Замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы
Иллюстрации
Показать всеИзобретение относится к новым производным пиразоло[1,5-a]пиримидинов, обладающим ингибирующей активностью в отношении тропомиозин-зависимых киназ (Trk). В формуле I R1 является H или (1-6C алкилом); R2 представляет собой NRbRc, (1-4C)алкил, (1-4C)фторалкил, CF3, (1-4С)гидроксиалкил, -(1-4Cалкил)hetAr1, -(1-4Cалкил)NH2, -(1-4C алкил)NH(1-4Салкил), -(1-4Cалкил)N(1-4Cалкил)2, hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, фенил, замещенный, при необходимости, NHSO2(1-4Cалкилом) или (3-6С)циклоалкилом, замещенным, при необходимости, (1-4C алкилом), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4C алкилом), CO2H; C(=O)NReRf или C(=O)ORg; Rb является H или (1-6C алкилом); Rc представляет собой H, (1-4C)алкил, (1-4C)гидроксиалкил, hetAr3 или фенил, где указанный фенил замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из галогена, CN, CF3 и -O(1-4C алкила); Re представляет собой H или (1-4C)алкил; Rf представляет собой H, (1-4C)алкил или (3-6C)циклоалкил; Rg представляет собой H или (1-6C)алкил; X отсутствует или является -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- или -CH2NRd; Rd представляет собой H или (1-4C алкил); R3 представляет собой H или (1-4C алкил); и n равняется 0-6. Значения радикалов NRbRc, Y, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc1, hetCyc2, NReRf, R4 приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к способу лечения опосредованных Trk-киназами заболеваний и состояний, таких как боль, рак, воспаление, нейродегенеративное заболевание, инфекция Typanosoma cruzi, остеолетическое заболевание, и к способу получения указанных соединений. 9 н. и 33 з.п. ф-лы, 1 табл., 105 пр.
Реферат
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение касается новых соединений, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, способа получения этих соединений и применения данных соединений в терапии. Более конкретно, оно касается замещенных пиразоло[1,5-а]пиримидиновых соединений, которые проявляют ингибирование Трк семейства протеин-тирозин-киназы и которые применяются в лечении боли, воспалений, рака и некоторых инфекционных заболеваний.
Уровень техники
В современных схемах лечения болевых состояний используется несколько классов соединений. Опиоиды (такие как морфин) имеют несколько недостатков, включая рвотный, закрепляющий и негативный респираторный эффекты, а также обладают недостатком в отношении потенциального привыкания. Нестероидные противовоспалительные анальгетики (NSAIDs, такие как СОХ-1 или СОХ-2) также имеют недостатки, включая недостаточную эффективность в лечении сильной боли. Кроме того, СОХ-1 ингибиторы могут вызывать язвы слизистой оболочки. Соответственно, существует постоянная потребность в новых и более эффективных способах лечения для облегчения боли, особенно хронической.
Трк являются высокоаффинными рецепторными тирозин киназами, которые активируются группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (НТ). Трк рецепторное семейство имеет три члена - TrkA, TrkB и TrkC. К нейротрофинам относятся (i) фактор роста нервной ткани (NGF), который активирует TrkA, (ii) выделенный из мозга нейротрофиновый фактор (BDNF) и NT-4/5, которые активируют TrkB, и (iii) NT3, который активирует TrkC. Трк широко экспрессированы в нейронной ткани и задействованы в системах поддержания, живучести и передачи сигнала нейронных клеток (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Как было показано, ингибиторы Трк/нейротрофинного пути являются эффективными в многочисленных доклинических животных моделях боли. Например, антагонистические NGF и TrkA антитела (например, RN-624), как было показано, являются эффективными в воспалительных и невропатических животных моделях боли и в клинических испытаниях на человеке (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.В. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q.Р. и Woolf, С.J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D.L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, К. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448). Кроме того, как указывается в недавно опубликованных работах, после воспаления уровни BDNF и TrkB сигнализации в ганглии заднего корешка повышены (Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358), и в нескольких исследованиях показано, что антитела, которые снижают передачу сигнала через BDNF/TrkB путь, ингибируют нейронную гиперсенсибилизацию и ассоциированную боль (Chang-Qi, L. et al. Molecular Pain 2008, 4: 27).
