Производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы

Производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к новым ингибиторам рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (VEGFR-2) и протеинтирозинкиназы, к указанным соединениям для применения в терапии, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам лечения заболеваний, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества указанного соединения и к применению указанных соединений в изготовлении лекарственных средств.

Предшествующий уровень техники

Изобретение относится к новым соединениям, которые могут ингибировать ангиогенез, а именно которые могут ингибировать образование или развитие новых кровеносных сосудов. Полагают, что указанные соединения могут быть полезными в лечении ряда заболеваний, таких как атеросклероз, воспалительные состояния, такие как дерматит, псориаз, розацеа и ревматоидный артрит, глазных заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна, а также рак.

В настоящее время широко принято, что блокирование ангиогенеза в окружении опухолей может представлять собой практически осуществимый путь лечения рака, возможно как адъювантное лечение. Это также отражено в огромном количестве проектов-разработок и клинических испытаний с использованием ингибиторов ангиогенеза с различными механизмами ингибирования. Имеется 5 лекарственных средств, выпущенных на рынок, и более 30 агентов, находящихся в стадии разработки, которые направлены на ограничение ангиогенеза путем ингибирования передачи сигнала VEGF/VEGFR.

Этот путь блокирования ангиогенеза представляет особый интерес в контексте настоящего изобретения, которое относится к ингибиторам VEGF-рецептора, более конкретно ингибиторам рецептора VEGFR-2 (KDR). Сорафениб и сунитиниб были выпущены на рынок в 2006 году, и оба имеют своей мишенью, среди прочих, VEGFR-2. Сунитиниб ингибирует VEGFR-2 и PDGFR-β (рецептор фактора роста β, выделенного из тромбоцитов) с значениями IC₅₀ 9 и 8 нМ, соответственно. Хотя разработчики сорафениба сконцентрировались на улучшении его активности против Raf-1 киназы, он также проявляет значение IC_50, равное 22 нМ в отношении VEGFR-2. Kiselyov et al. подготовили обзор по таким ингибиторам в клинических испытаниях в Expert Opin. Investig. Drugs (2007) 16(1)-.83-107.

Ряд исследований был осуществлен для изучения роли VEGF и его рецепторов VEGF-R1 и VEGF-R2 при кожных заболеваниях, таких как розацеа. Розацеа представляет собой распространенное хроническое состояние, поражающее главным образом кожу лица и характеризующееся видимыми кровеносными сосудами, центральной лицевой эритемой и часто папулами и пустулами. Патогенез этого заболевания полностью не объяснен, однако связь с VEGF, особенно в случае неузелковой формы розацеа, была доказана Smith J R et al. [Br J Opthalmol 2007:91:226-229] и Gomaa A H A et al. [J Cutan Pathol 2007; 34:748-753].

Также имеются ясные доказательства в подтверждение того, что повышенная экспрессия ангиогенных факторов, в частности VEGF, является основной причиной пролиферативной диабетической ретинопатии (PDR). В этой связи, и другие, такие как ретинопатия беременных, серповидноклеточная ретинопатия, возрастная дегенерация желтого пятна, окклюзия глазной вены и болезнь Илза, преретинальная васкуляризация, являются основной причиной, приводящей к слепоте. Новые кровеносные сосуды прорастают из сосудистой сети с внутренней границы сетчатки в стекловидное тело. Это может вызывать потерю зрения из-за кровоизлияния в стекловидное тело и/или тракционное отслоение сетчатки из-за сокращения фиброзной ткани, связанной с новыми кровеносными сосудами. В настоящее время фармацевтические кампании проводят исследования лекарств-кандидатов, направленных на ингибирование путей ангиогенеза, причем TG100801, которое ингибирует обе киназы VEGFR-2 и Src, в настоящее время проходит клинические испытания для лечения возрастной дегенерации желтого пятна. Другие ингибиторы VEGF-пути, предназначенные для лечения глазных заболеваний, обсуждаются Slevin et al. в Expert Орт.Investig. Drugs (2008) 17(9):1301-1314.

В WO 01/29009 и WO 01/58899 описаны производные пиридина в качестве ингибиторов VEGF-рецепторной тирозинкиназы и VEGF-зависимой клеточной пролиферации.

В WO 02/090346 описаны производные фталазина в качестве ингибиторов VEGF-рецепторной тирозинкиназы с ангиогенез-ингибирующей активностью.

