Новые противомикробные средства
Патент 2522582
Авторы
- ДАС Джагаттаран (IN)
- ДЖАИН Раджеш (IN)
- КАНВАР, Сандип (IN)
- МАГАДИ, Ситарам Кумар (IN)
- ТРЕХАН Санджай (IN)
- ШАРМА, Садхир Кумар (IN)
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/422 - не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца
- A61K31/445 - не конденсированные пиперидины, например пиперокаин
- A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
- A61P31/04 - антибактериальные средства
- C07D413/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца
Новые противомикробные средства
Иллюстрации
Данное изобретение относится к соединению Формулы I, его стереоизомерам, включая R и S изомеры, где: ′А′ представляет собой N; Y и Y′ представляют собой О; ′---′ отсутствует; R1 и R2 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород или С1-12 алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой гетероарил, который может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra; Z представляет собой -(CH2)n-гетероарил, который может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra; T, U, V и W являются одинаковыми или различными, и независимо представляют водород или галоген; Ra независимо выбран из водорода, галоген, С1-12 алкила, С1-12 галоалкила, -C(=Y)OR7, -(CH2)nYR7, каждый из которых факультативно может быть замещенным в любом приемлемом положении галогеном; R7 представляет собой водород или С1-12 алкил; m представляет собой 1; m′ представляет собой 0; n представляет собой 1; где: указанный гетероарил выбран из 1,2,3-триазолила, пиридинила, 1-оксипиридинила (пиридинил-N-оксида), пиразинила, изоксазолила, имидазо[1,2-α]пиримидинила, имидазо[1,2-α]пиразинила. Соединения данного изобретения применимы для профилактики, облегчения и/или лечения бактериальных инфекций у субъекта. Бактериальная инфекция вызвана устойчивыми к нескольким лекарственным средствам вида Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Bacterioides, Clostridia, H. influenza, Moraxella, кислотоустойчивым организмам, таких как Mycobacterium tuberculosis, a также устойчивых к линезолиду видов Staphylococcus и Enterococcus. Технический результат - фенилоксазолидиноновые соединения в качестве противомикробных средств. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 8 табл., 3 пр.
Реферат
Область изобретения
Данное изобретение относится к новым фенилоксазолидиноновым соединениям Формулы I, их фармацевтически приемлемым производным, таутомерным формам, стереоизомерам, включая R и S изомеры, полиморфам, пролекарствам, метаболитам, их солям или сольватам. Данное изобретение также касается способов синтеза новых соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, включая R и S изомеры, полиморфов, пролекарств, метаболитов, их солей или сольватов. Данное изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие новые соединения Формулы I, и способы их применения. Соединения данного изобретения применимы как противомикробные средства, эффективные против ряда аэробных и/или анаэробных грамположительных и/или грамотрицательных патогенов, таких как устойчивые к нескольким лекарственным средствам виды Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Bacterioides, Clostridia, H. influenza, Moraxella, кислотоустойчивые организмы, такие как Mycobacterium tuberculosis, a также устойчивые к линезолиду виды Staphylococcus и Enterococcus.
Предпосылки изобретения
Микробная устойчивость опасно выросла в последние годы в результате появления бактериальных штаммов, против которых существующие противомикробные средства не эффективны. В частности, грамположительные бактерии представляют серьезную проблему лечения. Врачи во всем мире столкнулись с тем, что устойчивая к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), устойчивая к ванкомицину Enterococci (VRE) и устойчивая к гликопептиду Staphylococcus aureus (GRSA) больше не являются объектами научного любопытства, а являются опасными для жизни. 'Суперинфекты' никуда не исчезли, и в дополнение к ряду мер по контролю распространения устойчивости к лекарственным средствам по-прежнему необходимы скоординированные усилия в разработке новых антибиотиков для контроля опасных для жизни бактериальных инфекций. Такая возрастающая устойчивость к нескольким лекарственным средствам в последнее время вызвала интерес к поиску нового структурного класса антибиотиков, которые убивают или ингибируют рост этих бактерий. Смотри Chemical Reviews, "Antibiotic Resistance", 105 (2), February 2005.
Оксазолидиноны представляют собой класс противомикробных средств с уникальным механизмом ингибирования синтеза бактериального белка. Они ингибируют образование рибосомального инициаторного комплекса, включающего 30S и 50S рибосомы, приводя к предотвращению образования инициаторного комплекса на стадии белкового синтеза. Благодаря действию такого уникального механизма эти соединения активны против патогенов, устойчивых к другим клинически применимым антибиотикам.
