Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы

Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В настоящем изобретении предусмотрены некоторые ингибиторы Кинуренин-3-моноксигеназы, фармацевтические композиции и способы их применения.

Кинуренин-3-моноксигеназа (КМО) - фермент метаболизма распада триптофана, катализирующий превращение кинуренина в 3-гидроксикинуренин (3-НК), который является предшественником нейротоксина хинолиновой кислоты (QUIN). Таким образом, соединения, которые действуют как ингибиторы КМО, представляют особый интерес, так как они могут блокировать метаболизм QUIN и в то же время могут увеличивать образование нейропротективных метаболитов кинурениновой кислоты (KYNA).

КМО ингибиторы были предложены в качестве терапевтических агентов для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, деменция, вызванная синдромом приобретенного иммунодефицита (AIDS), дисциркуляторная энцефалопатия, ишемия головного мозга, гипоксия головного мозга, болезнь Паркинсона, эпилепсия, травма головного и спинного мозга, боковой амиотрофический склероз, ретинопатия вследствие глаукомы, инфекция или воспаление головного мозга. Однако остается потребность в соединениях, которые являются эффективными ингибиторами КМО и могут быть использованы в лечении нейродегенеративных расстройств.

Настоящее изобретение обеспечивает, по крайней мере, один химический объект, выбранный из соединений Формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где: Х и Y независимо выбраны из СН и N при условии, что, по крайней мере, один Х и Y представляет собой N;

R₁ выбран из арила и гетероарила, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, необязательно замещенного низшего алкила, низшего алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, и гидрокси;

L выбран из -С(O)O-, -С(O)N(R₃)-, -N(R₃)C(O)-, -N(R₃)S(O)₂- и

-S(O)₂N(R₃)-;

R₂ выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкила, при условии, что, когда L представляет собой -N(R₃)S(O)₂-,

R₂ не является водородом;

R₃ выбран из водорода и низшего алкила; или

R₂ и R₃ вместе с любым промежуточным атомом образуют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;

R₄ выбран из водорода и необязательно замещенного низшего алкила; и

R₅ выбран из водорода и фтора, при условии, что соединение формулы I не представляет собой

N-(1-гидрокси-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-карбоксамид;

3-хлор-2-метил-N-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-метокси-N-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензамид;

N-(6-фeнилпиpимидин-4-ил)бeнзaмид;

6-фенилпиримидин-4-карбоновая кислота; метил 6-фенилпиримидин-4-карбоксилат;

этил 6-фенилпиримидин-4-карбоксилат;

6-фенилпиримидин-4-карбоксамид;

N-метил-6-фенилпиримидин-4-карбоксамид; или

N,N-диметил-6-фенилпиримидин-4-карбоксамид.

Также обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая, по крайней мере, один химический объект, описанный в настоящей заявке, и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Также обеспечиваются упакованные фармацевтические композиции, содержащие, по крайней мере, одну фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, и инструкции по применению композиции для лечения страдающего от состояния или расстройства, опосредованного Кинуренин-3-моноксигеназной активностью.

Также обеспечивается способ лечения состояния или расстройства, опосредованного Кинуренин-3-моноксигеназной активностью, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, в котором способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного химического объекта, описанного в настоящей заявке.

Используемые в настоящем описании следующие слова, фразы и символы, как подразумевается, имеют значения, как указано ниже, если в контексте, в котором они используются, не указано иное. Следующие сокращения и термины имеют указанные значения на протяжении всего описания.

Тире ("-"), которое не находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -CONH₂ присоединяется через атом углерода.

С помощью "необязательный" или "необязательно" обозначают, что дальнейшее описанное событие или обстоятельство может произойти или не произойти и что описание включает случаи, в которых событие или обстоятельство происходят и случаи, когда это не так. Например, "необязательно замещенный алкил" включает в себя и "алкил" и "замещенный алкил", как это определено ниже. Как будет понятно специалистам в данной области, в отношении любой группы, содержащей один или несколько заместителей, такие группы не предназначены для введения любой замены или замены фрагмента, которые являются пространственно затрудненными, синтетически невозможными и/или нестабильными.