В WO 04/056806 раскрыты соединения 2-(1-Н-индазол-6-иламино)-бензамида в качестве ингибиторов протеинкиназ, которые могут быть полезны для лечения офтальмологических заболеваний.

Публикации международных заявок WO 00/27819, WO 00/27820, WO 01/55114, WO 01/81311, WO 01/85671, WO 01/85691, WO 01/85715, WO 02/055501, WO 02/066470, WO 02/090349, WO 02/090352, WO 03/000678, WO 02/068406, WO 03/040101 и WO 03/040102 все относятся к амидным производным антраниловой кислоты, которые включают соединения общей структуры А, их получению и их применению в качестве VEGF-рецепторных тирозинкиназных ингибиторов для лечения заболеваний, ассоциированных с VEGF-зависимой клеточной пролиферацией.

Применение амидных производных антраниловой кислоты по другим терапевтическим показаниям ранее было раскрыто, например, в US 3409688 (анальгетическое, противовоспалительное, противоязвенное) и в ЕР 564356 (антагонист ангиотензина II).

В публикациях международных заявок WO 02/06213 и WO 99/01426 раскрыты производные замещенных фениламино бензогидроксамовых кислот, которые включают соединения общей структуры В, в качестве ингибиторов МЕК (митоген-активируемая ERK-киназа), фармацевтические композиции и способы их использования.

В US 5155110 раскрыты производные гидроксамовой кислоты, обладающие ингибирующими свойствами в отношении циклооксигеназы и 5-липоксигеназы, и фармацевтические композиции для лечения состояний, благоприятно реагирующих на такое ингибирование. В указанном документе нигде не описана ингибирующая активность раскрытых сложноэфирных производных гидроксамовой кислоты в отношении тирозинкиназ.

В WO 05/054179 описаны сложноэфирные производные гидроксамовой кислоты, имеющие общую структуру С, в качестве ингибиторов ангиогенеза, которые действуют путем ингибирования VEGF-рецепторов, в частности рецепторов VEGFR-2 (KDR).

[С]

Кроме того, рассмотрено, что соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в качестве ингибиторов других киназ, таких как протеинтирозинкиназы семейства Src, такие как протеинтирозинкиназы Src, Yes, Fyn, Lyn, Fgr, Lck и/или Hck, и/или JAK-2, и/или Raf-1, и/или cKit, и/или Fma/CSF-IR, и как таковые полезны в лечении воспалительных и неинфекционных аутоиммунных заболеваний, в которые эти киназы вовлечены.

Протеинтирозинкиназы представляют собой семейство ферментов, катализирующих перенос концевого фосфата аденозинтрифосфата на остатки тирозина в белковых субстратах. Фосфорилирование остатков тирозина на белковых субстратах приводит к передаче внутриклеточных сигналов, которые регулируют широкое разнообразие внутриклеточных процессов, таких как рост и активация клеток иммунной системы, например Т-клетки. Так как активация Т-клеток вовлечена в ряд воспалительных состояний и других расстройств иммунной системы (например, аутоиммунных заболеваний), модулирование активности протеинтирозинкиназ, по-видимому, представляет привлекательный путь для терапии воспалительных заболеваний. Было идентифицировано огромное количество протеинтирозинкиназ, которые могут представлять собой рецепторные протеинтирозинкиназы, например рецептор инсулина, или нерецепторные протеинтирозинкиназы.

Было обнаружено, что протеинтирозинкиназы семейства Src являются особенно важными для внутриклеточной передачи сигнала, относящегося к воспалительным ответам (см. D. Okutani et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 291, 2006, pp.L129-L141; C.A.Loweil, Mol. Immunol. 41, 2004, pp.631-643). В то время как некоторые протеинтирозинкиназы семейства Src, например Src, Yes и Fyn, экспрессируются в разных типах клеток и тканей, экспрессия других ограничена конкретными типами клеток, например гематопоэтическими клетками. Так, протеинтирозинкиназа Lck экспрессируется почти исключительно в Т-клетках как первая сигнализирующая молекула, предназначенная для активации по ходу транскрипции Т-клеточного рецептора, и ее активность является существенной для передачи сигнала Т-клеток. Экспрессия Hck, Lyn и Fgr возрастает при воспалительной стимуляции, например, липополисахаридом (LPS) в зрелых моноцитах и макрофагах. Кроме того, если генная экспрессия основных В-клеточных киназ семейства Src, a именно Lyn, Fyn и BIk, прерывается, развитие незрелых В-клеток в зрелые В-клетки предотвращается. Киназы семейства Src также были идентифицированы как существенные для рекрутинга и активации моноцитов, макрофагов и нейтрофилов, а также они вовлечены в воспалительный ответ клеток тканей. Например, было обнаружено, что экспрессия Hck, Lyn и Fgr возрастает при воспалительной стимуляции, например липополисахаридом (LPS), в зрелых моноцитах и макрофагах.

