подтеноновое) введение различных твердых имплантов, содержащих лекарственное средство.

Известны внутриглазные системы доставки лекарственного средства, которые зашивают или фиксируют на месте. Зашивание или другие средства фиксации требуют, чтобы чувствительные глазные ткани контактировали с составляющими системы доставки лекарственного средства, которые не требуются для содержания терапевтического агента внутри или на системе доставки лекарственного средства, или чтобы позволить терапевтическому агенту высвободиться in vivo. По существу, зашивание или глазная фиксация означает только второстепенный или дополнительный фактор, и их применение может увеличить время выздоровления, дискомфорт пациента и риск инфекции или других осложнений.

В заявках на патент US 11/742350; 11/859310; 11/952938; 11/364687 обсуждается применение внутриглазных композиций, содержащих анти-ФРЭС терапевтический агент такой, как бевацизумаб. Известны препараты макромолекул для внутриглазного применения, см., например, заявки с серийным номером 11/370301; 11/364687; 60/721600; 11/116698 и 60/567423.

Важно, хотя сухая ВДЖП является наиболее распространенной формой ВДЖП, не считая применения антиоксидантов (таких, как высокие дозы витамина С, Е, бета-каротина и/или цинка для нейтрализации активных форм кислорода в сетчатке) «не существует современной терапии для наиболее распространенной «сухой» ВДЖП». Gehrs К. et al., Age-related macular degeneration - emerging pathogenetic and therapeutic concepts, Ann Med 2006; 38:450-471. Таким образом, «не существует способа лечения для наиболее преобладающей атрофической (сухой) формы ВДЖП». Petrukhin К. New therapeutic targets in atrophic age-related macular degeneration, Expert Opin. Ther. Targets 92007) 11(5): 625-639.

Таким образом, было бы предпочтительно иметь систему доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, подходящую для внутриглазного применения, с целью лечения сухой ВДЖП. Таким образом, необходимое представляет собой композицию и способ лечения сухой ВДЖП.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность посредством разработки композиций и способов лечения сухой ВДЖП. В частности, настоящее изобретение обеспечивает эффективную внутриглазную терапию для лечения сухой ВДЖП посредством применения системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, подходящей для внутриглазного (т.е. интравитреального) применения.

Определения

Нижеприведенные термины имеют следующие значения:

«Антинеоваскулярный агент» означает соединение, обладающее антиангиогенным эффектом при введении в глаз, как например, посредством интравитреальной инъекции или имплантации.

«Анти-ФРЭС агент» означает соединение, ингибирующее активность или воздействие ФРЭС, и включает бевацизумаб, ранибизумаб, пегаптаниб, ФРЭС-нейтрализующие аптамеры, анти-ФРЭС моноклональные антитела, миРНК, кортикостероиды такие, как анокортав ацетат, ацетонид триамцинолона и ацетонид флуоцинолона; ингибиторы рецептора тирозинкиназы такие, как ваталаниб и рубоксистаурин, лактат скваламина и; факторы роста, включая фактор роста, выделяемый из пигментного эпителия.

«Приблизительно» означает примерно или около в контексте численной величины или диапазона, изложенных в данном документе описывает значение ±10% отчисленной величины или диапазона, описанной или заявленной.

«Активный агент», «лекарственное средство» и «терапевтический агент» в данном документе применяют взаимозаменяемо и относят к любому веществу (включая биологические или макромолекулы), применяемому для лечения глазного состояния.

«Биологически совместимый» по отношению к системе доставки лекарственного средства означает, что при внутриглазном введении системы доставки лекарственного средства в глаз млекопитающего не возникает значительной иммунногенной реакции.

«Биоразрушаемый полимер» означает полимер, который деградирует in vivo. Полимер может быть гелевым или гидрогелевым типом полимера, ПЛП или ПЛГП полимером или их смесью или производными. Слова «биоразрушаемый» и «биодеградируемый» являются синонимами и в данном документе применяются взаимозаменяемо.

«Система доставки лекарственного средства» обозначает жидкость, гель, гидрогель, высоковязкий препарат, твердый имплант или микросферы, из которых терапевтическое количество терапевтического агента может быть высвобождено при введении in vivo системы доставки лекарственного средства посредством вшивания в ткань глаза или иной фиксации на месте посредством способов прикрепления.