"Алкил" включает в себя прямую и разветвленную цепи, имеющие указанное число атомов углерода, как правило, от 1 до 20 атомов углерода, например, от 1 до 8 атомов углерода, так и от 1 до 6 атомов углерода. Например, C₁-С₆ алкил включает в себя и прямую и разветвленную алкильную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пептил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил и тому подобное. Алкилен является другим подмножеством алкила, относящимся к таким же остаткам, как и алкил, но имеющим две точки присоединения. Алкиленовые группы, как правило, содержат от 2 до 20 атомов углерода, например от 2 до 8 атомов углерода, так и от 2 до 6 атомов углерода. Например, С_о алкилен обозначает ковалентную связь и С₁ алкилен представляет собой метиленовую группу. Когда определяют алкильный остаток как имеющий определенное число атомов углерода, то подразумевают, что все геометрические изомеры, имеющие такое же число атомов углерода, будут включены; таким образом, например, подразумевают, что "бутил" включает н-бутил, втор-бутил, изобутил и т-бутил; "пропил" включает н-пропил и изопропил. "Низший алкил" относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.

"Циклоалкил" означает группу насыщенного углеводородного кольца, содержащую определенное число атомов углерода, как правило, от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, так же как мостиковое и каркасное насыщенное кольцо группы, такой как норборнан.

Под "Алкокси" подразумевают алкильную группу с указанным числом атомов углерода, связанную через кислородный мостик, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и тому подобное. Алкоксильные группы обычно содержат от 1 до 6 атомов углерода, связанных через кислородный мостик. "Низший алкокси" относится к алкоксильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода.

"Арил" включает в себя 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например бензол; бициклические кольцевые системы, где, по крайней мере, одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например нафталин, индан и тетралин; и трициклические кольцевые системы, где, по крайней мере, одно кольцо является карбоциклическим и ароматическими, например флуорен.

Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5-7-членными гетероциклоалкильным кольцом, содержащим от 1 и более гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Бивалентные радикалы, которые образуются из производных замещенного бензола и содержат три валентности на атомах кольца, называются замещенными фениленовыми радикалами. Бивалентные радикалы образуются из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, название которых заканчивается на "-ил", путем удаления одного атома водорода с атома углерода со свободной валентностью, которые называются путем добавления суффикса "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например нафтильная группа, содержащая две точки присоединения называется нафтилиден. Арил, однако, в любом случае не охватывает или частично перекрывается с термином гетероарил, который отдельно определен ниже. Поэтому, если одно или более карбоциклическое ароматическое кольцо сконденсировано с гетероциклоалкильным ароматическим кольцом, полученная система колец представляет собой гетероарил, а не арил, как определено в настоящей заявке.

Термин "гало" включает фтор, хлор, бром и иод, и термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

"Гетероарил" включает в себя:

5-7-членные ароматические, моноциклические кольца, содержащие один или более, например от 1 до 4, или в некоторых вариантах от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, где остальными атомами кольца являются атомы углерода; и

бициклические гетероциклоалкильные кольца содержащие один или более, например от 1 до 4, или в некоторых вариантах от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, где остальными атомами кольца являются атомы углерода и где, по крайней мере, один гетероатом содержится в ароматическом кольце.

Например, гетероарил включает 5-7-членный гетероциклоалкил, ароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом. Например, гетероарил также включает 5- или 6-членный гетероциклоалкил, ароматическое кольцо, сопряженное с 5-7-членным арильным кольцом. Для таких конденсированных бициклических гетероарильных систем колец, где только одно из колец содержит один или более гетероатомов, точка присоединения может находиться на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, то эти гетероатомы не расположены рядом друг с другом. В некоторых вариантах общее число атомов S и О в гетероарильной группене превышает 2. В некоторых вариантах общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не превышает 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничивают (как проставлен номер от места присоединения, начиная с единицы), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,3-пиразолинил, 2,4-имидазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, тиазолинил, тиадиазолинил, тетразолил, тиенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин. Бивалентные радикалы образуются из одновалентных гетероарильных радикалов, название которых заканчивается на "-ил", путем перемещения одного атома водорода от атома со свободной валентностью и называются, путем добавления суффикса "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например пиридильная группа с двумя точками связывания представляет собой пиридилиден. Термин гетероарил не охватывает или частично перекрывается с термином арил, который определен выше.