Кроме того, было показано, что опухолевые клетки псаммомы, которые поражают макрофаги, прямо стимулируют TrkA, расположенные на периферических болевых нервных волокнах. С использованием разных опухолевых моделей на мышах и крысах было показано, что нейтрализация NGF моноклональным антителом ингибирует боль, связанную с раком, в такой степени, которая сравнима или превосходит обеспечиваемую самой высокой переносимой дозой морфина. Кроме того, активация BDNF/TrkB пути была задействована в многочисленных исследованиях как модулятор различных типов боли, включая боль воспалительного характера (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), невропатическую боль (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96: 7714-18) и хирургическую боль (Li, C.-Q. et al.. Molecular Pain, 2008, 4 (28), 1-11). Поскольку TrkA и TrkB киназы могут служить медиатором управляемых NGF биологических реакций, ингибиторы TrkA и/или других Трк киназ могут представлять эффективное средство лечения хронических болевых состояний.
В недавно опубликованной литературе также показано, что гиперэкспрессия, активация, амплификация и/или мутация Трк ассоциируются со многими видами рака, включая нейробластому (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яичника (Davidson. В., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), рак молочной железы (Kruettgen et al. Brain Pathology 2006, 16: 304-310), рак предстательной железы (Dionne et al., Clin. Cancer Res. 1998, 4 (8): 1887-1898), рак поджелудочной железы (Dang et al., Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21 (5): 850-858), множественную миелому (Hu et al., Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), астроцитому и медуллобластому (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310), глиому (Hansen et al. Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), меланому (Truzzi et al. Journal of Investigative Dermatology 2008, 128 (8): 2031-2040), рак щитовидной железы (Brzezianska et al., Neuroendocrinology Letters 2007, 28 (3), 221-229), аденокарциному легких (Perez-Pinera et al. Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295 (1&2), 19-26), нейроэндокринные опухоли больших клеток (Marchetti et al. Human Mutation 2008, 29 (5), 609-616) и колоректальный рак (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949). В доклинических моделях рака Трк ингибиторы являются эффективными как в ингибировании роста опухолей, так и остановке метастаза опухолей. В частности, неселективные маломолекулярные ингибиторы Trk А, В и С и Trk/Fc химер были эффективными как в ингибировании роста опухолей, так и остановке метастаза опухолей (Nakagawara, А. (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232: 90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68: (2) 346-351) (Truzzi et al., Journal of Investigative Dermatology 2008, 128 (8): 2031-2040. Таким образом, ингибитор Трк семейства киназ, как ожидается, имеет применение в лечении рака.
Кроме того, как было показано, ингибирование нейротрофин/Trk пути эффективно в лечении в доклинических моделях заболеваний воспалительного характера. Например, ингибирование нейротрофин/Trk пути было задействовано в доклинических моделях легочных заболеваний, включая астму (Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117 (1), 52-76), интерстициальный цистит (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173 (3), 1016-21), кишечные заболевания, включая язвенный колит и болезнь Крона (Di Mola, F.F, et. al., Gut (2000), 46 (5), 670-678), и кожные заболевания, такие как атопический дерматит (Dou, Y.-C.; et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298 (1), 31-37), экзему и псориаз (Raychaudhuri, S.P. et. al. Journal of Investigative Dermatology (2004), 122 (3), 812-819).
Путь Нейротрофин/Trk, в частности BDNF/TrkB, был также задействован в этиологии нейродегенеративных заболеваний, включая рассеянный склероз, болезни Паркинсона и Альцгеймера (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27 (4), 404-414). Модуляция пути нейротрофин/Trk может иметь применение в лечении этих и подобных заболеваний.
TrkA рецептор, как полагают, играет также критическую роль в процессе заболевания, вызванного паразитарной инфекцией Typanosoma cruzi (болезнь Шагаса) в хозяине паразита у человека (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007), 1 (4), 251-261). Таким образом, TrkA ингибирование может иметь применение в лечении болезни Шагаса и родственных протозойных инфекционных заболеваний.
Трк ингибиторы могут также найти применение в лечении болезни, связанной с дисбалансом регуляции реконструкции костей, такой как остеопороз, ревматоидный артрит и костный метастаз. Костный метастаз является частым осложнением рака, который встречается у до 70 процентов пациентов с прогрессирующим раком молочной железы или простаты (1) и у приблизительно от 15 до 30 процентов пациентов с раком легких, ободовой кишки, желудка, мочевого пузыря, матки, прямой кишки, щитовидной железы или почек. Остеолитические метастазы могут вызывать сильную боль, патологические переломы, опасную для жизни гиперкальцемию, компрессию спинного мозга и другие нервно-компрессионные синдромы. По этим причинам костный метастаз является серьезным и дорогостоящим осложнением рака. В связи с этим, агенты, которые могут индуцировать апоптоз пролиферирующих остеобластов, были бы очень полезными. Экспрессия TrkA и TrkC рецепторов наблюдалась в области формирования костной ткани в моделях перелома костей на мышах (К.Asaumi, et al., Bone (2000) 26 (6) 625-633). Кроме того, локализация NGF наблюдалась почти во всех клетках, формирующих костную ткань (К.Asaumi, et al.). Недавно было продемонстрировано, что пэн-Трк ингибитор ингибирует передачу сигнала тирозином, активированную нейротрофинами, связывающимися со всеми тремя Трк рецепторами в человеческих hFOB остеобластах (J.Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Эти данные подтверждают правильность логического обоснования для использования Трк ингибиторов в лечении заболеваний, связанных с реконструкцией костной ткани, таких как костный метастаз у больных раком.
