Комбинации, предназначенные для лечения заболеваний, включающих пролиферацию клеток

Комбинации, предназначенные для лечения заболеваний, включающих пролиферацию клеток

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения заболеваний, включающих пролиферацию клеток, миграцию или апоптоз раковых клеток, или ангиогенез, и к их получению. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, включающих пролиферацию клеток, миграцию или апоптоз раковых клеток, или ангиогенез, и этот способ включает совместное введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, и/или совместное лечение лица, нуждающегося в таком лечении, эффективным количеством:

соединения 1 _ формулы (I)

в которой группы L, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обладают значениями, приведенными в формуле изобретения и описании, необязательно в форме его таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей и необязательно в форме его фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов, гидратов, полиморфных форм, физиологически функциональных производных или пролекарств; и

по меньшей мере дополнительного химиотерапевтического, иммунотерапевтического или иммуномодулирующего, антиангиогенного, гормонального или природного, полусинтетического или синтетического терапевтического средства 2 _ ; и/или

лучевой терапии или радиоиммунотерапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Polo-подобные киназы (ППК) представляют собой серин/треонинкиназы, которые играют важную роль в процессах регуляции клеточного цикла. В настоящее время известны четыре ППК, т.е. ППК-1, ППК-2, ППК-3 и ППК-4. ППК играют роль при возникновении и заканчивании митоза для клеток млекопитающих. В особенности для ППК-1 показано, что она играет главную роль в регуляции митоза (Glover et al. 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12:1791-9). Сверхэкспрессирование ППК-1, видимо, сильно связано с опухолевыми клетками, включая раковые (WO 2004/014899). Сверхэкспрессирование ППК-1 обнаружено для разных типов опухолей, таких как немелкоклеточный рак легких, плоскоклеточные карциномы, карциномы молочной железы, яичников и папиллярные карциномы, а также колоректальные типы рака (Wolf et al. 1997, Oncogene 14, pages 543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59, pages 2794-2797; Wolf et al. 2000, Pathol Res Pract. 196, pages 753-759; Weichert et al. 2004, Br. J. Cancer 90, pages 815-821; Ito et al. 2004, Br. J. Cancer 90, pages 414-418; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94, pages 148-152).

Для лечения заболеваний онкологической природы уже предложено большое количество химиотерапевтических, иммунотерапевтических или иммуномодулирующих, антиангиогенных или гормональных средств, которые можно применять в виде монотеорапии (лечение одним средством) или в виде комбинированной терапии (одновременное, раздельное или последовательное лечение более, чем одним средством) и/или которые можно объединить с лучевой терапией или радиоиммунотерапией. В этом контексте химиотерапевтическое средство означает природное, полусинтетическое или синтетическое химическое соединение, которое, само по себе или с помощью последующей активации, например, облучением в случае радиоиммунотерапии, подавляет или уничтожает растущие клетки и которое можно применять или которое утверждено к применению для лечения заболеваний онкологической природы, которые обычно также называют раками. В литературе эти средства обычно классифицируют в соответствии с механизмом их действия. В связи с этим можно указать, например, классификацию, выполненную в публикации "Cancer Chemotherapeutic Agents", American Chemical Society, 1995, W.O. Foye Ed.

Эффективность химиотерапевтических средств можно улучшить путем использования комбинационной терапии с другими химиотерапевтическими, иммунотерапевтическими или иммуномодулирующими, антиангиогенными или гормональными соединениями. Комбинированные терапии являются "золотым стандартом" во многих медицинских учреждениях, в которых лечат рак.

Несмотря на то, что уже предложена концепция комбинирования различных терапевтических средств или методик лечения и различные методики комбинированного лечения уже изучаются и проводятся клинические исследования, все же необходимы новые и эффективные терапевтические композиции, предназначенные для лечения раковых заболеваний, которые обладали бы преимуществами по сравнению со стандартными методиками лечения.

Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии с использованием ингибиторов ППК формулы (I), предназначенной для лечения различных раковых заболеваний.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, в контексте настоящего изобретения особый интерес представляют следующие классы химиотерапевтических средств, хотя перечень не является ограничивающим:

- синтетические небольшие молекулы-антагонисты рецептора СЭФР (сосудистого эндотелиального фактора роста)

- небольшие молекулы-антагонисты рецептора фактора роста (ФР)

- ингибиторы рецептора ЭФР (эндотелиального фактора роста) и/или рецептора СЭФР и/или рецепторов интегрина или рецепторов любой другой протеинкиназы, которые не отнесены к классу небольших синтетических молекул

- небольшие молекулы-ингибиторы путей Ras/Raf/MAPK или PI3K/AKT или любых других серин/треонинкиназ

- ингибиторы путей Ras/Raf/MAPK или PI3K/AKT или любых других серин/треонинкиназ, которые не отнесены к классу небольших синтетических молекул

- ингибиторы рецептора ЭФР и/или рецептора СЭФР и/или рецепторов интегрина или рецепторов любой другой протеинкиназы, которые являются полученными синтетически антителами, фрагментами антител или белками слияния

- соединения, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и которые отнесены к классу алкилирующих средств, или соединения платины

- соединения, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и которые отнесены к классам антрациклинов, интеркаляторов ДНК или агентов, сшивающих ДНК

- антиметаболиты

- природные, полусинтетические или синтетические антибиотики типа блеомицина (антибиотики группы БЛМ)

- ингибиторы транскрибирующих ДНК ферментов, в особенности ингибиторы топоизомеразы I или топоизомеразы II

- модифицирующие хроматин агенты

- ингибиторы митоза, антимитотические средства или ингибиторы клеточного цикла

- соединения, взаимодействующие с тубулином или связывающие его

- соединения, ингибирующие митотические кинезины или другие двигательные белки, включая, но не ограничиваясь только ими, Eg5, CENP-E, MCAK, Kid, MKLP-1

- ингибиторы протеосом

- ингибиторы белка теплового шока

- соединения, влияющие на антиапоптозную функцию Bcl-2, Bcl-x₁ и аналогичные молекулы

- ферменты, гормоны, антагонисты гормонов или ингибиторы гормонов, или ингибиторы биосинтеза стероидов

- стероиды

- цитокины, селективные для гипоксии цитокины, ингибиторы цитокинов, лимфокины, антитела против цитокинов или средства, обеспечивающие переносимость при пероральном и парентеральном введении

- поддерживающие средства

- противовоспалительные соединения, такие как, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы СОХ-2

- химические сенсибилизаторы радиации и средства защиты

- фотохимически активированные лекарственные средства

- синтетические поли- или олигонуклеотиды

- другие химиотерапевтические или природные, полусинтетические или синтетические терапевтические средства, такие как цитотоксические антибиотики, антитела, воздействующие на поверхностные молекулы раковых клеток, антитела, воздействующие на факторы роста или их рецепторы, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы онкогенеза, ингибиторы транскрипции генов или трансляции РНК или экспрессирования белков, или комплексы редкоземельных элементов.

Преимущества настоящего изобретения в основном базируются на аддитивных и синергетических эффектах комбинированного лечения или на улучшенной переносимости лечения пациентом вследствие, например, введения меньших доз использующихся терапевтических средств.

В контексте настоящего изобретения соединение 1 _ обладает структурой следующей общей формулы (I):

в которой

R¹, R², которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород или необязательно замещенный С₁-С₆-алкил, или

R¹ и R² совместно обозначают 2- - 5-членный алкильный мостик, который может содержать 1-2 гетероатома,

R³ обозначает водород или группу, выбранную из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₁₂-алкенил, С₂-С₁₂-алкинил и С₆-С₁₄-арил, или

группу, выбранную из группы, включающей необязательно замещенный и/или мостиковый С₃-С₁₂-циклоалкил, С₃-С₁₂-циклоалкенил, С₇-С₁₂-полициклоалкил, С₇-С₁₂-полициклоалкенил, С₅-С₁₂-спироциклоалкил, С₃-С₁₂-гетероциклоалкил, который содержит 1-2 гетероатома, и С₃-С₁₂-гетероциклоалкенил, который содержит 1-2 гетероатома, или