В значительное число аутоиммунных и воспалительных заболеваний вовлечена активация Т-клеток и В-клеток, а также других клеток иммунной системы, таких как моноциты и макрофаги. Соединения, которые способны ингибировать активацию этих типов клеток, таким образом, рассматриваются в качестве полезных терапевтических агентов в лечении таких заболеваний.

Краткое изложение сущности изобретения

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что новый класс амидов и тиоамидов проявляет высокую ингибирующую активность рецепторных протеинтирозинкиназ в отношении конкретного VEGF-рецептора, а именно VEGFR-2, часто называемого KDR-рецептором.

Также предусмотрено, что новые амиды антраниловой кислоты по настоящему изобретению могут проявлять высокую ингибирующую активность протеинтирозинкиназ в отношении семейств Src, и/или JAK-2, и/или Raf-1, и/или cKit, и/или Fma/CSF-IR протеинтирозинкиназ.

Новые амиды антраниловой кислоты по настоящему изобретению могут иметь ряд преимуществ по сравнению с известными структурно родственными амидами антраниловой кислоты и относительно сложноэфирных производных гидроксамовой кислоты из WO 05/054179.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь улучшенные фармакокинетические свойства, такие как улучшенная растворимость и всасывание, сниженные неблагоприятные побочные эффекты и пониженная метаболическая стабильность по сравнению с известными структурно родственными амидами антраниловой кислоты. Конкретным преимуществом соединений по настоящему изобретению по сравнению с соединениями из WO 05/054179 является то, что они намного легче метаболизируются.

Кроме того, относительно сложноэфирных производных гидроксамовой кислоты из WO 05/054179 соединения по настоящему изобретению проявляют улучшенную светостабильность в дополнение к увеличенной или подобной рецепторной аффинности. Светостабильность является желаемым свойством для любого соединения, предназначенного для фармацевтического применения, но особенно важно для соединений, предназначенных для лечения, помимо других состояний, кожных болезней, таких как псориаз, дерматит и розацеа, или офтальмологических болезней, ассоциированных с нерегулируемым ангиогенезом.

Таким образом, изобретение относится к соединениям общей формулы 1

где R₁, R₂ и R₃ представляют собой водород или прямой либо разветвленный насыщенный или ненасыщенный C_1-6углеводородный радикал;

D представляет собой азот или СН;

Е представляет собой азот или СН;

G представляет собой азот или СН;

J представляет собой азот или СН;

L представляет собой азот или СН;

n равен целому числу 1 или 2;

W представляет собой кислород или серу;

R₄ представляет собой водород, С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, C_1-6гидроксиалкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, С_2-7гетероциклоалкил, С₆-₁₂арил, С_3-12гетероарил или С_2-7гетероциклоалкенил, где указанные C_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, C_1-6гидроксиалкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, С_2-7гетероциклоалкил, С_6-12арил, С_3-12гетероарил или С_2-7гетероциклоалкенил возможно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, гидрокси, трифторметила, карбокси, циано, C₁-₆алкила, С_2-6алкенила, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6алкилтио, трифторметила, С_3-8циклоалкила, С_3-8цикпоалкенила, С_2-7гетероциклоалкила, С_2-7гетероциклоалкенила, С_6-12арила, С_3-12гетероарила и С_1-3алкиламино, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксикарбонил, C₁-₆алкилтио, трифторметил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, С_2-7гетероциклоалкил, С_2-7гетероциклоалкенил, С_6-12арил, С_3-12гетероарил и C_1-3алкиламино возможно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, независимо выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, C_1-4алкилоксикарбонила;

или R₃ и R₄ вместе образуют часть С_3-8циклоалкила;

Y представляет собой карбонил или тиоксо;

R₅ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкиламино, C_1-6алкокси, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, С_2-7гетероциклоалкил или С_2-7гетероарил, где указанные C_1-6алкил, C_1-6алкиламино, С_1-6алкокси, С_3-8циклоалкил, С_2-7гетероциклоалкил или С_2-7гетероарил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из циано, C_1-6алкила, С_1-6алкоксикарбонила или C_1-6алкилкарбонилокси;

