Изолят оплодотворенных яиц и его применение

Изолят оплодотворенных яиц и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Для данной заявки испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 61/020541, зарегистрированной 11 января 2008 года, и предварительной заявке США № 61/033184, зарегистрированной 3 марта 2008 года, таким образом, включенными в качестве ссылки.

Область изобретения

Изобретение относится к изоляту оплодотворенных яиц, включая изолят, полученный любым из способов, указанных в описании, и его применению для лечения психических расстройств.

Предпосылки изобретения

Большое депрессивное расстройство (также известное как большая депрессия, клиническая депрессия, униполярная депрессия и униполярное расстройство) является очень распространенным среди всего населения. Самые последние североамериканские данные свидетельствуют о 14,5% риске возникновения большой депрессии в течение жизни у взрослых и 8,1% ежегодной заболеваемости (данные из 2004 National Survey on Drug Use and Health: National findings; Revisions as of 9/8/2005; Department of Health and Human Services. Substance Abuse and Mental Health Services Administration Office of Applied Studies).

Средняя продолжительность эпизода депрессии с применением современных лекарственных средств составляет приблизительно 16 недель, хотя некоторые данные свидетельствуют о большей продолжительности эпизода, составляющей приблизительно 6-8 месяцев, что существенно меньше, чем в эпоху до терапии антидепрессантами, когда продолжительность эпизода составляла приблизительно 18 месяцев (Kendler, McLeod, Patten).

Антидепрессанты оказывают очень выраженное положительное воздействие на лечение депрессии и снижение страдания пациентов. У пациентов с депрессией часто ослаблена деятельность, и у них часто присутствуют коморбидные расстройства, такие как наркотическая зависимость и токсикомания, которые можно отнести к исходной депрессии. Депрессия приводит к повышенному использованию услуг в области здравоохранения и оказывает разрушительное влияние на общественную структуру и общественную экономику.

Причина депрессии известна не полностью. В течение последних нескольких десятилетий главной этиологической теорией депрессии являлось нарушение синтеза и активности моноаминов, и подтверждение этому было подкреплено эффективностью лекарственных средств, которые усиливают активность моноаминов, в особенности серотонинергических и/или норадренергических. Однако тот или иной антидепрессант эффективен только в какой-либо из подгрупп пациентов с депрессией и часто только частично. Существующие средства, применяемые в контролируемых исследованиях в экспериментальных условиях с выбранными образцами, демонстрируют эффективность только приблизительно для 60% пациентов и только приблизительно половина из них достигали полной ремиссии симптомов. Это важно, поскольку наличие остаточных симптомов является серьезным прогностическим признаком рецидива. Также существуют другие физиологические изменения, связанные с депрессией и свидетельствующие о более сложном взаимодействии этиологических факторов, включая роль вторичных мессенджеров, опосредующих мембраносвязанные и внутриклеточные процессы. Это привело к исследованию гормональных путей, таких как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ΗΡΑ) (активность которой повышена у 20-40% пациентов с депрессией, находящихся вне медицинских учреждений), система щитовидной железы (5-10% пациентов с депрессией имеют ранее не обнаруженную дисфункцию щитовидной железы), гормон роста, пролактин, и роли воспалительных процессов и их маркеров, таких как интерлейкин 1 и 6 и фактор некроза опухоли.

У большинства индивидуумов с большим депрессивным расстройством происходит возвращение симптомов в определенной степени, и у 20-30% течение является хроническим (определяемое как уровень тяжести симптомов депрессии на уровне синдрома за два года и более (Treatment of Chronic Depression (Editorial))).

Все индивидуумы с депрессией нуждаются в продолжении медикаментозного лечения для предотвращения рецидива и обеспечения выздоровления. Значительная часть пациентов с депрессией нуждаются в поддержании медикаментозного лечения для предотвращения рецидива и закрепления психологического выздоровления. Однако, несмотря на то что одним из основных факторов эффективной терапии антидепрессантами является поддержание достаточной для пациента дозы в течение достаточного периода времени, часто это бывает затруднительным. Многие пациенты боятся принимать существующие антидепрессанты из-за реальных или мнимых физических эффектов. Некоторые пациенты предпочитают применять так называемые натуральные укрепляющие здоровье вещества и нефармакологические вмешательства. Пациенты, готовые принимать антидепрессанты, часто сталкиваются с широким спектром побочных эффектов, которые заставляют их не соблюдать терапию или полностью отказываться от нее. Например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), как правило, вызывают желудочно-кишечное расстройство, головные боли, нарушение сна и значительные половые расстройства, наряду со многими другими побочными эффектами. Многие антидепрессанты обладают, по меньшей мере, некоторыми значительными побочными эффектами, что ограничивает способность врача эффективно лечить многих пациентов.