R¹ и R³ или R² и R³ совместно обозначают насыщенный или ненасыщенный С₃-С₄-алкильный мостик, который может содержать 1 гетероатом,

R⁴ обозначает группу, выбранную из группы, включающей водород, -CN, гидроксигруппу, -NR₆R₇ и галоген, или

группу, выбранную из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₁-С₅-алкилоксигруппу, С₂-С₅-алкенилоксигруппу, С₂-С₅-алкинилоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилосульфоксогруппу и С₁-С₆-алкилсульфонил,

L обозначает соединительный фрагмент, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₂-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₆-С₁₄-арил, -С₂-С₄-алкил-С₆-С₁₄-арил, -С₆-С₁₄-арил-С₁-С₄-алкил, необязательно мостиковый С₃-С₁₂-циклоалкил и гетероарил, который содержит 1 или 2 атома азота,

n равно 0 или 1

m равно 1 или 2

R⁵ обозначает группу, выбранную из группы, включающей необязательно замещенный морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиперазинилкарбонил, пирролидинил, тропенил, R⁸-дикетометилпиперазинил, сульфоксоморфолинил, сульфонилморфолинил, тиоморфолинил, -NR⁸R⁹ и азациклогептил,

R⁶, R⁷, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород или С₁-С₄-алкил,

и

R⁸, R⁹ обозначают незамещенные азотсодержащие заместители у R⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород или группу, выбранную из группы, включающей C₁-С₆-алкил, -С₁-С₄-алкил-С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₆-С₁₄-арил, -С₁-С₄-алкил-С₆-С₁₄-арил, пиранил, пиридинил, пиримидинил, С₁-С₄-алкилоксикарбонил, С₆-С₁₄-арилкарбонил, С₁-С₄-алкилкарбонил, С₆-С₁₄-арилметилоксикарбонил, С₆-С₁₄-арилсульфонил, С₁-С₄-алкилсульфонил- и С₆-С₁₄-арил-С₁-С₄-алкилсульфонил-, необязательно в форме его таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей и необязательно в форме его фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов, гидратов, полиморфных форм, физиологически функциональных производных или пролекарств.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых R¹-R⁴, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено выше, и

L обозначает соединительный фрагмент, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₂-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₆-С₁₄-арил, -С₂-С₄-алкил-С₆-С₁₄-арил, -С₆-С₁₄-арил-С₁-С₄-алкил, необязательно мостиковый С₃-С₁₂-циклоалкил и гетероарил, который содержит 1 или 2 атома азота

n равно 1

m равно 1 или 2

R⁵ обозначает группу, которая связана с L через атом азота, выбранную из группы, включающей необязательно замещенный морфолинил, пиперидинил, R⁸-пиперазинил, пирролидинил, тропенил, R⁸-дикетометилпиперазинил, сульфоксоморфолинил, сульфонилморфолинил, тиоморфолинил, -NR⁸R⁹ и азациклогептил,

R⁸, R⁹ обозначают незамещенные азотсодержащие заместители у R⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород или группу, выбранную из группы, включающей С₁-С₆-алкил, -С₁-С₄-алкил-С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₆-С₁₄-арил, -С₁-С₄-алкил-С₆-С₁₄-арил, пиранил, пиридинил, пиримидинил, С₁-С₄-алкилоксикарбонил, С₆-С₁₄-арилкарбонил, С₁-С₄-алкилкарбонил, С₆-С₁₄-арилметилоксикарбонил, C₆-C₁₄-арилсульфонил, С₁-С₄-алкилсульфонил и С₆-С₁₄-арил-С₁-С₄-алкилсульфонил.