Замещенный гетероарил также включает кольцевые системы, замещенные одним или более оксидными (-0) заместителями, такими как пиридинил N-оксиды.

Под термином "гетероциклоалкил" подразумевают одинарное алифатическое кольцо, как правило, содержащее от 3 до 7 кольцевых атомов, содержащих, по крайней мере, 2 атома углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам независимо выбранными из кислорода, серы и азота, а также комбинации, содержащей, по крайней мере, один из вышеупомянутых гетероатомов. "Гетероциклоалкил" также относится к 5-6-членным карбоциклическим ароматическим кольцам конденсированных с 5-7-членным гетероциклоалкильным кольцом, содержащим 1 или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклоалкилом кольце. Подходящие группы гетероциклоалкилов включают, например (как проставлен номер от места присоединения, начиная с единицы), 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразоллидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил и 2,5-пиперазинил. Морфолинильные группы также рассматривают, включая 2-морфолинил и 3-морфолинил (как проставлен номер от места присоединения, начиная с единицы). Замещенный гетероциклоалкил также включает кольцевые системы, замещенные одним или более оксофрагментом, таким как пиперидинил N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.

Термин "Замещенный", используемый в настоящей заявке, означает, что любой один или более атом водорода замещают на соответствующий атом или группу, выбранную из указанной группы, при условии, что нормальная валентность соответствующего атома не превышена. Когда заместитель представляет собой оксо (например, =О), тогда на атоме замещают 2 атома водорода. Комбинации заместителей и/или перемены допустимы только тогда, когда такие комбинации приводят к стабильным соединениям или синтетически применимым промежуточным соединениям. Под стабильными соединениями или стабильными структурами подразумевают, что соединения являются достаточно устойчивыми, для того чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и последующую разработку в качестве агента, имеющего, по крайней мере, практическую применимость. Если не указано иное, заместители называются в основной структуре. Например, следует понимать, что, когда (циклоалкил)алкил указан в качестве возможного заместителя, точка присоединения данного заместителя к основной структуре, принадлежит алкильной части.

Термины "замещенный" алкил (включая без ограничения низший алкил), циклоалкил, арил (включая без ограничения фенил), гетероциклоалкилом (включая без ограничения морфолин-4-ил, 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил, индолин-1-ил, 3-оксопиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил и изоиндолин-2-ил) и гетероарил (включая без ограничения пиридинил), если иное не определено, относятся соответственно к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероциклоалкилу, и гетероарилу, где один или более (такой как более 5, например, более 3) атомов водорода замещены на заместители, независимо выбранные из:

-R^a -OR^b, -O(C₁-C₂ алкил)O-(например, метилендиокси-), -SR^b, гуанидин, гуанидин, где один или более атомов водорода гуанидина замещены на низшую алкильную группу, -NR^b, гало, циано, оксо (в качестве заместителя для гетероциклоалкила), нитро, -СОR^b, -CO₂R^b -CONR^bR^c, -OCOR^b, -OCO₂R³, -OCONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -NR^CCO₂R^a, -CONR^bR^c, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^c и -NR^cSO₂R^a,

где R^a выбран из необязательно замещенного C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероарила;

R^b выбран из Н, необязательно замещенного C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и

R^c выбран из водорода и необязательно замещенного C₁-С₄ алкила; или

R^b и R^c и атом азота, с которым они соединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или необязательно замещенной одним или более, такими как одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-С₄ алкила, С₃-С₆ циклоалкила, арила, гетероарила, арил-C₁-С₄ алкила-, гетероарил-C₁-С₄ алкила-, C₁-С₄ галогеналкила-, -C₁-С₄ алкила, -OC₁-С₄ алкилфенила, - C₁-С₄ алкил-ОН, -C₁-С₄ алкил-OC₁-С₄ алкила, -OC₁-С₄ галогеналкила, гало, -ОН, -NH₂, -C₁-С₄ алкил-NH₂, -N(C₁-С₄ алкил)(C₁-С₄ алкил), -NH(C₁-С₄ алкил), -N(C₁-С₄ алкил)(C₁-С₄ алкилфенил), -NH(C₁-С₄ алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), -CO₂H, -C(O)OC₁-С₄ алкила, -CON(C₁-С₄ алкил)(C₁-С₄ алкил), -CONH(C₁-С₄ алкил), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-С₄ алкил), -NHC(O)(фeнил), -N(C₁-С₄ алкил)С(O)(C₁-С₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)С(O)(фенил), -C(O)C₁-C₄ алкил, -C(O)C₁-C₄ фенил, -C(O)C₁-C₄ галогеналкил, -OC(O)C₁-C₄ алкил, -SO₂(C₁-C₄ алкил), -SO₂(фенил), - SO₂(C₁-С₄ галогеналкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-С₄ алкил), -SO₂NH(фенил), - NHSO₂(C₁-С₄ алкил), -NНSO₂(фенил) и -NHSO₂(C₁-С₄ галогеналкил).