и его фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

В дополнительном аспекте изобретение относится к способу предупреждения, лечения или облегчения заболеваний или состояний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I для применения в терапии.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I для применения в лечении или облегчении глазных или кожных заболеваний, ассоциированных с нерегулируемым ангиогенезом.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения глазных заболеваний или состояний, ассоциированных с нерегулируемым ангиогенезом, таких как острая дегенерация желтого пятна, возрастная дегенерация желтого пятна, хороидальная неоваскуляризация, ретинит, цитомегаловирусный ретинит, макулярный отек, ретинопатия, диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома и ишемическая ретинопатия.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний, ассоциированных с нерегулируемым ангиогенезом, таких как розацеа, псориаз, дерматит, плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак, злокачественная меланома, злокачественная кожная лимфома, ангиосаркома, саркома Калоши, пролиферирующая гемангиома, буллезный пемфигоид, мультиформная эритема, обыкновенные бородавки, повреждения, вызванные УФ-излучением, и состояния, связанные с ростом и циклом развития волос и с заживлением ран, возможно включая другое терапевтически активное соединение.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединений формулы 1 для изготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения заболеваний или состояний, ассоциированных с нерегулируемым ангиогенезом, таких как атеросклероз, гемангиома, гемангиоэндотелиома, пиогенная гранулема, келлоидные рубцы, аллергический отек, дисфункциональное маточное кровотечение, фолликулярные кисты, гиперстимуляция яичника, эндометриоз, ожирение, артрит, ревматоидный артрит, синовит, разрушение кости и хряща, остеомиелит, развитие паннуса, образование остеофита, воспалительные и инфекционные заболевания (гепатит, пневмония, гломерулонефрит), астма, носовые полипы, трансплантация, перерождение печени, лимфопролиферативные расстройства, тиреоидит, увеличение щитовидной железы, обструктивное заболевание легких, церебральное ишемическое реперфузионное повреждение или болезнь Альцгеймера.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединений формулы I в качестве противовоспалительного агента, способного к модулированию активности протеинтирозинкиназы Src-семейства протеинтирозинкиназ.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединений формулы 1 в качестве противовоспалительного агента, способного к модулированию активности протеинтирозинкиназ JAK-2, или Raf-1, или cKit, или Fma/CSF-IR.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы 1 для применения в лечении, облегчении или профилактики неинфекционных воспалительных или аутоиммунных заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из острых воспалительных заболеваний, таких как острое повреждение легкого, острый респираторный дистресс-синдром, аллергия, анафилактический шок, сепсис или реакция «трансплантат против хозяина», или хронических воспалительных заболеваний, таких как атопический дерматит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, остеоартрит, подагра, псориатический артрит, цирроз печени, рассеянный склероз, или глазных заболеваний или состояний, таких как неинфекционный (например, аллергический) конъюнктивит, увеит, ирит, кератит, склерит, эписклерит, симпатический офтальмит, блефарит, сухой кератоконъюнктивит или иммунологическое отторжение трансплантата роговицы, и аутоиммунных заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из аутоиммунного гастрита, болезни Аддисона, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного тиреоидита, хронической идиопатической крапивницы, хронической иммунной полинефропатии, диабета, диабетической нефропатии, тяжелой псевдопаралитической миастении, обыкновенной пузырчатки, пернициозной анемии, первичного билиарного цирроза печени, системной красной волчанки и глазного заболевания, связанного с щитовидной железой.

В еще одном аспекте изобретение относится к промежуточным соединениям для получения соединений формулы I, выбранным из группы, состоящей из

N-[4-(2,4-диоксо-4Н-бензо[с1][1,3]оксазин-1-илметил)-пиридин-2-ил]-ацетамида (соединение 501);

метилового эфира [4-(2,4-диоксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)-пиридин-2-ил]-карбаминовой кислоты (соединение 502);

[4-(2,4-диоксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)-пиридин-2-ил]-амида оксазол-5-карбоновой кислоты (соединение 503);

[4-(2,4-диоксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-илметил)-пиридин-2-ил]-амида фуран-2-карбоновой кислоты (соединение 504).