Известно несколько классов маломолекулярных ингибиторов Трк киназ, которые, как известно, используются для лечения боли или рака (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19 (3)).
В публикациях международных патентных заявок WO 2006/115452 и WO 2006/087538 описано несколько классов малых молекул, известных как ингибиторы Трк киназ, которые могли бы быть полезными для лечения боли или рака.
Известны пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения. Например, публикация международной патентной заявки WO 2008/037477 раскрывает пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения, несущие алкильную, арильную или гетероциклическую группу в 3-положении. Эти соединения заявляются как PI3K и/или mTOR липид-киназные ингибиторы.
В публикации международной патентной заявки WO 2008/058126 раскрыты пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения, несущие фенильную группу в 3-положении. Эти соединения заявляются как Pim-киназные ингибиторы.
Публикация US 2006/0094699 раскрывает пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения, несущие -С(=O)NH-фенил, -С(=O)(4-метилпиперидинил) или -С(=O)NMe(СН2-триметилпиразолил) группу в 3-положении, для использования в комбинационной терапии совместно с агонистом глюкокортикоидного рецептора.
Раскрытие изобретения
Как теперь установлено, некоторые пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения, несущие замещенную арилом или гетероарилом гетероциклическую группу в 5-положении и группу, имеющую формулу NR1C(=O)R2, в 3-положении, где R1 и R2 являются такими, как здесь определено, представляют собой ингибиторы Трк киназ, в частности ингибиторы TrkA и/или TrkB, и они могут использоваться для лечения расстройств и болезней, которые могут лечиться путем ингибирования TrkA и/или TrkB киназ, таких как боль, включая хроническую и острую боль, или рак. Некоторые соединения, которые являются двойными ингибиторами TrkA и TrkB, могут использоваться в лечении множественных типов болей, включая боль воспалительного характера, невропатическую боль, хирургическую боль, и боль, связанную с раком, хирургией и переломом костей. При использования в лечении боли особенно желательно, чтобы соединения были селективны в отношении TrkA и/или TrkB. Кроме того, соединения данного изобретения могут использоваться для лечения рака, воспалений, нейродегенеративных болезней и некоторых инфекционных заболеваний.
Соответственно, один вариант настоящего изобретения представляет соединение общей формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
R1 представляет собой Н или (1-6С алкил);
R2 представляет собой NRbRc, (1-4С)алкил, (1-4С)фторалкил, CF3, (1-4С)гидроксиалкил, -(1-4 Салкил)hetAr1, -(1-4Салкил)NH2, -(1-4 Салкил)NH(1-4С алкил), -(1-4 Салкил)N(1-4C алкил)2, hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, фенил, замещенный, при необходимости, NHSO2(1-4C алкилом) или (3-6С)циклоалкилом, замещенным, при необходимости, (1-4С алкилом), CN, ОН, ОМе, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4С алкилом), CO2H, С(=O)NReRf или С(=O)ORg;
Rb является Н или (1-6С алкилом);
Rc представляет собой Н, (1-4С)алкил, (1-4С)гидроксиалкил, hetAr3 или фенил, где указанный фенил замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из галогена, CN, CF3 и -O(1-4С алкила),
или NRbRc образует 4-членное гетероциклическое кольцо с атомом азота, где указанное гетероциклическое кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, ОН, (1-4С алкила), (1-4С)алкокси, -ОС(=O)(1-4С алкила), NH2, -NHC(=O)O(1-4C алкила) и (1-4С)гидроксиалкила,
или NRbRc образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо с гетероатомом, который является азотом, и имеющее, при необходимости, второй гетероатом или группу, выбранную из N, О и SO2, где данное гетероциклическое кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из ОН, галогена, CF3, (1-4С)алкила, CO2(1-4С алкила), СО2Н, NH2, NHC(=O)O(1-4C алкила) и оксо,
или NRbRc образует 7-8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо с атомом азота, и, при необходимости, имеющее второй гетероатом, выбранный из N и О, где указанное кольцо замещено, при необходимости, CO2(1-4С алкилом);
hetAr1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее в кольце 1-3 атома азота;