Некоторые патентные публикации раскрывают оксазолидиноны как противомикробные средства. Например, РСТ публикации с номерами WO 93/09103, WO 93/023384, WO 97/030995, WO 99/064417, WO 00/29396, WO 01/94342, WO 01/081350, WO 02/81469, WO 02/81470, WO 02/02095, WO 03/072553, WO 03/006447, WO 03/07870, WO 03/08389, WO 03/97059, WO 04/045616, WO 04/056817, WO 04/056818, WO 04/14392, WO 04/009587, WO 04/018439A1, WO 05/058886, WO 05/082897, WO 05/116024, WO 05/116021, WO 05/082900, WO 05/003087, WO 06/043121 и WO 09/001192, патенты США №№6689779, 5565571, 5801246, 5756732, 5654435 и 5654428, заявка на европейский патент №1130016 и заявки на патенты Китая №№1510032 и 1749256 раскрывают оксазолидиноновые соединения, обладающие противомикробной активностью и применимые как противомикробные средства.
Некоторые последние публикации, такие как WO 07/114326, патентный документ США №07/0155798, WO 07/040326, WO 07/095784, WO 07/000432, WO 07/004037 и WO 07/093904, раскрывают фенилоксазолидиноновые производные как противомикробные средства. WO 06/109056, WO 06/035283, WO 03/072553, WO 03/064415 раскрывают гетеробициклические замещенные фенилоксазолидиноны как противомикробные средства. WO 96/35691 и WO 00/073301 раскрывают бициклические оксазолидиноны как противомикробные средства. WO 02/064547 раскрывает пиридоарилфенильные оксазолидиноны как противомикробные средства. WO 04/033451, WO 04/089943, WO 05/005422 и WO 05/005399 раскрывают бицикло[3.1.0]гексил-фенил-оксазолидиноновые производные, применимые для лечения бактериальных инфекций. РСТ публикация WO 07/082910 раскрывает дикарбонильные соединения, обладающие противомикробной активностью. Недавняя заявка на патент Китая №101434584 раскрывает фенилоксазолидиноны с глицинильными замещениями, обладающие противомикробной активностью.
Линезолид (продаваемый под товарным знаком Zyvox®), первый оксазолидинон, получивший разрешение контролирующего органа, стал важным клиническим выбором в лечении тяжелых грамположительных бактериальных инфекций, включая вызванные устойчивыми к нескольким лекарственным средствам патогенами, такими как MRSA и VRE (смотри WO 95/07272). Несмотря на высокий антибиотический потенциал и уникальный способ действия, никакая другая молекула из оксазолидинонового класса, за исключением линезолида, не может отвечать клиническим требованиям. Более того, развитие устойчивости к антибиотику является неизбежным, и линезолид не стал исключением. (Смотри, Mutnick, A.H.; Enne, V.; Jones, R.N. Ann. Pharmacother., 2003, 37, 769-774). Более того, из-за миелосупрессии линезолид не подходит для длительной терапии, хотя встречаются случаи, когда пациенты, принимающие линезолид более двух лет, не испытывают серьезных побочных эффектов. (Смотри, Hutchinson, D.K. Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1309-1328). У линезолида и его аналогов (оксазолидиноны первого поколения) обычно ограничен их противомикробный спектр только к грамположительным патогенам. Расширенный спектр и увеличенная эффективность более поздних оксазолидинонов второго поколения с активностью против грамотрицательных патогенов может расширить применимость этого класса за пределы больницы для лечения внебольничных инфекций. Таким образом, существует постоянная потребность в разработке более эффективных и безопасных соединений. Соединения данного изобретения являются новыми, ни одно из них ранее не упоминалось в уровне техники. Новые соединения Формулы I по данному изобретению обладают улучшенной эффективностью, в частности, повышенной активностью против бактериальных инфекций, заметной биодоступностью, пониженными сопутствующими побочными эффектами, хорошей растворимостью и легко могут быть выполнены в составах.