Подробное описание изобретения

Определения

Термин "углеводородный радикал" предназначен для обозначения радикала, содержащего только атомы водорода и углерода, он может содержать одну или более двойных и/или тройных углерод-углеродных связей, и он может содержать циклические группировки в сочетании с разветвленными или линейными группировками. Указанный углеводород содержит 1-20 атомов углерода и предпочтительно содержит 1-12 или 1-10, например 1-6, например 1-4, например 1-3, например 1-2, атомов углерода. Этот термин включает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил и арил, как указано ниже.

В контексте настоящего изобретения термин "алкил" предназначен для обозначения радикала, получаемого удалением одного атома водорода из углеводорода. Указанный алкил содержит 1-20, предпочтительно 1-12, например 2-6, например 3-4, атомов углерода. Этот термин включает подклассы нормального алкила (н-алкил), вторичного и третичного алкила, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Термин "циклоалкил" предназначен для обозначения насыщенного циклоалканового радикала, включая полициклические радикалы, такие как бициклические или трициклические радикалы, содержащего 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-10 атомов углерода, в частности 3-8 атомов углерода, например 3-6 атомов углерода, например 4-5 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин "алкенил" предназначен для обозначения моно-, ди-, три-, тетра- или пентаненасыщенного углеводородного радикала, содержащего 2-10 атомов углерода, в частности 2-6 атомов углерода, например 2-4 атома углерода, например, этенил, аллил, пропенил, бутенил, пентенил, ноненил или гексенил.

Термин "циклоалкенил" предназначен для обозначения моно-, ди-, три- или тетраненасыщенных неароматических циклических углеводородных радикалов, включая полициклические радикалы, содержащих 3-20 атомов углерода, типично содержащих 3-10 атомов углерода, например 3-6 атомов углерода, например 4-5 атомов углерода, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил.

Термин "алкинил" предназначен для обозначения углеводородного радикала, содержащего 1-5 С-С тройных связей и 2-20 атомов углерода, причем алкановая цепь типично содержит 2-10 атомов углерода, в частности 2-6 атомов углерода, например 2-4 атома углерода, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.

Термин "гетероциклоалкил" предназначен для обозначения циклоалкильного радикала, как определено выше, включая полициклические радикалы, возможно конденсированные с карбоциклическими кольцами, содержащего 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, выбранных из О, N или S, например, тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, морфолин, имидазолидинил или пиперидинил.

Термин "гетероциклоалкенил" предназначен для обозначения циклоалкенильного радикала, как определено выше, включая полициклические радикалы, возможно конденсированного с карбоциклическими кольцами, содержащего 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, выбранных из О, N или S, например тетрагидропиранол.

Термин "арил" предназначен для обозначения радикала ароматических карбоциклических колец, содержащих 6-20 атомов углерода, например 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, в частности 5- или 6-членных колец, возможно конденсированных карбоциклических колец с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, таким как фенил, нафтил, антраценил, инденил или инданил.

Термин "гетероарил" предназначен для обозначения радикалов гетероциклических ароматических колец, возможно конденсированных с карбоциклическими кольцами или гетероциклическими кольцами, содержащих 1-6 гетероатомов (выбранных из О, S и N) и 1-20 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-10 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-6 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-3 атомов углерода, в частности 5- или 6-членных колец с 1-4 гетероатомами или 1-2 гетероатомами, выбранными из О, S и N, или возможно конденсированных бициклических колец с 1-4 гетероатомами, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, фурил, тиазолил, имидазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиофенил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, [1,2,3]триазолил, изотиазолил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензимидазолил, бензофуранил или бензофуранил.

Термин "карбоциклический" включает арил, циклоалканил и циклоалкенил, как указано выше.

Термин "гетероциклический" включает гетероарил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил, как указано выше.

Термин "галоген" предназначен для обозначения заместителя, образующего главную подгруппу седьмой группы таблицы Менделеева, предпочтительно фторо, хлоро и бромо.

Термин "алкиламино" предназначен для обозначения радикала формулы -NR₂, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил или циклоалкил, как указано выше, например, метиламино, этиламино, диэтиламино, циклогексиламино или трет-буиламино.

Термин "ариламино" предназначен для обозначения радикала формулы -NR₂, где R представляет собой арил, как указано выше, например фениламино.

Термин "алкокси" предназначен для обозначения радикала формулы -OR, где R представляет собой алкил или алкенил, как указано выше, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и так далее.

Термин "алкилтио" предназначен для обозначения радикала формулы -S-R, где R представляет собой алкил, как указано выше.