Термин "замещенный алкокси" относится к алкокси группе, где алкильная составляющая замещена (например, -O-(замещенный алкил)), где "замещенный алкил" представляется таким, как описано в настоящей заявке. "Замещенный алкокси" также включает гликозиды (например, гликозильные группы) и производные аскорбиновой кислоты.

Термин "замещенный амин" относится к группе -NHR^d или -NR^dR^d, где каждый из R^d независимо выбран из: гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного ацила, аминокарбонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкоксикарбонила, сульфинила и сульфонила, каждый, как описано в настоящей заявке, и при условии, что только один R^d может быть гидроксилом. Термин "замещенный амин" также относится к N-оксидам группы -NHR^d и NR^dR^d, каждый как описано выше. N-оксиды могут быт получены путем обработки соответствующей амино группы с помощью, например, пероксида водорода или м-хлорпербензойной кислоты. Специалист в данной области хорошо знаком с условиями реакции для проведения N-окисления.

"Аминокарбонил" включает в себя группу формулы -(С=O) (необязательно замещенный амин), где замещенный амин является тем, как описано в настоящей заявке.

"Ацил" относится к группам (алкил)-С(О)-; (циклоалкил)-С(О)-; (арил)-С(О)-; (гетероарила)-С(О)-; и (гетероциклоалкил)-С(О)-, где эта группа присоединена к исходной структуре через карбонильную функцию и где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил являются тем, как описано в настоящей заявке. Ацильные группы имеют указанное число атомов углерода, с атомом углерода кето группы, включенным в нумерацию атомов углерода. Например, С₂-ацильная группа представляет собой ацетильную группу, имеющую формулу СН₃(С=O)-.

Под "алкоксикарбонилом" подразумевают эфирную группу формулы (алкокси)(С=O)-, присоединенную через карбонильный атом углерода, где алкокси группа имеет указанное число атомов углерода. Таким образом, C₁-C₆-алкоксикарбонильная группа, представляет собой алкокси группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных через кислород к карбонильному линкеру.

Под "амино" подразумевают группу -NH₂.

Термин "сульфинил" включает группы: -S(O₂)-(необязательно замещенный (C₁-С₆)алкил), -S(O₂)-необязательно замещенный арил), -S(O₂)-необязательно замещенный гетероарил),

-S(O₂)-(необязательно замещенный гетероциклоалкил); и -S(O₂)-(необязательно замещенный амин).

Термин "сульфонил" включают группы: -S(O₂)-(необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил), -S(O₂)-(необязательно замещенный арил), --S(O₂)-(необязательно замещенный гетероарил), -S(O₂)-(необязательно замещенный гетероциклоалкил),

-S(O₂)-(необязательно замещенный алкокси), -S(O₂)-(необязательно замещенный арилокси), -S(O₂)-(необязательно замещенный гетероарилокси), -S(O₂)-(необязательно замещенный гетероциклилокси); и -S(O₂)-(необязательно замещенный амин).

Термин "замещенный ацил" относится к группам (замещенный алкил) -C(O)-; (замещенный циклоалкил) -C(O)-; (замещенный арил) -C(O)-; (замещенный гетероарил) -C(O)-; и (замещенный гетероциклоалкил)-С(О)-, где эта группа присоединена к исходной структуре через карбонильную функцию и где замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил представляются, как описано в настоящей заявке.