Краткое описание данного изобретения
Данное изобретение относится к новым фенилоксазолидинонам Формулы I,
их фармацевтически приемлемым производным, таутомерным формам, стереоизомерам, включая R и S изомеры, полиморфам, пролекарствам, метаболитам, их солям или сольватам, где:
'---' представляет собой независимо одинарную связь или отсутствует;
когда '---'представляет собой одинарную связь, 'А' представляет атом углерода, и
когда '---' отсутствует, 'А' представляет собой СН или N;
Y и Y′ являются одинаковыми или различными и независимо представляют О или S;
R1 и R2 являются одинаковыми или различными и независимо представляют водород, галоген, C1-12алкил, C2-12алкенил, C2-12алкинил, C1-12галоалкил, C2-12галоалкенил, C2-12галоалкинил, C1-12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-6алкоксиC1-С6алкил, С1-С6алкоксиС1-С6алкоксиС1-С3алкил, С3-С20циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, -(CH2)n-циклоалкил, -(CH2)n-гетероциклил, -(CH2)n-арил, -(CH2)n-гетероарил, -(CH2)nC(=Y)NR5R6, -(CH2)nC(=Y)OR5, -(CH2)nNR5R6, -(CH2)nOC(=Y)R5, -(CH2)nOC(=Y)OR5, -(CH2)nOC(=Y)NR5R6, -(CH2)nN(R5)C(=Y)OR6, -(CH2)nN(R5)C(=Y)NR5R6, -(CH2)nNR5C(=Y)R6, -(CH2)nC(=Y)R5, -(CH2)nYR5 (где каждая метиленовая группа может быть замещена одним или более атомами галогена), -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)R5, -OC(=Y)NR5R6, -C(=Y)OR5, -OR5, -ОС(=Y)OR5, -SR5, -NO2, -NR5R6, -N(R5)C(=Y)R6, -N(R5)-C(=Y)OR6 или -N(R5)C(=Y)NR5R6, каждый из которых может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra; или
R1 и R2 могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать 3-10-членное моноциклическое кольцо, частично ненасыщенное или насыщенное, которое может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N; кольцо, таким образом образованное, может быть слитым с один или двумя кольцами, независимо выбранными из группы, содержащей арильное кольцо, циклоалкильное кольцо, гетероциклильное кольцо или моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо, таким образом образованное, может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra;
R3 представляет водород, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С1-12галоалкил, С2-12галоалкенил, С2-12галоалкинил, C1-C6алкоксиC1-C6алкил, C1-C6алкоксиC1-C6алкоксиC1-C3алкил, C3-20циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, -(CH2)n-циклоалкил, -(CH2)n-гетероциклил, -(CH2)n-арил, -(CH2)n-гетероарил, -(CH2)nYR5, -(CH2)nC(=Y)R5, -(CH2)nNR5R6, -(CH2)nC(=Y)NR5R6, -(CH2)nC(=Y)OR5, -(CH2)nOC(=Y)R5, -(CH2)nOC(=Y)OR5, -(CH2)nNR5C(=Y)R6, -(CH2)nN(R5)C(=Y)OR6, -(CH2)nN(R5)C(=Y)NR5R6, -(CH2)nOC(=Y)NR5R6 или -(CH2)nN(R5)C(=Y)NR5R6, (где каждая метиленовая группа может быть замещенной одним или более атомами галогена), каждый из которых может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra;
R4 представляет арил, гетероарил или C(=Y)R5, каждый из которых может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra;
при условии, что когда m равно 2 или 3, тогда R4 не может быть фенилом, замещенным заместителями, выбранными из -ОН, -OC1-4алкила, -NH2, аминоацила, -CH2-NH2 и аминоацилалкила;
Z представляет С2-12алкенил, С2-12алкинил, С2-12галоалкенил, С2-12галоалкинил, С1-12галоалкокси, C1-C6алкоксиC1-C6алкоксиC1-C3алкил, С3-20циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, -(CH2)n-циклоалкил, -(CH2)n-гетероциклил, -(CH2)n-арил, -(CH2)n-гетероарил, -(CH2)n-NCS, -C(=Y)R5, -C(=Y)OR6, -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)OR5, -(CH2)nOP(=O)R5R6, -(CH2)nNHP(=O)R5R6, -(CH2)nOC(=Y)R5, -(CH2)nC(=Y)R5, -(CH2)nC(=Y)NR5R6 или -(CH2)nC(=Y)OR5 (где каждая метиленовая группа может быть замещена одним или более атомами галогена), каждый из которых может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra;
Т, U, V и W являются одинаковыми или различными, и независимо представляют водород или галоген;