Депрессия может быть ассоциирована с другими расстройствами и/или синдромами, включая тревожность, такую как генерализованное тревожное расстройство, половую дисфункцию, сезонную депрессию, социальное тревожное расстройство, также известное как социофобия, биполярное расстройство и деменцию.

Широко известно, что ограниченная эффективность, частые нежелательные побочные эффекты и физиологические факторы, которые могут вызывать депрессию или иным образом воздействовать на ее течение, делают необходимым продолжение поиска новых соединений с новыми фармакологическими эффектами для решения значительной для здравоохранения проблемы депрессии.

Краткое описание фигур

Специалисту в соответствующих областях понятно, что описанные ниже фигуры приведены только в иллюстративных целях. Фигуры не предназначены для какого-либо ограничения объема изобретения.

Фиг.1 является изображением эмбриона, удаленного из яйца в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Фиг.2 является изображением лиофилизированного эмбриона в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Фиг.3 является изображением лиофилизированных эмбрионов в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Фиг.4 является изображением лиофилизированного эмбриона в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Фиг.5 является изображением суспензии некоторого количества эмбрионов в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг.6 представлена ВЭЖХ изолята оплодотворенных яиц в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг.7 приведены результаты анализа изолята оплодотворенных яиц в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг.8 представлена диаграмма эффекта различных концентраций верхнего изолята образца #20 (мкг/мл) изолята оплодотворенных яиц на связывание меченного радиоактивным изотопом CGP 39653 с участком связывания агониста (инотропным) NMDA-рецептора глутамата (измеряемое в процентах специфического связывания), а также IC₅₀ и K_i для NMDA и верхнего изолята образца #20.

На фиг.9 представлена диаграмма эффекта различных концентраций верхнего изолята образца #20 (мкг/мл) изолята оплодотворенных яиц на связывание меченной радиоактивным изотопом каиновой кислоты с каинатным (ионотропным) участком связывания каинатного рецептора глутамата (измеряемое в процентах специфического связывания), а также IC₅₀ и K_i для каиновой кислоты и верхнего изолята образца #20.

На фиг.10 представлена диаграмма эффекта различных концентраций верхнего изолята образца #20 (мкг/мл) изолята оплодотворенных яиц на связывание меченного радиоактивным изотопом α-амино-3-гидроксил-5-метил-4-изоксазол-пропионата (AMPA) с участком связывания AMPA (ионотропным) AMPA-рецептора (измеряемое в процентах специфического связывания), а также IC₅₀ и K_i для (+/-) AMPA HBr и верхнего изолята образца #20.

На фиг.11 представлена диаграмма эффекта различных концентраций верхнего изолята образца #20 (мкг/мл) изолята оплодотворенных яиц на связывание меченного радиоактивным изотопом MDL-105,519 с глициновым участком связывания, который является стрихнин-нечувствительным (ионотропным) участком NMDA-рецептора глутамата (измеряемое в процентах специфического связывания), а также IC₅₀ и K_i для MBL-105,519 и верхнего изолята образца #20.

На фиг.12 представлена диаграмма эффекта различных концентраций верхнего изолята образца #20 (мкг/мл) изолята оплодотворенных яиц на связывание нейрокинина A (NKA) с NK2-рецепторами (измеряемое в процентах специфического связывания), а также IC₅₀ и K_i для нейрокинина A и верхнего изолята образца #20.

Подробное описание изобретения

По настоящему изобретению описаны изоляты оплодотворенных яиц и их применение для лечения психических расстройств.