Термин "замещенный алкокси" относится к алкокси, где алкильная часть является замещенной (например, -O-(замещенный алкил)), где "замещенный алкил" является тем, как описано в настоящей заявке.

Термин "замещенный алкоксикарбонил" относится к группе (замещенный алкил)-О-С(О)-, где группа присоединена к исходной структуре через карбонильную функцию и где замещенный алкил является тем, как описано в настоящей заявке.

"Гликозиды" относятся к любому числу производных сахара, которые состоят из несахарной группы, связанной с атомом кислорода или азота сахара и которые при гидролизе дают этот сахар. Примером гликозила является глюкозил.

"Производные аскорбиновой кислоты" или "соединения аскорбиновой кислоты" относятся к любому числу производных, которые содержат в себе несахарную группу, связанную с атомом кислорода или азота аскорбиновой кислоты и которые при гидролизе дают аскорбиновую кислоту (например, (R)-5-((S)-1,2-дигидроксиэтил)-3,4-дигидроксифуран-2(5Н)-он).

Соединения, описанные в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются, оптическими изомерами, рацематами и другими их смесями. В этих ситуациях одни оптические энантиомеры или диастереомеры, например оптически активные формы, могут быть получены путем асимметирческого синтеза или путем разрешения рацематов. Разрешение рацематов может быть осуществлено, например, с помощью обычных методов, таких как кристаллизация в присутствии агентов разрешения, или хроматографией, используя, например хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографическую (HPLC) колонку. Кроме того, такие соединения включают Z- и Е-формы (или цис- и трансформы) соединений, содержащих двойные углерод-углеродные связи. В случае если соединения, описанные в настоящей заявке, существуют в различных таутомерных формах, термин "соединение" подразумевает, что оно включает все таутомерные формы соединений. Такие соединения также включают кристаллические формы, в том числе полиморфы и кластеры. Кроме того, термин "соль" подразумевает, что включает все таутомерные и кристаллические формы соединений.

Химические объекты включают, но не ограничивают соединения, описанные в настоящей заявке и все их фармацевтически приемлемые формы. Фармацевтически приемлемые формы соединений, перечисленных в настоящей заявке, включают фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их смеси. В некоторых вариантах соединения, описанные в настоящей заявке, находятся в форме фармацевтически приемлемых солей и пролекарств. Следовательно, термины "химический объект" и "химические объекты" также заключают в себе фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их смеси.

"Фармацевтически приемлемые соли" включают, но не ограничиваются солями неорганических кислот, таких как хлоргидрат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат и аналогичные соли; а также солей органических кислот, таких как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН₂)_n-СООН, где n оставляет 0-4, аналогичные соли. Кроме того, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются таким как, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.

Кроме того, если соединения, описанные в настоящей заявке, получают в виде соли присоединения кислоты, то свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора соли кислоты. Наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, соль присоединения, в частности фармацевтически приемлемая соль присоединения, может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой, в соответствии с обычными методиками для получения солей присоединения кислоты из основных соединений. Специалисты в данной области будут признавать различные синтетические методологии, которые могут быть использованы для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.

Как отмечалось выше, пролекарства также попадают в рамки химических объектов, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах термин "пролекарства", описанный в настоящей заявке, включает любые соединения, которые превращаются в соединения формулы I, при введении пациенту, например, во время метаболической обработки пролекарства. Примеры пролекарств, включают производные функциональных групп, таких как группа карбоновой кислоты, в соединениях формулы I. Типичные пролекарства для группы карбоновой кислоты включают, но не ограничивает, эфиры карбоновых кислот, такие как алкильные эфиры, гидроксиалкильные эфиры, арилалкильные эфиры и арилоксиалкильные эфиры. Другие примеры пролекарств включают эфиры низших алкилов, такие как этиловый эфир, ацилоксиалкильные эфиры, такие как пивалоилоксиметильные (РОМ), гликозиды и производные аскорбиновой кислоты.