«Сухая ВДЖП» (также относится к атрофической возрастной дегенерации желтого пятна) обозначает состояние сетчатки человека, при котором в желтом пятне присутствуют друзы, но с отсутствием или с небольшой неоваскуляризацией сетчатки. Сухая ВДЖП включает ВДЖП категории 1 (присутствует мало или только небольшие друзы), ВДЖП категории 2 (ранняя ВДЖП, при которой присутствуют друзы небольшого или среднего размера) и ВДЖП категории 3 (промежуточная ВДЖП, при которой присутствуют многочисленные средние или большие друзы). Наоборот, «влажная ВДЖП» обозначает состояние сетчатки человека, характеризующееся наличием ретинальной неоваскуляризации (категория 4 или прогрессивная ВДЖП) или потерей зрения. Маленькие друзы имеют диаметр менее 63 микрон, друзы среднего размера имеют диаметр между 63 и 124 микронами и большие друзы имеют диаметр 125 микрон или более.

«Внутриглазной» обозначает внутри или под тканью глаза. Внутриглазное введение системы доставки лекарственного средства включает введение системы доставки лекарственного средства в субтеноновую, субконъюнктивальную, супрахориоидальную, интравитреальную и подобные области. Внутриглазное введение системы доставки лекарственного средства исключает введение системы доставки лекарственного средства местно, системно, внутримышечно, подкожно, интраперитонеально и подобное.

«Глазное состояние» означает заболевание, недомогание или состояние, которое поражает или затрагивает глаз или одну из частей или участков глаза такое, как заболевание сетчатки. Глаз включает глазное яблоко и ткани и жидкости, которые составляют глазное яблоко, окологлазные мышцы (такие, как косые и прямые мышцы) и часть зрительного нерва, которая расположена внутри или прилегает к глазному яблоку.

«Состояние задней части глаза» означает заболевание, недомогание или состояние, которое поражает или затрагивает заднюю часть глаза или такой участок, как хориоид или склеру (в положении постериорном к плоскости, проходящей через постериорную стенку мембраны хрусталика), стекловидное тело, стекловидную камеру, сетчатку, зрительный нерв (т.е. диск зрительного нерва) и кровяные сосуды и нервы, которые васкуляризируют или иннервируют заднюю часть или участок глаза.

«По существу» означает между 51% и 100% числового значения или количества, таким образом обозначенного.

«Пригодный для внедрения (или имплантации) в (или вовнутрь) части глаза или участка» по отношению к системе доставки лекарственного средства означает систему доставки лекарственного средства, которая обладает размером (величиной) таким, что она может быть введена, инъецирована, внедрена или имплантирована без вызывания повышенного повреждения ткани и без излишнего физического препятствования существующему зрению пациента, которому имплантируют или внедряют имплант.

«Замедленный», как, например, «замедленный период» или «замедленное высвобождение» означает период времени свыше трех дней, предпочтительно по меньшей мере 20 дней (т.е. период времени от 20 до 365 дней) и наиболее предпочтительно по меньшей мере 30 дней. Замедленное высвобождение может продолжаться от приблизительно двух месяцев и до приблизительно четырех месяцев.

«Терапевтические уровни» или «терапевтическое количество» означает количество или концентрацию активного агента, который доставляется местно к части глаза, предназначенной для безопасного лечения глазного состояния, чтобы уменьшить или предотвратить симптом глазного состояния.

«Лечение» означает введение курса лечения пациенту. Лечение включает курс лечения, направленный на уменьшение существующего клинического симптома (такого, как количества и размера присутствующих друз) настоящего диагностированного глазного состояния (такого, как сухая ВДЖП), а также предотвращение ухудшения (или замедление скорости ухудшения) настоящего диагностированного глазного состояния до другого глазного состояния (такого, как влажная ВДЖП), которое имеет дополнительные или новые клинические симптомы (такие, как потеря зрения и/или неоваскуляризация).

Воплощение настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания сетчатки такого, как дегенерация желтого пятна, такой, как сухая возрастная дегенерация желтого пятна (сухая ВДЖП). Способ может содержать этап введения антинеоваскулярного агента в глаз пациента с сухой ВДЖП, таким образом, вылечивая сухую ВДЖП. Антинеоваскулярный агент может быть антиваскулярным агентом эндотелиального фактора роста (ФРЭС) и примером анти-ФРЭС агента может быть бевацизумаб, ранибизумаб и пегаптаниб, а также производные, сложные эфиры, соли и смеси этих анти-ФРЭС агентов.

Предпочтительно, антинеоваскулярный агент вводят согласно способу, находящемуся в пределах данного изобретения в качестве или в качестве части биосовместимой системы доставки лекарственного средства. Таким образом, биосовместимая система доставки лекарственного средства может содержать антинеоваскулярный агент и полимерный носитель, ассоциированный с антинеоваскулярным агентом. Полимерный носитель может быть выбран из группы, состоящей из полимерной молочной кислоты (ПМК), полимерной гликолевой кислоты (ПГК), сополимера молочной и гликолевой кислот (ПМГК), полимерной гидроксипропилметилцеллюлозы и полимерной гиалуроновой кислоты и их смеси.