Также предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R¹-R⁴, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено выше,

L обозначает соединительный фрагмент, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₂-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₆-С₁₄-арил, -С₂-С₄-алкил-С₆-С₁₄-арил, -С₆-С₁₄-арил-С₁-С₄-алкил, необязательно мостиковый С₃-С₁₂-циклоалкил и гетероарил, который содержит 1 или 2 атома азота

n равно 0 или 1

m равно 1 или 2

R⁵ обозначает группу, которая связана с L через атом углерода, выбранную из группы, включающей R⁸-пиперидинил, R⁸R⁹-пиперазинил, R⁸-пирролидинил, R⁸-пиперазинилкарбонил, R⁸-тропенил, R⁸-морфолинил и R⁸-азациклогептил,

и

R⁸, R⁹ обозначают незамещенные азотсодержащие заместители у R⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород или группу, выбранную из группы, включающей C₁-С₆-алкил, -С₁-С₄-алкил-С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₆-С₁₄-арил, -С₁-С₄-алкил-С₆-С₁₄-арил, пиранил, пиридинил, пиримидинил, С₁-С₄-алкилоксикарбонил, С₆-С₁₄-арилкарбонил, С₁-С₄-алкилкарбонил, С₆-С₁₄-арилметилоксикарбонил, C₆-C₁₄-арилсульфонил, С₁-С₄-алкилсульфонил и С₆-С₁₄-арил-С₁-С₄-алкилсульфонил, необязательно в форме их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей и необязательно в форме их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами.

Также предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

L, m, n и R³-R⁹ являются такими, как определено выше, и

R¹, R², которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают группу, выбранную из группы, включающей водород, Me, Et, Pr, или

R¹ и R² совместно образуют С₂-С₄-алкильный мостик,

необязательно в форме их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей и необязательно в форме их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

R¹, R², m, n и R⁵-R⁸ являются такими, как определено выше, и

R³ обозначает группу, выбранную из группы, включающей необязательно замещенный C₁-С₁₀-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₆-гетероциклоалкил и С₆-С₁₄-арил или

R¹ и R³ или R² и R³ совместно обозначают насыщенный или ненасыщенный С₃-С₄-алкильный мостик, который может содержать 1-2 гетероатома,

R⁴ обозначает группу, выбранную из группы, включающей водород, ОМе, ОН, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH₂, F, CL, Br, O-пропаргил, O-бутинил, CN, SMe, NMe₂, CONH₂, этинил, пропинил, бутинил и аллил,

и

L обозначает соединительный фрагмент, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный фенил, фенилметил, циклогексил и разветвленный С₁-С₆-алкил,

необязательно в форме их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей и необязательно в форме их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами.

В другом варианте осуществления соединение 1 _ , предлагаемое в настоящем изобретении, выбрано из группы, включающей соединения формулы (I), приведенные в представленной ниже таблице:

где обозначения X₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅, использованные в таблице, в каждом случае обозначают связывание в положении в общей формуле, приведенной в таблице, а не соответствующие группы R¹, R², R³, R⁴ и L-R⁵.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей эффективные количества:

(i) соединения 1 _ формулы (I) или необязательно его полиморфной формы, метаболита, гидрата, предпочтительно - моногидрата, сольвата, индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов или его фармацевтически приемлемой соли; и

(ii) по меньшей мере одного дополнительного химиотерапевтического или природного, полусинтетического или синтетического терапевтического средства 2 _ ;