Изоляты оплодотворенных яиц - получение

По одному из аспектов изобретения представлен способ получения измельченного образца, по меньшей мере, одного эмбриона или получение измельченного образца из части или всего содержимого оплодотворенного яйца. По меньшей мере, одно оплодотворенное яйцо инкубируют где угодно приблизительно от 3 приблизительно до 15 дней, более предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 5 дней, или более предпочтительно приблизительно от 6 приблизительно до 12 дней, и даже более предпочтительно приблизительно от 7 приблизительно до 9 дней со дня, когда яйцеклетку оплодотворили. Как правило, оплодотворенное яйцо инкубируют в течение периода времени, позволяющего начинаться ангиогенезу и/или созревать эмбриону до такого момента, когда эмбрионы становятся видны невооруженным взглядом. Яйца могут представлять собой яйца различного происхождения, например от птиц, рептилий или яйцекладущих млекопитающих. Как правило, подходит любое яйцо, из которого можно удалить эмбрион или кровеносные сосуды, ассоциированные с эмбрионом. Яйца предпочтительно представляют собой яйца птиц, и их можно получать от любой птицы, выведенной для получения яиц, такой как курица, гусыня, утка и т.п. Яйца кур предпочтительны по причинам, включающим их доступность и возможность их массового производства. Инкубация может происходить в любой среде, при условии, что яйца хранят при температуре в течение длительного периода времени, что позволяет эмбриону созреть. Подходящая для инкубации температура находится в диапазоне приблизительно от 20°C приблизительно до 60°C, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 25°C приблизительно до 55°C и более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 35°C приблизительно до 45°C. Как только яйца проинкубированы в течение периода времени, их необязательно можно обрабатывать для уменьшения внешней микрофлоры или же стерилизовать подходящими способами, такими как мытье яичной скорлупы растворителями, такими как, например, приблизительно от 50% приблизительно до 95% раствор этанола, с последующим периодом времени, позволяющим обеспечить выпаривание и высушивание растворителя, или посредством вращения яиц под ультрафиолетовым (UV) источником света в течение подходящего периода времени. Перед дальнейшими манипуляциями с яйцом предпочтительно выпарить любой растворитель. Затем яйца разбивают для получения внутреннего содержимого. Яйца можно разбивать в стерильных условиях либо вручную, либо с применением подходящего механического устройства. Эта процедура и/или все или большинство из описанных выше и ниже процедур можно производить в охлажденной атмосфере, такой как атмосфера при приблизительно 5°C.

По одному из аспектов изобретения содержимое яйца собирают в контейнер, такой как контейнер из нержавеющей стали, который предпочтительно простерилизован и/или охлажден. Содержимое из контейнера или из яйца необязательно можно подвергать фильтрации, например, поместив в сито. Отверстия сита могут составлять приблизительно от 0,5 приблизительно до 4 мм, более предпочтительно приблизительно 1 мм. Предпочтительно стерильное сито.

Необязательно, содержимое яйца и/или некоторое количество или всю разбитую скорлупу можно помещать непосредственно в сито. Содержимому яйца и/или некоторому количеству или всей разбитой скорлупе позволяют профильтроваться сквозь сито в течение такого периода времени, чтобы по существу не было дальнейшего просачивания жидкости сквозь сито. Разбитую скорлупу можно удалить из содержимого яйца до, во время или после фильтрации. После фильтрации твердый или твердый и полутвердый ретентат может содержать эмбрион, сосудистую соединительную ткань, значительную часть или весь яичный белок, значительную часть или всю халазу и чистый желточный мешок. Полутвердый ретентат может содержать твердый материал, а также вязкий материал, такой как студенистый материал, например, яичный белок. Ретентат или полутвердый ретентат необязательно можно промывать, по меньшей мере, однократно с подходящим растворителем, таким как буферный раствор, стерильная деионизированная вода или любой подходящий солевой раствор. Например, можно использовать стерильный натрий-фосфатный буфер (PBS).

Ретентат можно собирать из одного яйца, а затем лиофилизировать способами, описываемыми в настоящем документе, или ретентат можно собирать из одного или нескольких яиц вместе и затем лиофилизировать способами, описываемыми в настоящем документе.