Антинеоваскулярный агент может быть ассоциирован с полимерным носителем посредством гомогенного диспергирования по всему полимерному носителю, и этап введения способа может быть выполнен посредством впрыскивания антинеоваскулярного агента в переднюю внутриглазную область или заднюю внутриглазную область такую, как стекловидная полость.

Другое воплощение изобретения представляет собой способ лечения сухой ВДЖП посредством создания биосовместимой системы доставки лекарственного средства, содержащей антинеоваскулярный агент (т.е. бевацизумаб или его производное, сложный эфир или соль) и полимерный носитель, ассоциированный с антинеоваскулярным агентом, и инъецирование системы доставки лекарственного средства в стекловидную полость глаза пациента с сухой ВДЖП, таким образом, вылечивания сухой ВДЖП.

Предпочтительно система доставки лекарственного средства в пределах изобретения может включать или содержать от приблизительно 5 мкг до приблизительно 3 мг антинеоваскулярного агента, бевацизумаба. Установлено с некоторыми отличиями, система доставки лекарственного средства в пределах изобретения может высвобождать in vivo в среднем от приблизительно 10 нг до приблизительно 40 мкг антинеоваскулярного агента (такого как бевацизумаб) в течение периода 24 часов после внутриглазного введения имплантата системы доставки лекарственного средства. Предпочтительно, система доставки лекарственного средства высвобождает в среднем от приблизительно 14 мкг до приблизительно 28 мкг антинеоваскулярного агента (т.е. бевацизумаба) в течение периода 24 часов после внутриглазного введения имплантата системы доставки лекарственного средства. Более предпочтительно, система доставки лекарственного средства может высвобождать в среднем от приблизительно 7 мкг до приблизительно 14 мкг антинеоваскулярного агента (т.е. бевацизумаба) в течение периода 24 часов после внутриглазного введения имплантата системы доставки лекарственного средства. В одном воплощении система доставки лекарственного средства может высвобождать от приблизительно 10 нг до приблизительно 200 мкг антинеоваскулярного агента (такого как бевацизумаб) в течение периода 24 часов после внутриглазного введения имплантата системы доставки лекарственного средства.

Детализированный способ в объеме изобретения представляет собой способ лечения сухой ВДЖП у пациента с сухой ВДЖП в одном глазу и влажной ВДЖП в другом глазу, способ, включающий этап инъекции биосовместимой системы доставки лекарственного средства, содержащей антинеоваскулярный агент и полимерный носитель, ассоциированный с антинеоваскулярным агентом, в стекловидную полость глаза пациента с сухой ВДЖП, таким образом, вылечивая сухую ВДЖП посредством предотвращения или замедления развития сухой ВДЖП во влажную ВДЖП в обработанном глазу.

Дополнительный детализированный способ в объеме изобретения представляет собой способ низких доз для лечения сухой ВДЖП, способ, содержащий этапы: (а) приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащей от приблизительно 5 мкг до приблизительно 20 мкг бевацизумаба и носителя из полимерной гиалуроновой кислоты, ассоциированного с бевацизумабом, (b) инъецирование системы доставки лекарственного средства в стекловидную полость глаза пациента с сухой ВДЖП, и (с) высвобождение из системы доставки лекарственного средства в среднем от приблизительно 14 нг до приблизительно 120 нг бевацизумаба в течение периода 24 часов в течение периода времени приблизительно 1 месяц или более или, в течение приблизительно 2 месяцев, или в течение приблизительно 3 месяцев, или более (предпочтительно, система доставки лекарственного средства может высвобождать активный агент в течение от приблизительно 3 до приблизительно 6 месяцев), таким образом, вылечивая сухую ВДЖП при помощи низких доз бевацизумаба, высвобождаемых из системы доставки лекарственного средства. Оставшийся, неинъецированный глаз пациента может иметь влажную ВДЖП и сухую ВДЖП, вылечиваемую посредством предотвращения или замедления возникновения неоваскуляризации сетчатки в инъецируемом глазу с сухой ВДЖП.

Система доставки лекарственного средства может обладать вязкостью от приблизительно 130000 сП до приблизительно 300000 сП при скорости сдвига приблизительно 0,1/с при приблизительно 25°С, и система доставки лекарственного средства может быть инъецирована при помощи 25-30-мерного шприца.

Настоящее изобретение также включает способ с низкими дозами для лечения сухой ВДЖП, при этом способ включает этапы: (а) приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащей от приблизительно 5 мкг до приблизительно 20 мкг бевацизумаба и носитель из полимерной гиалуроновой кислоты, ассоциированный с бевацизумабом, (b) инъекции системы доставки лекарственного средства при помощи 25-30-мер