R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и независимо выбраны из водорода, C1-12алкила, C1-12алкенила, C2-12алкинила, C1-C12галоалкила, C2-12галоалкенила, C1-12галоалкинила, C3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, арилокси, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-гетероарила, каждый из которых может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении галогеном, гидроксилом, C1-12алкилом, C2-12алкенилом, C2-12алкинилом, C1-12алкокси, C1-12алкилкарбонилом, C1-12алкоксикарбонилом, C3-8циклоалкилом, C1-12галоалкилом, C1-12галоалкокси, C1-12галоалкенилом, арилом, гетероциклилом, гетероарилом, -(CH2)n-арилом, -(CH2)n-гетероциклилом, -(CH2)n-гетероарилом, -(CH2)n-циклоалкилом, -CN, -OR7, -NO2, -NR7R8, -N(R7)C(=Y)R8, -N(R7)C(=Y)OR8, -N(R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -OC(=Y)NR7R8, -C(=Y)OR7, -OC(=Y)OR7, -SR7, -S(O)dR7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -OP(=O)R7R8, -NHP(=O)R7R8 или -P(=O)R7R8; или R5 и R6 могут быть соединены вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, для образования гетероциклического или гетероарильного кольца, которое может дополнительно включать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, причем образованное кольцо факультативно может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, C1-12алкила, C2-12алкенила, C2-12алкинила, C1-12галоалкила, C2-12галоалкенила, C2-12галоалкинила, C1-12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-C6алкоксиC1-C6алкила, C1-C6алкоксиC1-C6алкоксиC1-C3алкила, C3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-гетероарила, -C1-12алкилкарбонила, -C1-12алкоксикарбонила, -CN, -OR7, -CF3, -OCF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -NO2, -NR7R8, -N(R7)C(=Y)R8, -N(R7)C(=Y)OR8, -N(R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -OC(=Y)NR7R8, -OC(=Y)OR7, -C(=Y)OR7, -SR7, -S(O)dR7, -SO2NR7R8; -NR7SO2R8, -OP(=O)R7R8, -NHP(=O)R7R8 или -P(O)R7R8; кольцо, таким образом образованное, дополнительно может быть слито с 3-7-членным ненасыщенным или насыщенным кольцом, которое может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, слитое кольцо факультативно может быть замещено в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra;
Ra независимо выбран из водорода, галогена, C1-12алкила, C2-12алкенила, C2-12алкинила, C1-12галоалкила, C2-12галоалкенила, C2-12галоалкинила, оксо, C1-12алкокси, C1-C6алкоксиC1-C6алкила, C1-C6алкоксиC1-C6алкоксиC1-C3алкила, C1-12галоалкокси, C3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-гетероарила, -C1-12алкилкарбонила, -C1-12алкоксикарбонила, -CN, -YR7, -(CH2)nYR7, -NO2, =NOR7, -NR7R8, -N(R7)C(=Y)R8, -N(R7)C(=Y)OR8, -N(R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -OC(=Y)NR7R8, -C(=Y)OR7, -OC(-Y)OR7, -SR7, -S(O)dR7, -SO2NR7R8, -OP(=O)R7R8, -NHP(=O)R7R8, -P(O)R7R8, -(CH2)nCN, -YR7, -(CH2)nYR7, -NO2, =NOR7, -(CH2)nNR7R8, -(CH2)nN(R7)C(=Y)R8, -(CH2)nN(R7)C(=Y)OR8, -(CH2)nN(R7)C(=Y)NR7R8, -(CH2)nC(=Y)R7, -(CH2)nC(=Y)NR7R8, -(CH2)nOC(=Y)R7, -(CH2)nOC(=Y)NR7R8, -(CH2)nC(=Y)OR7, -(CH2)nOC(=Y)OR7, -(CH2)nSR7, -(CH2)nS(O)dR7, - (CH2)nSO2NR7R8, -(CH2)nOP(=O)R7R8, -(CH2)nNHP(=O)R7R8 или -(CH2)nP(O)R7R8; каждый из которых факультативно может быть замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, C1-12алкила, C2-12алкенила, C2-12алкинила, C1-12галоалкила, C2-12галоалкенила, C2-12галоалкинила, оксо, C1-C12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-C6алкоксиC1-C6алкила, C1-C6алкоксиC1-C6алкоксиC1-C3алкила, С3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-гетероарила, -C1-C12алкилкарбонила, -C1-C12алкоксикарбонила, -CN, -OR9, -(CH2)nOR9, -CF3, -NO2, -NR9R10, -N(R9)C(=Y)R10, -N(R9)C(=Y)OR10, -N(R9)C(=Y)NR9R10, -C(=Y)R9, -C(=Y)NR9R10, -OC(=Y)R9, -OC(=Y)NR9R10, -OC(=Y)OR9, -C(=Y)OR9, -SR9, -S(O)dR9, -SO2NR9R10; -NR9SO2R10, -OP(=O)R9R10, -NHP(=O)R9R10, -P(O)R9R10, -(CH2)nCN, -OR9, -(CH2)nOR9, -CF3, -NO2, -(CH2)nNR9R10, -(CH2)nN(R9)C(=Y)Rl0, -(CH2)nN(R9)C(=Y)OR10, -(CH2)nN(R9)C(=Y)NR9R10, -(CH2)nC(=Y)R9, -(CH2)nC(=Y)NR9R10, -(CH2)nOC(=Y)R9, -(CH2)nOC(=Y)R9R10, -(CH2)nOC(=Y)OR9, -(CH2)nC(=Y)OR9, -(CH2)nSR9, -(CH2)nS(O)dR9, -(CH2)nSO2NR9R10; -(CH2)nNR9SO2Rl0, -(CH2)nOP(=O)R9R10, -(CH2)nNHP(=O)R9R10 или -(CH2)nP(O)R9R10;