По другому аспекту изобретения яичный белок и/или эмбрион по существу можно отделять от остального содержимого яйца. Яичный белок по существу можно отделять от остального содержимого яйца любым подходящим способом, таким как переливание яичного белка или отсасывание. Эмбрион по существу можно отделять от яичного белка вручную или другим подходящим способом, определяемым специалистом. На фиг.1 представлен пример удаленного из яйца и промытого буфером эмбриона. Специалистам в данной области будет понятно, что эмбрион по существу можно отделять от яичного белка и остального внутреннего содержимого одновременно. Например, эмбрион можно удалять вручную из яичного белка и остального внутреннего содержимого с применением щипчиков или другого подходящего инструмента. В некоторых случаях эмбрион можно очищать от желточного мешка, который формирует часть остального внутреннего содержимого.

Как только эмбрион по большей части отделили от яичного белка и остального внутреннего содержимого яйца, его необязательно можно промывать, по меньшей мере, однократно с подходящим растворителем, таким как буферный раствор, стерильная деионизированная вода или любой подходящий солевой раствор. Например, можно использовать стерильный натрий-фосфатный буфер (PBS).

Следует понимать, что в том случае, когда содержимое подвергали фильтрации, приведенные ниже способы, применяемые для содержимого яйца, фактически можно применять для ретентата. Также понятно, что для получения изолята оплодотворенных яиц по настоящему изобретению целое оплодотворенное яйцо можно разбивать, удалять скорлупу и подвергать очищенное от скорлупы яйцо заморозке и лиофилизации по любому из способов, описанных выше и ниже. Кроме того, можно разбивать более одного яйца, удалять скорлупу, объединять целые очищенные от скорлупы оплодотворенные яйца, перемешивать их до образования суспензии, замораживать и лиофилизировать по любому из способов, описанных выше и ниже.

Содержимое яиц или эмбрионы помещают, по меньшей мере, в один замораживаемый контейнер. Контейнер может представлять собой, например, пробирку, чашку Петри, лабораторный стакан, лоток из нержавеющей стали или пластиковый контейнер. Предпочтительно, замораживать содержимое или эмбрионы очень быстро после удаления скорлупы, например, в течение приблизительно 2 часов, более предпочтительно в течение приблизительно 1 часа, и даже более предпочтительно в течение приблизительно 0,5 часа или настолько быстро насколько возможно. В зависимости от того, как долго содержимое или эмбрионы замораживали, температура заморозки должна находиться в диапазоне приблизительно от -50°C приблизительно до 10°C, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от -40°C приблизительно до 5°C и даже более предпочтительно в диапазоне приблизительно от -35°C приблизительно до -25°C. Предпочтительно, замораживать содержимое или эмбрионы, по меньшей мере, приблизительно на 6 часов, более предпочтительно - по меньшей мере, приблизительно на 12 часов, даже более предпочтительно - по меньшей мере, приблизительно на 24 часа. Замороженное содержимое или эмбрионы можно лиофилизировать после периода времени. Содержимое или эмбрионы можно полностью замораживать до этапа лиофилизации. На фиг.2 и 3 представлены примеры эмбрионов после лиофилизации.

Необязательно можно складывать замороженное и незамороженное содержимое и эмбрионы в подходящий контейнер, такой как лабораторный стакан или пластиковый контейнер, перемешивать или смешивать с подходящим растворителем, если необходимо, для получения суспензии. Растворитель может быть водным для увлажнения перемешанного содержимого или эмбрионов и замораживаемым в стандартных лабораторных морозильных камерах. Подходящие растворители включают воду, водный буфер и т.п. Для получения суспензии предпочтительно смешивать содержимое и/или эмбрионы. Содержимое или эмбрионы можно смешивать или гомогенизировать, например, с применением переносного измельчителя или других подходящих способов. Можно замораживать суспензию, как описано выше, и лиофилизировать. Предпочтительно осуществлять лиофилизацию при предельных температурах в диапазоне приблизительно от -80°C приблизительно до -10°C, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от -65°C приблизительно до -15°C и даже более предпочтительно в диапазоне приблизительно от -40°C приблизительно до -20°C и при давлении приблизительно 500 мм рт.ст. или другом подходящем давлении, определяемом специалистом. Лиофилизацию проводят при предельных температурах в течение периода времени в диапазоне приблизительно от 1 приблизительно до 6 часов, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 2 приблизительно до 5 часов, и даже более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 3 приблизительно до 4 часов. Полную лиофилизацию, как правило, проводят в течение периода времени в диапазоне приблизительно от 15 приблизительно до 45 часов, более обычно приблизительно от 25 приблизительно до 35 часов, и даже более обычно в диапазоне приблизительно от 28 приблизительно до 32 часов.