необязательно в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, и необязательно приспособленной для совместного лечения с лучевой терапией или радиоиммунотерапией, в форме комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения заболеваний, включающих пролиферацию клеток, миграцию или апоптоз раковых клеток, или ангиогенез, предпочтительно - включающих пролиферацию клеток или апоптоз раковых клеток.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное химиотерапевтическое или природное, полусинтетическое или синтетическое терапевтическое средство 2 _ выбрано из группы, включающей соединения, взаимодействующие с тубулином или связывающие его, синтетические небольшие молекулы-антагонисты рецептора СЭФР, небольшие молекулы-антагонисты рецептора фактора роста, ингибиторы рецептора ЭФР и/или рецептора СЭФР и/или рецепторов интегрина или рецепторов любой другой протеинкиназы, которые не отнесены к классу небольших синтетических молекул, ингибиторы рецептора ЭФР и/или рецептора СЭФР и/или рецепторов интегрина или рецепторов любой другой протеинкиназы, которые являются белками слияния, соединения, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и которые отнесены к классу алкилирующих средств, или соединения платины, соединения, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и которые отнесены к классам антрациклинов, интеркаляторов ДНК или агентов, сшивающих ДНК, включая соединения, связывающиеся с малой бороздкой ДНК, антиметаболиты, природные, полусинтетические или синтетические антибиотики типа блеомицина, ингибиторы транскрибирующих ДНК ферментов, и в особенности ингибиторы топоизомеразы I или топоизомеразы II, модифицирующие хроматин агенты, ингибиторы митоза, антимитотические средства, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы протеосом, ферменты, гормоны, антагонисты гормонов, ингибиторы гормонов, ингибиторы биосинтеза стероидов, стероиды, цитокины, селективные для гипоксии цитокины, ингибиторы цитокинов, лимфокины, антитела против цитокинов, средства, обеспечивающие переносимость при пероральном и парентеральном введении, поддерживающие средства, химические сенсибилизаторы радиации и средства защиты, фотохимически активированные лекарственные средства, синтетические поли- или олигонуклеотиды, необязательно модифицированные или конъюгированные, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, цитотоксические антибиотики, антитела, воздействующие на поверхностные молекулы раковых клеток, антитела, воздействующие на факторы роста или их рецепторы, ингибиторы металлопротеиназ, металлы, ингибиторы онкогенеза, ингибиторы транскрипции генов или трансляции РНК или экспрессирования белков, комплексы редкоземельных элементов, и фотохимиотерапевтические средства.