R7 и R8 независимо выбраны из водорода, C1-12алкила, C2-12алкенила, C2-12алкинила, C1-12галоалкила, C2-12галоалкенила, C3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила или -(CH2)n-гетероарила, каждый из которых может быть факультативно замещенным галогеном, гидроксилом или С1-6алкокси, или R7 и R8 могут быть соединены вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, для образования гетероциклического или гетероарильного кольца, которое может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, каждый из которых может быть факультативно замещенным галогеном, гидроксилом, С1-6 алкилом или С1-6алкокси;
R9 и R10 независимо выбраны из водорода, С1-12алкила, С2-12алкенила, С2-12алкинила, С1-12галоалкила, С2-12галоалкенила, С3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила или -(CH2)n-гетероарила, каждый из которых может быть факультативно замещенным галогеном, гидроксилом или C1-6алкокси, или R9 и R10 могут быть соединены вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, для образования гетероциклического или гетероарильного кольца, которое может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, каждый из которых может быть факультативно замещенным галогеном, гидроксилом, С1-6 алкилом или С1-6алкокси;
m представляет собой 1, 2, 3 или 4;
m′ представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
n представляет собой 1, 2, 3 или 4;
d представляет собой 1 или 2.
Другой аспект данного изобретения обеспечивает способы приготовления новых соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, включая R и S изомеры, полиморфов, пролекарств, метаболитов, их солей или сольватов.
Следующий аспект данного изобретения обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, включая R и S изомеры, полиморфы, пролекарства, метаболиты, соли или сольваты их, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым носителем(носителями).
Другой аспект данного изобретения заключается в обеспечении способов применения соединений Формулы I данного изобретения или композиций, содержащих соединения Формулы I, для оказания помощи, такой как профилактика, облегчение и/или лечение болезни(болезней)/ нарушения(нарушений), особенно вызванных микробными инфекциями, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединений Формулы I или композиций, содержащих фармацевтически эффектное количество соединений Формулы I.
Еще один аспект данного изобретения заключается в применении соединений Формулы I как противомикробных средств, эффективных против ряда аэробных и/или анаэробных грамположительных и/или грамотрицательных патогенов, таких как устойчивые к нескольким лекарственным средствам виды Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Bacterioides, Clostridia, H. influenza, Moraxella, кислотоустойчивых организмов, таких как Mycobacterium tuberculosis, а также устойчивых к линезолиду видов Staphylococcus и Enterococcus.
В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способ для лечения грамположительных и/или грамотрицательных патогенов у млекопитающего путем введения терапевтически эффектного количества соединения Формулы I или фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также охватывает пролекарства и активные метаболиты соединений Формулы I.
Следующие аспекты данного изобретения будут изложены в следующем описании, и частично будут понятны из описания, или могут быть выяснены осуществлением данного изобретения.