По другому аспекту изобретения лиофилизированное содержимое, лиофилизированный эмбрион или лиофилизированную суспензию рассеивают и/или распыляют, если необходимо, для получения по существу гомогенного порошка. Содержимое, замороженное индивидуально или в меньших группах, можно объединять вместе до или после этапа распыления для получения по существу гомогенного порошка. Распыление можно осуществлять, например, механически, используя подходящий прибор, такой как кофейная мельница или молотковая мельница, или вручную, используя подходящий инструмент, такой как стеклянный штабик. На фиг.4 представлен пример распыленного лиофилизированного эмбриона. Порошок необязательно можно стерилизовать перед хранением или использованием. Подходящая стерилизация не должна отрицательно влиять на определенные лиофилизированные компоненты

Применительно к любому описываемому в настоящем документе способу для контроля роста микроорганизмов в порошок или концентрат перед их хранением можно примешивать консерванты. Вместо добавления в порошок или в концентрат или в дополнение к нему консерванты также можно добавлять на другом этапе получения, в том числе перед лиофилизацией или стадией концентрации. Подходящие консерванты включают обычные пищевые консерванты, такие как 0,5% масс./масс. бензоат натрия и 0,2% масс./масс. сорбат калия. Специалист может выбрать другие подходящие консерванты.

Полученные описываемыми в настоящем документе способами порошки можно хранить в подходящих по существу герметичных контейнерах. Подходящие контейнеры включают пластиковые пакеты, бочки, пластиковые контейнеры, флаконы, их сочетания и т.п. Например, порошок можно упаковывать в контролируемых асептических условиях в стерильные полиэтиленовые/полипропиленовые флаконы с защищающими от неумелого обращения пломбами. Порошок можно хранить в атмосфере по существу сухого инертного газа, такого как азот. Предпочтительно хранить порошок при комнатной температуре или холоднее, например, при температуре в диапазоне приблизительно от 10°C приблизительно до 25°C, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 15°C приблизительно до -20°C. При длительном хранении предпочтительно хранить порошок при температуре приблизительно -10°C или ниже или более предпочтительно -20°C или ниже. Можно хранить порошок в течение периода времени по существу в сухой атмосфере. Порошок также можно хранить в вакуумной упаковке.

По другому варианту осуществления настоящего изобретения получают суспензию, как описано выше, или могут получать ее отделением содержимого или эмбрионов от яичной скорлупы, по меньшей мере, из одного оплодотворенного яйца, и складывают отделенное содержимое или эмбрионы в подходящий контейнер. На этом этапе можно охлаждать отделенное содержимое или эмбрионы. Например, можно помещать контейнер в лед для облегчения охлаждения. Для получения суспензии можно перемешивать содержимое и эмбрионы с применением способов, описанных выше. На фиг.5 представлен пример контейнера с суспензией эмбрионов. Можно лиофилизировать суспензию как описано выше или частично или полностью использовать для экстракции следующим образом.

Водную экстракцию можно проводить, смешивая суспензию с водным раствором в течение периода времени. Водный раствор может содержать воду, водный буфер или любой другой водный растворитель. Если водный раствор содержит воду, предпочтительно дистиллировать воду, а более предпочтительно также деионизировать воду перед применением. Например, воду можно обрабатывать, используя обратный осмос (R.O.). Можно перемешивать суспензию и водный раствор, например, посредством встряхивания в течение периода времени, где период времени находится в диапазоне приблизительно от 5 приблизительно до 60 минут, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 10 приблизительно до 45 минут и даже более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 15 приблизительно до 40 минут. Желательно, чтобы водный раствор обладал достаточным воздействием на содержимое суспензии, с тем чтобы любые по существу гидрофильные молекулы в растворе были растворены в водном растворе. Можно использовать объем водного раствора по существу эквивалентный объему суспензии, но можно использовать объем в 1,5 раза, 2 раза или даже 3 раза превосходящий объем суспензии. Необязательно можно слегка нагревать смесь на этапе перемешивания. После перемешивания водный раствор можно по существу очищать, удаляя любую твердую фракцию в смеси с применением подходящих способов, таких как центрифугирование или фильтрация. Затем очищенную водную фракцию замораживают и лиофилизируют для получения порошка, который необязательно можно стерилизовать способами, описываемыми в настоящем документе.