Предпочтительные соединения включают небольшие молекулы-ингибиторы тирозинкиназы или серин/треонинкиназы, соединения, взаимодействующие с нуклеиновыми кислотами и отнесенные к классам алкилирующих средств или антрациклинов, антиметаболиты, ингибиторы транскрибирующих ДНК ферментов, таких как топоизомераза I или II, лекарственные средства, связывающиеся с тубулином, антимитотические средства, антитела, воздействующие на факторы роста или их рецепторы, и антитела, связывающиеся с поверхностными молекулами раковых клеток или лигандами этих поверхностных молекул, в форме гидратов и/или сольватов и необязательно в форме их индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, в которой дополнительное химиотерапевтическое или природное, полусинтетическое или синтетическое терапевтическое средство 2 _ выбрано из группы, включающей небольшую молекулу-антагонист рецептора СЭФР, такую как ваталаниб (PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, СР-547632, СЕР-7055, AG-013736, IM-842 или GW-786034, двойной антагонист EGFR/HER2, такой как гефитиниб, эрлотиниб, CI-1033 или GW-2016, антагонист EGFR, такой как иресса (ZD-1839), тарцева (OSI-774), PKI-166, EKB-569, HKI-272 или герцептин, антагонист активированной митогеном протеинкиназы, такой как BAY-43-9006 или BAY-57-9006, производное хиназолина, такое как 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолин или 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(гомоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, или его фармацевтически приемлемую соль, антагонист рецептора протеинкиназы, который не отнесен к классу симметричных небольших молекул, такой как атрасентан, ритуксимаб, цетуксимаб, авастин™ (бевацизумаб), IMC-1C11, эрбитукс (С-225), DC-101, EMD-72000, витаксин, иматиниб, ингибитор протеинтирозинкиназы, который является белком слияния, такой как VEGFtrap, алкилирующее средство или соединение платины, такое как мелфалан, циклофосфамид, оксазафосфорин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, тетраплатин, ипроплатин, митомицин, стрептозоцин, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), бусульфан, ифосфамид, стрептозоцин, тиотепа, хлорамбуцил, азотистый иприт, такой как мехлорэтамин, производное этиленимина, алкилсульфонат, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), липосомный доксорубицин (доксил), эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, амсакрин, дактиномицин, дистамицин или его производное, нетропсин, пибензимол, митомицин, СС-1065, дуокармицин, митрамицин, хромомицин, оливомицин, фталанилид, такой как пропамидин или стильбамидин, антрамицин, азиридин, нитрозомочевина или ее производное, аналог пиримидина или пурина или антагонист или ингибитор нуклеозиддифосфатредуктазы, такой как цитарабин, 5-фторурацил (5-FU), пеметрексед, тегафур/урацил, содержащее азотистый иприт производное урацила, флударабин, гемцитабин, капецитабин, меркаптопурин, кладрибин, тиогуанин, метотрексат, пентостатин, гидроксимочевина, или фолиевая кислота, флеомицин, блеомицин или его производное или соль, СНРР, BZPP, МТРР, ВАРР, либломицин, акридин или его производное, рифамицин, актиномицин, адрамицин, камптотецин, такой как иринотекан (камптосар) или топотекан, амсакрин или его аналог, трициклический карбоксамид, ингибитор гистондезацетилазы, такой как SAHA, MD-275, трихостатин А, СВНА, LAQ824, или вальпроевую кислоту, противораковое лекарственное средство, полученное из растений, такое как паклитаксел (таксол), доцетаксел или таксотер, алкалоид барвинка, такой как навелбин, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин, трополоновый алкалоид, такой как колхицин или его производное, макролид, такой как майтанзин, ансамтоцин или ризоксин, антимитотический пептид, такой как фомопсин или доластатин, эпиподофиллотоксин или производное подофиллотоксина, такое как этопозид или тенипозид, стеганацин, антимитотическое карбаматное производное, такое как комбретастатин или амфетинил, прокарбазин, ингибитор протеосом, такой как бортезомиб, фермент, такой как аспарагиназа, ингибитор пэгилированной аспарагиназы (пэгаспаргазы) или тимидинфосфорилазы, гестаген или эстроген, такой как эстрамустин (Т-66) или мегэстрол, антиандроген, такой как флутамид, касодекс, анандрон или ципротеронацетат, ингибитор ароматазы, такой как аминоглутетимид, анастрозол, форместан или летрозол, аналог GNrH, такой как лейпрорелин, бусерелин, госерелин или трипторелин, антиэстроген, такой как тамоксифен или его цитрат, дролоксифен, триоксифен, ралоксифен или зиндоксифен, производное 17β-эстрадиола, такое как ICI 164,384 или ICI 182,780, аминоглутетимид, форместан, фадрозол, финастерид, кетоконазол, антагонист LH-RH, такой как лейпролид, стероид, такой как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, буденозид, флуокортолон или триамцинолон, интерферон, такой как интерферон β, интерлейкин, такой как IL-10 или IL-12, анти-TNFα антитело, такое как этанерцепт, иммуномодулирующее лекарственное средство, такое как талидомид, его R- и S-энантиомеры и его производные, или ревимид (СС-5013), антагонист лейкотриена, митомицин С, азиридохинон, такой как BMY-42355, AZQ или ЕО-9, 2-нитроимидазол, такой как мизоиндазол, NLP-1 или NLA-1, нитроакридин, нитрохинолин, нитропиразолоакридин, нитроароматические соединения с "двойной функцией", такие как RSU-1069 или RB-6145, СВ-1954, N-оксид азотистого иприта, такой как нитромин, комплекс с металлом азотистого иприта, анти-CD3 или анти-CD25 антитело, средство, обеспечивающее переносимость, бифосфонат или его производное, такое как минодроновая кислота или ее производные (YM-529, Ono-5920, YH-529), моногидрат золедроновой кислоты, гидрат ибандроната натрия или клодронатдинатрий, нитроимидазол, такой как метронидазол, мисонидазол, бензнидазол или ниморазол, нитроарил, такой как RSU-1069, нитроксил или N-оксид, такой как SR-4233, галогенированный аналог пиримидина, такой как бромдезоксиуридин, тиофосфат, такой как WR-2721, фотохимически активированное лекарственное средство, такое как порфимер, фотофрин, производное бензопорфирина, производное феофорбида, мероцианин 540 (МС-540) или этиопорпурин олова, антиматричные или антисмысловые РНК или ДНК, такие как облимерсен, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, такое как ацетилсалициловая кислота, месалазин, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, миропрофен, тиоксапрофен, супрофен, альминопрофен, тиапрофеновая кислота, флупрофен, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, набуметон, диклофенак, фенклофенак, алклофенак, бромфенак, ибуфенак, ацеклофенак, ацеметацин, фентиазак, клиданак, этодолак, окспинак, мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, флуфенаминовая кислота, нифлуминовая кислота, толфенаминовая кислота, дифлунисал, флуфенисал, пироксикам, теноксикам, лорноксикам, нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, или фармацевтически приемлемая соль нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, цитотоксический антибиотик, антитело, воздействующее на поверхностные молекулы раковых клеток, такое как аполизумаб или 1D09C3, ингибиторы металлопротеиназ, такие как TIMP-1 или TIMP-2, цинк, ингибиторы онкогенеза, такие как Р53 и Rb, комплексы редкоземельных элементов, такие как гетероциклические комплексы лантанидов, фотохимиотерапевтическое средство, такое как PUVA, ингибитор комплекса фактора транскрипции ESX/DRIP130/Sur-2, ингибитор экспрессирования HER-2, такой как модулятор белка теплового шока HSP90 гелданамицин и его производное 17-аллиламиногелданамицин или 17-AAG, или терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей IM-842, тетратиомолибдат, скваламин, комбрестатин А4, TNP-470, маримастат, неовастат, бикалутамид, абареликс, ореговомаб, митумомаб, TLK-286, алемтузумаб, ибритумомаб, темозоломид, денилейкин, дифтитокс, альдеслейкин, дакарбазин, флоксуридин, пликамицин, митотан, пипоброман, пликамицин, тамоксифен и тестолактон.