Детальное описание изобретения
Данное изобретение относится к новым фенилоксазолидинонам Формулы I,
их фармацевтически приемлемым производным, таутомерным формам, стереоизомерам, включая R и S изомеры, полиморфам, пролекарствам, метаболитам, солям или сольватам их, где:
'---' представляет собой независимо одинарную связь или отсутствует;
когда '---'представляет собой одинарную связь, 'А' представляет атом углерода, и
когда '---'отсутствует, 'A' представляет собой СН или N;
Y и Y′ являются одинаковыми или различными и независимо представляют О или S;
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и независимо представляют водород, галоген, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С1-12галоалкил, С2-12галоалкенил, С2-12галоалкинил, С1-12алкокси, С1-12галоалкокси, C1-C6алкоксиС1-С6алкил, C1-C6алкоксиC1-C6алкоксиC1-C3алкил, С3-20циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, -(CH2)n-циклоалкил, -(CH2)n-гетероциклил, -(CH2)n-арил, -(CH2)n-гетероарил, -(CH2)nC(=Y)NR5R6, -(CH2)nC(=Y)OR5, -(CH2)nNR5R6, -(CH2)nOC(=Y)R5, -(CH2)nOC(=Y)OR5, -(CH2)nOC(=Y)NR5R6, -(CH2)nN(R5)C(=Y)OR6, -(CH2)nN(R5)C(=Y)NR5R6, -(CH2)nNR5C(=Y)R6, -(CH2)nC(=Y)R5, -(CH2)nYR5 (где каждая метиленовая группа может быть замещенной одним или более атомами галогена), -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)R5, -OC(=Y)NR5R6, -C(=Y)OR5, -OR5, -OC(=Y)OR5, -SR5, -NO2, -NR5R6, -N(R5)C(=Y)R6, -N(R5)-C(=Y)OR6 или -N(R5)C(=Y)NR5R6, каждый из которых может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra; или
R1 и R2 могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать 3-10-членное моноциклическое кольцо, частично ненасыщенное или насыщенное, которое может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N; причем кольцо, таким образом образованное, может быть слитое с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из группы, включающей арильное кольцо, циклоалкильное кольцо, гетероциклильное кольцо или моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо, таким образом образованное, может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra;
R3 представляет водород, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С1-12галоалкил, С2-12галоалкенил, С2-12галоалкинил, C1-C6алкоксиC1-C6алкил, C1-C6алкоксиC1-C6 алкоксиC1-C3алкил, С3-20циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, -(СН2)n-циклоалкил, -(CH2)n-гетероциклил, -(CH2)n-арил, -(CH2)n-гетероарил, -(CH2)nYR5, -(CH2)nC(=Y)R5, -(CH2)nNR5R6, -(CH2)nC(=Y)NR5R6, -(CH2)nC(=Y)OR5, -(CH2)nOC(=Y)R5, -(CH2)nOC(=Y)OR5, -(CH2)nNR5C(=Y)R6, -(CH2)nN(R5)C(=Y)OR6, -(CH2)nN(R5)C(=Y)NR5R6, -(CH2)nOC(=Y)NR5R6 или -(CH2)nN(R5)C(=Y)NR5R6, (где каждая метиленовая группа может быть замещенной одним или более атомами галогена), каждый из которых может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra;
R4 представляет арил, гетероарил или C(=Y)R5, каждый из которых может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra;
при условии, что когда m равно 2 или 3, тогда R4 не может быть фенилом, замещенным заместителями, выбранными из -ОН, -ОС1-4алкила, -NH2, аминоацила, -CH2-NH2 и аминоацилалкила;
Z представляет C2-12алкенил, C2-12алкинил, C2-12галоалкенил, C2-12галоалкинил, C1-C12галоалкокси, C1-С6алкоксиC1-С6алкоксиC1-C3алкил, C3-20циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, -(CH2)n-циклоалкил, -(CH2)n-гетероциклил, -(CH2)n-арил, -(CH2)n-гетероарил, -(CH2)n-NCS, -C(=Y)R5, -C(=Y)OR6, -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)OR5, -(CH2)nOP(=O)R5R6, -(CH2)nNHP(=O)R5R6, -(CH2)nOC(=Y)OR5, -(CH2)nC(=Y)R5, -(CH2)nC(=Y)NR5R6 или -(CH2)nC(=Y)OR5 (где каждая метиленовая группа может быть замещена одним или более атомами галогена), каждый из которых может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra;
Т, U, V и W являются одинаковыми или различными и независимо представляют водород или галоген;