По другому аспекту изобретения, полученную описываемыми выше способами суспензию можно перемешать по существу с гидрофобным растворителем. Предпочтительно охлаждать по существу гидрофобный растворитель. Подходящие гидрофобные растворители включают, например, простой эфир, хлороформ, гексан, петролейный эфир или ацетонитрил. Например, можно использовать простой эфир, особенно простой диэтиловый эфир. Суспензию перемешивают с гидрофобным растворителем в течение периода времени, как описано выше. Специалисту в соответствующих областях будет понятно, что любые этапы способа с применением по существу гидрофобного растворителя нужно проводить в вытяжном шкафу или подобном устройстве, и растворители необходимо держать вдали от открытого пламени и источников тепла. После периода перемешивания твердые фракции смеси можно по существу удалить из фракции растворителя подходящими способами, такими как центрифугирование и фильтрация. Фракция растворителя будет содержать по существу гидрофобный растворитель, а также может содержать водную фракцию. Фракцию растворителя можно переносить в делительную воронку или по существу эквивалентное устройство для разделения водной фракции и фракции гидрофобного растворителя. Если верхним слоем является фракция гидрофобного растворителя, то ее можно пропускать через сифон или удалять из делительной воронки после удаления нижней водной фракции. Альтернативно, можно замораживать нижнюю водную фракцию, тем самым позволяя верхнему основанному на эфире слою отстояться. Водную порцию можно экстрагировать с гидрофобным растворителем несколько раз, например, приблизительно 3 раза. Можно использовать объем гидрофобного растворителя, по существу эквивалентный объему водной фракции, но можно использовать объем, в 1,5 раза, 2 раза или даже 3 раза превосходящий объем водного растворителя. Также подходят и другие соотношения.

После экстракции все гидрофобные изоляты можно объединять и концентрировать подходящим способом. Концентрированные изоляты можно хранить при температуре ниже комнатной, такой как приблизительно 5°C, в подходящем контейнере, который по существу герметичен, такой как герметичный.

По другому аспекту изобретения полученную любым из вышеописанных способов суспензию можно очищать перед экстракцией. Предпочтительные этапы очистки включают способы фильтрации с применением таких фильтров, как сито или фильтровальная бумага или подушка. Другие этапы очистки могут включать способы центрифугирования. К фильтрату, полученному на этапе фильтрования до этапа очистки, можно добавлять ускоритель фильтрования, такой как Superflow DE™. Некоторое количество полученного в результате фильтрата можно замораживать в подходящем контейнере для лиофилизации. Также некоторое количество полученного в результате фильтрата можно перемешивать с гидрофобным растворителем, как описано выше, так чтобы сформировать водный слой и гидрофобный слой. Слои можно разделять, концентрировать и хранить, как описано в настоящем документе.

Чтобы увеличить эффективность, изолят оплодотворенных яиц, полученный различными способами, описываемыми в настоящем документе, можно составлять, повторяя и/или сочетая способы. Например, экстракцию водного и/или гидрофобного растворителя можно повторять на одном и том же образце для концентрирования активных соединений.

Изолят оплодотворенных яиц - применение

Изолят оплодотворенных яиц, полученный способами, описываемыми в настоящем документе, или полученный сходными способами, которые очевидны для специалиста на основе настоящего изобретения, можно использовать для лечения пациентов, страдающих психическими расстройствами, включая депрессивные аффективные расстройства, такие как большое депрессивное расстройство, дистимию, депрессивную фазу биполярного расстройства, депрессию, обусловленную общим состоянием здоровья, такую как депрессия, связанная с деменцией или шизоаффективное расстройство, депрессию, вызванную приемом веществ и сезонную депрессию, тревожное расстройство, такое как генерализованное тревожное расстройство, социофобия и паническое расстройство, и половую дисфункцию. Как будет понятно специалисту в соответствующих областях, лечение таких расстройств, как депрессия или тревожность, может стать удобным подходом для лечения других расстройств и/или синдромов, с которыми они могут быть ассоциированы, такими как те, что приведены выше. В одном из вариантов осуществления пациент является человеком.