Предпочтительные соединения включают небольшие молекулы-антагонисты рецептора СЭФР, такие как ваталаниб (PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, антагонисты EGFR/HER2, такие как CI-1033 или GW-2016, антагонист EGFR, такой как иресса (гефитиниб, ZD-1839), тарцева (эрлотиниб, OSI-774), PKI-166, EKB-569, HKI-272 или герцептин, антагонист активированной митогеном протеинкиназы, такой как BAY-43-9006 или BAY-57-9006, атрасентан, ритуксимаб, цетуксимаб, авастин™ (бевацизумаб), IMC-1C11, эрбитукс (С-225), DC-101, EMD-72000, витаксин, иматиниб, алкилирующее средство или соединение платины, такое как мелфалан, циклофосфамид, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), липосомный доксорубицин (доксил), эпирубицин, идарубицин, аналог пиримидина или пурина или антагонист или ингибитор нуклеозиддифосфатредуктазы, такой как цитарабин, 5-фторурацил (5-FU), пеметрексед, тегафур/урацил, гемцитабин, капецитабин, меркаптопурин, метотрексат, противораковое лекарственное средство, такое как паклитаксел (таксол) или доцетаксел, алкалоид барвинка, такой как навелбин, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин, антимитотический пептид, такой как доластатин, эпиподофиллотоксин или производное подофиллотоксина, такое как этопозид или тенипозид, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, такое как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, антитело, воздействующее на поверхностные молекулы раковых клеток, такое как аполизумаб или 1D09C3 или модулятор белка теплового шока HSP90 гелданамицин и его производное 17-аллиламиногелданамицин или 17-AAG.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное химиотерапевтическое или природное, полусинтетическое или синтетическое терапевтическое средство 2 _ выбрано из группы, включающей противораковое лекарственное средство, полученное из растений, такое как паклитаксел (таксол), доцетаксел, алкалоид барвинка, такой как навелбин, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин, алкилирующее средство или соединение платины, такое как мелфалан, циклофосфамид, оксазафосфорин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, тетраплатин, ипроплатин, митомицин, стрептозоцин, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), бусульфан, ифосфамид, стрептозоцин, тиотепа, хлорамбуцил, азотистый иприт, такой как мехлорэтамин, иммуномодулирующее лекарственное средство, такое как талидомид, его R- и S-энантиомеры и его производные, или ревимид (СС-5013)), производное этиленимина, алкилсульфонат, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), липосомный доксорубицин (доксил), эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, амсакрин, дактиномицин, дистамицин или его производное, нетропсин, пибензимол, митомицин, СС-1065, дуокармицин, митрамицин, хромомицин, оливомицин, фталанилид, такой как пропамидин или стильбамидин, антрамицин, азиридин, нитрозомочевина или ее производное, аналог пиримидина или пурина или антагонист или ингибитор нуклеозиддифосфатредуктазы, такой как цитарабин, 5-фторурацил (5-FU), содержащее азотистый иприт производное урацила, флударабин, гемцитабин, капецитабин, меркаптопурин, кладрибин, тиогуанин, метотрексат, пентостатин, гидроксимочевина, или фолиевая кислота, акридин или его производное, рифамицин, актиномицин, адрамицин, камптотецин, такой как иринотекан (камптосар) или топотекан, амсакрин или его аналог, трициклический карбоксамид, ингибитор гистондезацетилазы, такой как SAHA, MD-275, трихостатин А, СВНА, LAQ824, или вальпроевую кислоту, ингибитор протеосом, такой как бортезомиб, небольшие молекулы-антагонисты рецептора СЭФР, такие как ваталаниб (PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, СР-547632, СЕР-7055, AG-013736, IM-842 или GW-786034, антагонист активированной митогеном протеинкиназы, такой как BAY-43-9006 или BAY-57-9006, двойные антагонисты EGFR/HER2, такие как гефитиниб, эрлотиниб, CI-1033 или GW-2016, антагонист EGFR, такой как иресса (ZD-1839), тарцева (OSI-774), PKI-166, EKB-569, HKI-272 или герцептин, производное хиназолина, такое как 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолин или 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(гомоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, или его фармацевтически приемлемую соль, ингибитор комплекса фактора транскрипции ESX/DRIP130/Sur-2, ингибитор экспрессирования HER-2, такой как модулятор белка теплового шока HSP90 гелданамицин и его производное 17-аллиламиногелданамицин или 17-AAG, антагонист рецептора протеинкиназы, который не отнесен к классу симметричных небольших молекул, такой как атрасентан, ритуксимаб, цетуксимаб, авастин™ (бевацизумаб), IMC-1C11, эрбитукс (С-225), DC-101, EMD-72000, витаксин, иматиниб, и антитело, воздействующее на поверхностные молекулы раковых клеток, такое как аполизумаб или 1D09C3.