Другие примеры включают пролекарства амидов карбоновых кислот. Типичные амидные пролекарства включают метаболически лабильные амиды, которые образуются, например, с амином и карбоновой кислотой. Типичные амины включают NH₂, первичные или вторичные амины, такие как NHR^X, и NR^xR^y где R^x представляет собой водород, (С₁-С₁₈)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил-, (С₆-С₁₄)-арил, которые являются незамещенными или замещенными остатком (C₁-C₂)-алкила, (С₁-С₂)алкоксила, фтора или хлора; гетероарила-, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₄)-алкила-, где арил является незамещенным или замещенным остатоком (С₁-С₂)-алкила, (С₁-С₂)-алкоксила, фтора или хлора; или гетероарил-(С₁-С₄)-алкила- и в каждом R^y имеются значения, указанные для R^x за исключением водорода или где R^x и R^y вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное от 4- до 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое необязательно включает один или два дополнительных гетероатома, выбранный из азота, кислорода и серы. Обсуждение пролекарств приводится в книге Т. Higuchi and V, Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, in Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and in Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

"Сольват" образуется путем взаимодействия растворителя и соединения. Термин "соединение" подразумевает, что включает сольваты соединений. Кроме того, термин "соли" включает сольваты солей. Соответствующие сольваты являются фамацевтически приемлемыми сольватами, такими как гидраты, включающие моногидраты и гемигидраты.

"Хелат" образуется путем координации соединения с ионом металла двумя (или более) точками. Термин "соединение" подразумевает, что включает хелаты соединений. Кроме того, термин "соли" включает хелаты солей.

"Нековалентный комплекс" образуется путем взаимодействия соединения и другой молекулы, где ковалентная связь не образуется между соединением и молекулой. Например, комплексообразование может происходить через ван-дер-ваальсовы взаимодействия, водородные связи и электростатические взаимодействия (также называемые ионными связями). Такие нековаллентные комплексы включены в термин "соединение".

Термин "водородная связь" относится к форме связи между электроотрицательным атомом (также известного как акцептор водородной связи) и водородным атомом, соединенным со вторым, относительно электроотрицательным атомом (также известным как донор водородной связи). Соответствующие доноры водородной связи и акцепторы хорошо известны в медицинской химии (G. С.Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and О. Kennard, " Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, p.320-326 (1984)).

"Акцептор водородной связи" относится к группе, содержащей кислород или азот, такой что кислород или азот имеют sp²-гибридизацию, кислород эфирной группы, или кислород сульфоксидной группы, или N-оксид.

Термин "донор водородной связи" относится к кислороду, азоту, или гетероароматическому атому углерода, который несет атом водорода, группу, содержащую в кольце азот, или гетероарильную группу, содержащую в кольце азот.

Как используют в настоящей заявке, термины "группа", "радикал" или "фрагмент" являются синонимами и предназначаются для обозначения функциональных групп или фрагментов молекул, прикрепленных к связи или другому фрагменту молекул.

Термин "активный агент" используется, чтобы указать химический объект, который проявляет биологическую активность. В некоторых вариантах "активный агент" представляет собой соединение, обладающее фармацевтической пользой.

Например, активный агент может быть антинейродегенеративным терапевтическим средством.

Термин "терапевтически эффективное количество" химического объекта, описанного здесь, подразумевает эффективное количество препарата, введенное человеку или животному, для достижения терапевтического эффекта, такого как уменьшение интенсивности симптомов, замедление развития заболевания или профилактика заболевания, например, терапевтически эффективное количество может составлять количество, достаточное для уменьшения симптомов заболевания, чувствительного к подавлению активности КМО. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество - это количество, достаточное для лечения симптомов нейродегенеративного процесса или болезни, таких как болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, оливопонтоцеребеллярная атрофия, деменция неальцгеймеровского типа, дисциркуляторная энцефалопатия, боковой амиотрофический склероз, ишемия головного мозга, гипоксия головного мозга, травма спинного или головного мозга, эпилепсия. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество - это количество, достаточное для уменьшения проявлений или побочных эффектов нейродегенеративного заболевания. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество химического объекта - это количество, достаточное для предотвращения значимого увеличения или значимого уменьшения уровня гибели нервных клеток. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество - это количество, достаточное для уменьшения проявлений или побочных эффектов нейродегенеративной болезни. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество химического объекта - это количество, достаточное для предотвращения значимого увеличения или значимого снижения уровня QUIN-связанной гибели нервных клеток. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество химического объекта - это количество, достаточное для эффективного увеличения уровня KYNA-связанного здоровья нервных клеток. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество химического объекта - это количество, достаточное для увеличения противосудорожных и нейропротективных свойств, связанных с пониженным уровнем QUIN и повышенным уровнем KYNA.