Как подробно описано в настоящем документе, определяли, что изолят оплодотворенных яиц по настоящему изобретению противодействует связывающим взаимодействиям определенных лигандов с их рецепторами. В частности, обнаружили, что изолят оплодотворенных яиц по настоящему изобретению обладает способностью вытеснять глутамат из четырех его главных рецепторов. Кроме того, изолят оплодотворенных яиц может вытеснять нейромедиатор нейрокинин A (NKA) из его рецептора, нейрокинин 2 (NK2-рецептор). По данным авторов настоящего изобретения, это первый известный случай, когда этим двум группам рецепторов противодействует одно вещество.

Глутаминовая кислота (глутамат) является одним из наиболее возбуждающих веществ в головном мозге человека. Известно, что ряд заболеваний и состояний регулируются или связаны с активацией одного или нескольких рецепторов глутамата. Эти заболевания и состояния включают депрессию (см., например, Paul, Toro, Mathew 2005, Krystal, Sanacora 2003, Svenningsson, McNally), большое депрессивное расстройство (см., например, Maeng, Chourbaji, Mathew 2008), тревожность (см., например, Rorick-Kehn), болезнь Альцгеймера (см., например, Walton, Koch, Hynd), эпилепсию (см. например, Kew, Vincent), шизофрению (см., например, McCullumsmith, Lewis, MacDonald, Javitt), нарушение функций клеток головного мозга после инсульта/ишемии (см., например, Ginsberg, Kew), боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига) (см., например, Mathew 2008, Miller), латиризм (см., например, Spencer, Ravindranath), аутизм (см., например, Chez), задержку умственного развития (см., например, Bowie), нарушение восприятия (см., например, Cheon), биполярную депрессию (см., например, Mathew 2008) и манию (см., например, Krystal). Кроме того, показано, что антагонисты рецептора глутамата, такие как кетамин и рилузол, можно использовать для лечения депрессии (Mathew 2008), большого депрессивного расстройства (Maeng, Mathew 2008, Zarate 2004, Sanacora 2007), бокового амиотрофического склероза (Mathew 2008, Miller) и биполярной депрессии (Mathew 2008, Zarate 2005). Ингибирование активации одного или нескольких рецепторов глутамата посредством ингибирования связывания глутамата с его рецептором может ослабить или устранить состояния или заболевания, регулируемые или ассоциированные с одним или несколькими рецепторами глутамата. Поскольку было определено, как описано в настоящем документе, что изолят оплодотворенных яиц по настоящему изобретению связывается с одним или несколькими рецепторами глутамата, то изолят оплодотворенных яиц по настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний и состояний, связанных или регулируемых одним или несколькими рецепторами глутамата.

Таким образом, другой аспект изобретения описывает способ лечения заболевания или состояния, ассоциированного или регулируемого рецептором глутамата, с применением изолята оплодотворенных яиц, способ, включающий этап введения терапевтически эффективного количества изолята оплодотворенных яиц нуждающемуся в этом пациенту. Среди таких рецепторов глутамата существуют ионотропные рецепторы глутамата, например, рецептор α-амино-3-гидроксил-5-метил-4-изоксазол-пропионата (AMPA), каинатный рецептор и рецептор N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA). Заболевание или состояние, ассоциированное или регулируемое рецептором глутамата, может включать депрессию, большое депрессивное расстройство, тревожность, болезнь Альцгеймера, эпилепсию, шизофрению, нарушение функций клеток головного мозга после инсульта/ишемии, боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига), латиризм, аутизм, задержку умственного развития, нарушение восприятия, биполярную депрессию или манию.