Термин "алкоксикарбонил" предназначен для обозначения радикала формулы -C(O)-O-R, где R представляет собой алкил, как указано выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и так далее.

Термин "алкилкарбонилокси" предназначен для обозначения радикала формулы -O-C(O)-R, где R представляет собой алкил, как указано выше, например метилкарбонилокси или этилкарбонилокси.

Термин "алкилкарбонил" предназначен для обозначения радикала формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкил, как указано выше, например ацетил.

Термин "гидроксиалкил" предназначен для обозначения радикала формулы -R-OH, где R представляет собой алкил, как указано выше, например гидроксиметил или гидроксиэтил.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" предназначен для обозначения солей, получаемых путем взаимодействия соединения формулы 1 с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоуксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глута ми новая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфамовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут также быть получены путем взаимодействия с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид серебра, аммония или тому подобное.

Термин "сольват" предназначен для обозначения веществ, образуемых путем взаимодействия между соединением, например соединением формулы I, и растворителем, например спиртом, глицерином или водой, где указанные вещества находятся в твердой форме. Когда растворителем является вода, на указанные вещества ссылаются как на гидраты.

Термин "Src" используют для обозначения протеинтирозинкиназы семейства Src, экспрессирующейся в широком разнообразии клеток и индуцибельно экспрессирующейся в макрофагах. Src вовлечена в пути передачи сигнала экспрессии воспалительных генов, например опосредование экспрессии фактора некроза опухоли альфа (TNF-альфа) в макрофагах, стимулированных липополисахаридом (LPS).

Термин "Yes" используют для обозначения протеинтирозинкиназы семейства Src, экспрессирующейся в широком разнообразии клеток. Yes вовлечена в передачу сигнала по ходу транскрипции цитокиновой передачи сигнала в иммунных и воспалительных клетках.

Термин "Fyn" используют для обозначения протеинтирозинкиназы семейства Src, экспрессирующейся среди прочего в Т-клетках, В-клетках, NK-клетках и тучных клетках, где она вовлечена в передачу сигнала через Т-клеточный рецептор, опосредованную адгезией передачу сигнала. Она играет существенную роль в дегрануляции тучных клеток и продуцировании цитокинов.

Термин "Lck" используют для обозначения протеинтирозинкиназы семейства Src, экспрессирующейся среди прочего в Т-клетках и МК-клетках, где она играет центральную роль в активации и дифференцировке Т-клеток.

Термин "Lyn" используют для обозначения протеинтирозинкиназы семейства Src, повсеместно экспрессирующейся в гематопоэтических клетках, таких как Т-клетки, В-клетки, NK-клетки, нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги, моноциты, тучные клетки и дендритные клетки, где она вовлечена среди прочего в модулирование В-клеточных ответов.

Термин "Hck" используют для обозначения протеинтирозинкиназы семейства Src, экспрессирующейся среди прочего в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, макрофагах и дендритных клетках, где она вовлечена в передачу ряда внеклеточных сигналов, которые в итоге влияют на клеточные процессы, включая пролиферацию, дифференцировку и миграцию.

Термин "Fgr" используют для обозначения протеинтирозинкиназы семейства Src, экспрессирующейся среди прочего в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, макрофагах и дендритных клетках, где она вовлечена в каскадную передачу сигналов от В-клеточного рецептора, FcR и рецепторов семейства интегринов.

Термин "Jak-2" используют для обозначения протеинтирозинкиназы семейства JAK (Янус протеинтирозинкиназы), в высокой степени экспрессирующейся в иммунных клетках, где она является существенной для передачи сигналов по ходу транскрипции от многих цитокинов и факторов роста, включая провоспалительные цитокины интерлейкин-6 (IL-6), интерферон-гамма (IFN-y), IL-3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагеальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF).

Термин "cKit" используют для обозначения рецепторной тйрозинкиназы, которая представляет собой рецептор для фактора стволовых клеток (SCF) и необходима для нормального кроветворения. Ckit играет существенную роль в функции тучных клеток, так как SCF необходим для развития, пролиферации и выживания тучных клеток. SCF является существенным для оптимальной lgE/антиген-индуцируемой дегрануляции тучных клеток и продуцирования цитокинов. Активация c-kit индуцирует активацию и дегрануляцию эозинофилов.