R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и независимо выбраны из водорода, C1-12алкила, C2-12алкенила, C2-12алкинила, C1-12галоалкила, C2-12галоалкенила, C2-12галоалкинила, С3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, арилокси, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-гетероарила, каждый из которых может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении галогеном, гидроксилом, C1-12алкилом, C2-12 алкенилом, C2-12алкинилом, C1-12алкокси, C1-12алкилкарбонилом, C1-12алкоксикарбонилом, C3-8циклоалкилом, C1-12галоалкилом, C1-12галоалкокси, C2-12галоалкенилом, арилом, гетероциклилом, гетероарилом, -(CH2)n-арилом, -(CH2)n-гетероциклилом, -(CH2)n-гетероарилом, -(CH2)n-циклоалкилом, -CN, -OR7, -NO2, -NR7R8, -N(R7)C(=Y)R8, -N(R7)C(=Y)OR8, -N(R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -OC(=Y)NR7R8, -C(=Y)OR7, -OC(=Y)OR7, -SR7, -S(O)dR7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -OP(=O)R7R8, -NHP(=O)R7R8 или -P(=O)R7R8; или R5 и R6 могут быть соединены вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, для образования гетероциклического или гетероарильного кольца, которое может дополнительно включать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, причем образованное кольцо факультативно может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, C1-12алкила, С2-12алкенила, C2-12алкинила, C1-12галоалкила, C2-12галоалкенила, C2-12галоалкинила, C1-С12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-С6алкоксиC1-C6алкила, C1-С6алкоксиC1-C6алкоксиC1-C3алкила, C3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-гетероарила, -C1-12алкилкарбонила, -C1-12алкоксикарбонила, -CN, -OR7, -CF3, -OCF3 -CH2CF3, -CF2CF3, -NO2, -NR7R8, -N(R7)C(=Y)R8, -N(R7)C(=Y)OR8, -N(R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -OC(=Y)NR7R8, -OC(=Y)OR7, -C(=Y)OR7, -SR7, -S(O)dR7, -SO2NR7R8; -NR7SO2R8, -OP(=O)R7R8, -NHP(=O)R7R8 или -P(O)R7R8; кольцо, таким образом образованное, дополнительно может быть слито с 3-7 членным ненасыщенным или насыщенным кольцом, которое может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, причем слитое кольцо факультативно может быть замещено в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra;
Ra независимо выбран из водорода, галогена, C1-12алкила, C2-12алкенила, C2-12алкинила, C1-12галоалкила, C2-12галоалкенила, C2-12галоалкинила, оксо, C1-12алкокси, C1-C6алкоксиC1-C6алкила, C1-C6алкоксиC1-C6алкоксиC1-C3алкила, C1-12галоалкокси, C3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-гетероарила, -C1-12алкилкарбонила, -C1-12алкоксикарбонила, -CN, -YR7, -(CH2)nYR7, -NO2, =NOR7, -NR7R8, -N(R7)C(=Y)R8, -N(R7)C(=Y)OR8, -N(R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -OC(=Y)NR7R8, -C(=Y)OR7, -OC(=Y)OR7, -SR7, -S(O)dR7, -SO2NR7R8, -OP(=O)R7R8, -NHP(=O)R7R8, -P(O)R7R8, -(CH2)nCN, -YR7, -(CH2)nYR7, -NO2, =NOR7, -(CH2)nNR7R8, -(CH2)nN(R7)C(=Y)R8, -(CH2)nN(R7)C(=Y)OR8, -(CH2)nN(R7)C(=Y)NR7R8, -(CH2)nC(=Y)R7, -(CH2)nC(=Y)NR7R8, -(CH2)nOC(=Y)R7, -(CH2)nOC(=Y)NR7R8, -(CH2)nC(=Y)OR7, -(CH2)nOC(=Y)OR7, -(CH2)nSR7, -(CH2)nS(O)dR7, -(CH2)nSO2NR7R8, -(CH2)nOP(=O)R7R8, -(CH2)nNHP(=O)R7R8 или -(CH2)nP(O)R7R8; каждый из которых факультативно может быть замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, C1-12алкила, C2-12алкенила, C2-12алкинила, C1-12галоалкила, C2-12галоалкенила, C2-12галоалкинила, оксо, C1-C12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-C6алкоксиC1-С6алкила, C1-C6алкоксиC1-C6алкоксиC1-C3алкила, С3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-гетероарила, -C1-12алкилкарбонила, -C1-12алкоксикарбонила, -CN, -OR9, -(CH2)nOR9, -CF3, -NO2, -NR9R10, -N(R9)C(=Y)R10, -N(R9)C(=Y)OR10, -N(R9)C(=Y)NR9R10, -C(=Y)R9, -C(=Y)NR9R10, -OC(=Y)R9, -OC(=Y)NR9R10, -OC(=Y)OR9, -C(=Y)OR9, -SR9, -S(O)dR9, -SO2NR9R10; -NR9SO2R10, -OP(=O)R9R10, -NHP(=O)R9R10, -P(O)R9R10, -(CH2)nCN, -OR9, -(CH2)nOR9, -CF3, -NO2, -(CH2)nNR9R10, -(CH2)nN(R9)C(=Y)R10, -(CH2)nN(R9)C(=Y)OR10, -(CH2)nN(R9)C(=Y)NR9R10, -(CH2)nC(=Y)R9, -(CH2)nC(=Y)NR9R10, -(CH2)nOC(=Y)R9, -(CH2)nOC(=Y)NR9R10, -(CH2)nOC(=Y)OR9, -(CH2)nC(=Y)OR9, -(CH2)nSR9, -(CH2)nS(O)dR9, -(CH2)nSO2NR9R10; -(CH2)nNR9SO2R10, -(CH2)nOP(=O)R9R10, -(CH2)nNHP(=O)R9R10 или -(CH2)nP(O)R9R10;