Предпочтительные соединения включают небольшие молекулы-антагонисты рецептора, такие как ваталаниб, SU 11248 или AZD-6474, антагонисты EGFR или HER2, такие как гефитиниб, эрлотиниб, CI-1033 или герцептин, антитела, такие как бевацизумаб, цетуксимаб, ритуксимаб, алкилирующие ДНК лекарственные средства, такие как цисплатин, оксалиплатин или карбоплатин, антрациклины, такие как доксорубицин или эпирубицин, антиметаболит, такой как 5-FU, пеметрексед, гемцитабин или капецитабин, камптотецин, такой как иринотекан или топотекан, противораковое лекарственное средство, такое как паклитаксел или доцетаксел, эпиподофиллотоксин, такой как этопозид или тенипозид, ингибитор протеосом, такой как бортезомиб или противовоспалительные лекарственные средства, такие как целекоксиб или рофекоксиб, необязательно в форме фармацевтически приемлемых солей, в форме гидратов и/или сольватов и необязательно в форме их индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, определенной выше в настоящем изобретении, в которой дополнительное химиотерапевтическое или природное, полусинтетическое или синтетическое терапевтическое средство 2 _ представляет собой производное хиназолина 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, определенной выше в настоящем изобретении, в которой дополнительное химиотерапевтическое или природное, полусинтетическое или синтетическое терапевтическое средство 2 _ представляет собой двойную соль