Термин "Fms/CSF-IR" используют для обозначения рецепторной тирозинкиназы, которая представляет собой рецептор для CSF-1 и исходно экспрессируется моноцитами и макрофагами. CSF-1 играет центральную роль в эффекторных функциях макрофагов во время воспаления и регулирует дифференцировку, выживание и функцию макрофагов.

Термин "Raf-1" используют для обозначения тирозинкиназоподобной серин/треонинкиназы семейства RAF, члены которого являются основными эффекторами, привлекаемыми GTP-связанной (GTF - гуанозинтрифосфат) формой Ras для активации пути МЕК-МАР-киназы. Этот путь вовлечен в экспрессию провоспалительного цитокина GM-CSF и в развитие хронического воспаления, препятствуя долгожительству нейтрофилов.

Предпочтительные воплощения соединений формулы I

В настоящем предпочтительном воплощении изобретения W представляет собой кислород.

В другом предпочтительном воплощении изобретения Y представляет собой С(O).

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R₁ представляет собой водород или метил.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R₂ представляет собой водород или метил.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R₃ представляет собой водород или метил.

В другом предпочтительном воплощении изобретения R₁ представляет собой водород.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R₂ представляет собой водород.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R₃ представляет собой водород.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения каждый из R₁, R₂ и R₃ представляет собой водород.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения D представляет собой СН.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения Е представляет собой СН.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения G представляет собой СН.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения J представляет собой СН.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения L представляет собой СН.

В другом воплощении изобретения n равен 1.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения W представляет собой кислород, Y представляет собой С(O), каждый из R₁, R₂ и R₃ представляет собой водород, СН, и n равен 1.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения D представляет собой СН, Е представляет собой СН, G представляет собой СН, и J представляет собой СН.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения D представляет собой азот, Е представляет собой СН, G представляет собой СН, и J представляет собой СН.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R₄ представляет собой С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-4гидроксиалкил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкенил, С_2-5гетероциклоалкил, С_2-5гетероциклоалкенил, С_6-12арил или С_6-12гетероарил, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-4гидроксиалкил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкенил, C_2-5гетероциклоалкил, С_2-5гетероциклоалкенил, С_6-12арил или С_6-12гетероарил возможно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, фторо, гидрокси, трифторметила, циано, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкокси, С_1-4алкилтио, С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкенила, С_2-5гетероциклоалкила, С_2-6гетероциклоалкенила и C_1-3алкиламино, где указанные С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкенил, С_2-5гетероциклоалкил, С_2-5гетероциклоалкенил и C_1-3алкиламино возможно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, независимо выбранными из гидрокси, метила, этила, метоксикарбонила, этоксикарбонила.

Предпочтительно, группа, представленная R₄, содержит от 1 до 10 атомов углерода. Более предпочтительно, группа, представленная R₄, содержит от 3 до 8 атомов углерода.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R₄ представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкенил, С_2-5гетероциклоалкил, С_2-5гетероциклоалкенил, где указанные C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкенил, С_2-5гетероциклоалкил, С_2-5гетероциклоалкенил возможно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_3-6циклоалкила и С_3-6циклоалкенила, где указанные С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_3-6циклоалкил и С_3-6циклоалкенил возможно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, независимо выбранными из метила и этила.

В еще одном предпочтительном воплощении R₄ содержит не более 3 гетероатомов, более предпочтительно не более 1 гетероатома и наиболее предпочтительно состоит только из атомов углерода и водорода.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R₄ представляет собой изобутил, изопентил, метилбутил, этилбутил, трет-бутил, тpeт-бутил метил, гидроксиэтил, гидроксиизобутил, этилгидроксибутил, метоксиметил, метоксиэтил, этилтиометил, фторметил, трифторэтил, цианометил, диэтиламинометил, циклопропил, циклопропилметил, этоксикарбонилциклопропил, циклобутил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентил, циклопентилметил, циклопентилгидроксиметил, циклопентилэтил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексенилметил, тетрагидрофуранилметил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилметил, диметилдиоксоланил, пирролидинилметил, фурфурил, тиенил, тиенилметил, фенил, бензил, фенилэтил, фенилгидроксиметил, пиридилметил.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R₄ представляет собой циклопентилметил, 2-этил-бутил, 3-метил-бутил, трет-бутил-метил или циклогекс-1-енилметил.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R₃ и R₄ образуют часть циклопропильного, циклобутильного, цикпопентильного или циклогексильного кольца.

В