R7 и R8 независимо выбраны из водорода, C1-12алкила, C2-12алкенила, C2-12алкинила, C1-12галоалкила, C2-12галоалкенила, C3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила или -(CH2)n-гетероарила, каждый из которых может быть факультативно замещенным галогеном, гидроксилом или C1-6алкокси, или R7 и R8 могут быть соединены вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, для образования гетероциклического или гетероарильного кольца, которое может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, каждый из которых может быть факультативно замещенным галогеном, гидроксилом, С1-6алкилом или С1-6алкокси;
R9 и R10 независимо выбраны из водорода, C1-12алкила, С2-12алкенила, С2-12алкинила, С1-12галоалкила, С2-12галоалкенила, С3-8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-гетероциклила, -(CH2)n-арила или -(CH2)n-гетероарила, каждый из которых может быть факультативно замещенным галогеном, гидроксилом или С1-6алкокси, или R9 и R10 могут быть соединены вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, для образования гетероциклического или гетероарильного кольца, которое может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, каждое из которых может быть факультативно замещенным галогеном, гидроксилом, C1-6алкилом или C1-6алкокси;
m представляет собой 1, 2, 3 или 4;
m′ представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
n представляет собой 1, 2, 3 или 4;
d представляет собой 1 или 2.
Один вариант осуществления данного изобретения обеспечивает соединения Формулы Ia, где
R1, R2, R3, R4, Y, Y′, A, T, U, V, W, Z, m, m′, a и a′ являются такими, как определено в данном документе;
их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, включая R и S изомеры, полиморфы, пролекарства, метаболиты, соли или сольваты их.
Другой вариант осуществления данного изобретения обеспечивает соединения Формулы Ib, где
R1, R2, R3, R4, Т, U, V, W, Z, m, m′ являются такими, как определено в данном документе; их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, включая R и S изомеры, полиморфы, пролекарства, метаболиты, соли или сольваты их.
В другом варианте осуществления соединений данного изобретения R1 и R2 независимо выбраны из водорода, C1-12алкила, C2-12алкенила, C2-12алкинила, C3-8циклоалкила или арила, каждый из которых факультативно может быть замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное моноциклическое кольцо, частично ненасыщенное или насыщенное, которое может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, причем кольцо, таким образом образованное, может быть слитое с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из группы, содержащей арильное кольцо, циклоалкильное кольцо, гетероциклильное кольцо или моноциклическое гетероарилыюе кольцо; кольцо, таким образом образованное, может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra.
В другом варианте осуществления соединения данного изобретения R3 выбран из водорода, C1-12алкила, С2-12алкенила или C2-12алкинила, каждый из которых может быть факультативно замещенным в любом приемлемом положении одним или более заместителями Ra.
В дополнительном варианте осуществления соединений данного изобретения предпочтительно, чтобы R4 был выбран из
В дополнительном варианте осуществления соединений данного изобретения предпочтительно, чтобы Т и W независимо представляли фтор, a U и V оба представляли водород.
В другом варианте осуществления соединений данного изобретения m выбран из 1 или 2, и m′ представляет собой 0.