Также известен ряд заболеваний и состояний, регулируемых или связанных с активацией NK2-рецепторов. Такие заболевания или состояния включают депрессию (см., например, Dableh, Ahlstedt, Michale, Louis, Steinberg, Salome, Holmes, Steinberg, Husum), тревожность (см., например, Ahlstedt, Michale, Louis, Greibel, Steinberg, Stratton, Teixeira, Walsh, Salome, Holmes), синдром раздраженного или воспаленного кишечника (см., например, Ahlstedt, Lecci, Evangelista, Toulouse), воспалительные заболевания дыхательных путей (см., например, Bai) и недержание мочи (см., например, Ahlstedt, Rizzo). Кроме того, показано, что антагонисты NK2-рецепторов, такие как саредутант (SR 48964), можно использовать для повышения антидепрессант-подобных эффектов (Salome, Dableh, Steinberg, Michale, Louis) и анксиолитических эффектов (Teixeira, Salome, Griebel, Michale, Louis) на животных моделях, также проводили исследования на людях. Ингибирование активации NK2-рецепторов посредством ингибирования связывания эндогенного лиганда (лигандов) NK2, например NKA, с его рецептором может ослабить состояния или заболевания, регулируемые или ассоциированные с NK2-рецепторами. Поскольку было определено, как описано в настоящем документе, что изолят оплодотворенных яиц по настоящему изобретению связывается с NK2-рецепторами, то изолят оплодотворенных яиц по настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний и состояний, ассоциированных или регулируемых NK2-рецепторами.

Таким образом, другой аспект изобретения описывает способ лечения заболевания или состояния, ассоциированного или регулируемого NK2-рецепторами, с применением изолята оплодотворенных яиц, способ, включающий этап введения терапевтически эффективного количества изолята оплодотворенных яиц нуждающемуся в этом пациенту. Заболевания или состояния, ассоциированные или регулируемые NK2-рецепторами, могут включать депрессию, тревожность, синдром раздраженного кишечника или недержание мочи.

Изолят оплодотворенных яиц, используемый для лечения заболевания или состояния, ассоциированного или регулируемого одним или несколькими рецепторами глутамата и NK2-рецепторами, может содержать лиофилизированный эмбрион, овальбумин и чистый желточный мешок из оплодотворенного яйца или он может быть получен так, что не содержит существенного количества желтка из оплодотворенного яйца. Изолят оплодотворенных яиц можно получать способами, описываемыми в настоящем документе, или сходными способами, известными специалистам в данной области. В способах лечения заболевания или состояния, ассоциированного или регулируемого рецепторами глутамата или NK2-рецепторами, пациент может проходить или не проходить психотерапию одновременно с лечением.

Другим аспектом изобретения являются способы лечения психических расстройств, включающие введение изолята оплодотворенных яиц нуждающемуся в этом пациенту и применение изолята оплодотворенных яиц для таких целей.

Изолят оплодотворенных яиц, описываемый в настоящем документе, можно составлять и вводить в различных лекарственных формах, таких как пригодные для введения пероральным (включая буккальным и сублингвальным), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, сублингвальный и трансдермальный), вагинальным, ректальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) путями. Особенно предпочтительны лекарственные формы, пригодные для введения пероральным путем. Другие предпочтительные лекарственные формы включают пригодные для введения вагинальным или ректальным путем, такие как суппозитории.

Составы изолята оплодотворенных яиц, пригодные для перорального введения, можно выпускать в виде отдельных единиц, таких как капсулы, таблетки, микрочастицы, порошки, гранулы, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, съедобных пен или муссов, или эмульсии "масло-в-воде" или "вода-в-масле". Изолят оплодотворенных яиц можно сочетать с подходящим пероральным фармацевтически приемлемым инертным носителем. В случае капсул подходящий инкапсулятор, такой как желатиновая оболочка, можно использовать для заключения в капсулу исключительно изолят оплодотворенных яиц или в сочетании с подходящим нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем (носителями). В отношении таблеток и капсул, например, приемлемые носители могут включать в качестве неограничивающих примеров съедобный углевод, такой как, например, крахмал или маннит, ароматизаторы, консерванты, дисперсанты, связывающие средства и красители, и может включать коллоидальную двуокись кремния. Также можно получать состав для п