В описанных здесь способах лечения нейродегенеративного расстройства, терапевтически эффективное количество также может быть количеством, введенным пациенту, достаточным для определения медленно развивающегося нейродегенеративного заболевания или предупреждения симптомов нейродегенеративного заболевания у пациента, получающего химическое соединение. При некоторых описанных здесь способах лечения нейродегенеративного заболевания терапевтически эффективное количество также может быть количеством, достаточным для получения определенного снижения уровня гибели нервных клеток. Например, в некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество - это количество химического объекта, описанного здесь, достаточное для значимого снижения уровня гибели нервных клеток путем заметного снижения количества QUIN и повышения количества KYNA.

Термин "ингибирование" обозначает значимое снижение начальной активности биологической деятельности или процесса. "Ингибирование активности КМО" относится к снижению КМО в виде прямого или косвенного ответа на наличие, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь, по отношению к деятельности КМО в отсутствие, по крайней мере, одного химического объекта. Снижение активности может быть связано с прямым взаимодействием соединения с КМО или с взаимодействием химического соединения, описанного здесь, с одним или несколькими факторами, что в свою очередь влияет на деятельность КМО. Например, присутствие химического соединения может снижать активность КМО путем непосредственного связывания КМО, через (непосредственно или опосредованно) другой фактор снижения активности КМО или путем снижения (непосредственно или опосредованно) количества КМО в клетке или в организме.

"Ингибирование активности КМО" относится к снижению КМО в виде прямого или косвенного ответа на наличие, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь, по отношению к деятельности КМО в отсутствие, по крайней мере, одного химического соединения. Снижение активности может быть связано с прямым взаимодействием соединения с КМО или с взаимодействием химического объекта, описанного здесь, с одним или несколькими факторами, что в свою очередь влияет на деятельность КМО.

Ингибирование активности КМО также относится к наблюдаемому ингибированию продукции 3-НК и QUIN в стандартном анализе, таком, как описывается ниже. Ингибирование активности КМО также относится к наблюдаемому повышению продукции KYNA. В некоторых воплощениях химическое соединение, описанное здесь, имеет значение IC₅₀, меньшее или равное 1 микромоль. В некоторых воплощениях химический объект, описанный здесь, имеет значение IC₅₀, меньшее или равное 100 микромоль. В некоторых воплощениях химический объект имеет значение IC₅₀, меньшее или равное 10 наномоль. "Активность КМО" также включает активацию, перераспределение, реорганизацию или закрытие одного или нескольких различных мембранных рецепторов КМО или перераспределение и закрытие участков рецепторов, что может инициировать преобразование сигнала. Активность КМО также включает синтез или продукцию QUIN и 3-НК.

"Заболевание, чувствительное к ингибированию активности КМО" - это болезнь, при которой ингибирование КМО обеспечивает терапевтический эффект, такой как уменьшение симптомов, снижение прогрессирования заболевания, профилактика или замедление начала заболевания или ингибирование патологической активности и/или гибели определенных типов клеток (нервных клеток).

"Лечение" или "лечить" подразумевает различное лечение заболевания у пациента, включая:

a) профилактику заболевания, то есть противодействие развитию клинических симптомов;

b) подавление заболевания;

c) замедление или задержание развития клинических симптомов; и/или

d) облегчение течения болезни, то есть обеспечение регрессии клинических симптомов.

"Объект" или "пациент" относится к животному, такому как млекопитающее, который был или будет объектом лечения, наблюдения или опыта. Способы, описанные здесь, могут быть полезны как при лечении людей, так и в ветеринарии. В некоторых воплощениях объект - это млекопитающее; и в некоторых воплощениях объект - это человек.

Настоящее изобретение обеспечивает, по крайней мере, один химический объект, выбранный из соединений формулы I

и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств, где:

Х и Y независимо выбраны из СН и N при условии, что, по крайней мере, один из Х и Y представляет собой N;

R₁ выбран из арила и гетероарила, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя групп