hetAr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее, по меньшей мере, один атом азота и, при необходимости, имеющее в кольце второй гетероатом, выбранный, независимо, из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила), галогена, -(1-4С)алкокси и NH(1-4C алкила);
hetCyc1 представляет собой связанное с углеродом 4-6-членное азациклическое кольцо, замещенное, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила) и CO2(1-4С алкила);
hetCyc2 представляет собой пиридиновое или пиридазиноновое кольцо, которое замещено, при необходимости, заместителем, выбранными из (1-4С)алкила;
hetAr3 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, которые выбираются, независимо, из N и О, и, при необходимости, замещенное одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С)алкила;
Re представляет собой Н или (1-4С)алкил;
Rf представляет собой Н, (1-4С)алкил или (3-6С)циклоалкил;
или NReRf образует 5-6-членное азациклическое кольцо, имеющее, при необходимости, дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где данное азациклическое кольцо замещено, при необходимости, ОН;
Rg представляет собой Н или (1-6С)алкил;
Y представляет собой (i) фенил, замещенный, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4С)алкокси, CF3 и CHF2, или (ii) 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее гетероатом, выбранный из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими галогеновыми атомами;
X отсутствует или представляет собой -CH2-, -CH2CH2-, -СН2О- или CH2NRd-;
Rd представляет собой Н или (1-4С алкил);
R3 представляет собой Н или (1-4С алкил);
каждый R4 выбран, независимо, из галогена, (1-4С)алкила, ОН, (1-4С)алкокси, NH2, NH(1-4C алкила) и CH2OH; и
n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
В некоторых вариантах формулы I, R2 выбран из любого из описанных выше элементов, отличных от С(=O)NReRf или C(=O)ORg.
В некоторых вариантах формулы I, R1 представляет собой водород.
В некоторых вариантах формулы I, R1 представляет собой (1-6С)алкил. Конкретным примером служит метил.
В некоторых вариантах формулы I, R2 представляет собой группу, имеющую формулу NRbRc, такую, что данная группа в 3 положении пиразоло[1,5-а]пиримидинового ядра формулы I имеет формулу -NR1C(=O)NRbRc.
В некоторых вариантах, Rb представляет собой Н или (1-6С алкил).
В некоторых вариантах, Rb является Н. В некоторых вариантах, Rb представляет собой (1-6С алкил), например, Me.
В некоторых вариантах, R2 представляет собой NRbRc, где Rc представляет собой Н, (1-4С)алкил, (1-4С)гидроксиалкил, hetAr3 или фенил, где указанный фенил замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, CN, CF3 и -O(1-4С алкила).
В некоторых вариантах, R2 является NRbRc, где Rc является водородом. В отдельных вариантах группа, представленная NRbRc, является NH2.
В некоторых вариантах, R2 является NRbRc, где Rc представляет собой (1-4С)алкил. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и тому подобное. В отдельных вариантах группа, представленная NRbRc, включает NHMe, NMe2 и NH(t-бутил).
В некоторых вариантах, R2 является NRbRc, где Rc представляет собой (1-4С)гидроксиалкил. Примеры включают CH2CH2OH и CH2CH2CH2OH. В отдельных вариантах, группа, представленная NRbRc, включает NMe(CH2CH2OH).
В некоторых вариантах, R2 является NbbRc, где Rc представляет собой hetAr3, и hetAr3 представляет собой замещенное, при необходимости, 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, которые выбираются, независимо, из N и О. Пример hetAr3 включает изоксазолил. В некоторых вариантах, hetAr3 является незамещенным. В других вариантах, hetAr3 замещена одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С)алкила, например, одного или нескольких заместителей, которые выбраны, независимо, из метила и этила. Примеры hetAr3 включают диметилизоксазолил. В отдельных вариантах, группа, представленная NRbRc, включает группу, имеющую структуру:
В некоторых вариантах, R2 представляет собой NRbRc, где Rc является фенильной группой, замещенной, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, CN, CF3 и O-(1-4С алкила). Примеры Rc включают фенил, фторфенил, хлорфенил, цианфенил, метоксифенил, трифторметилфенил, дихлорфенил и триметоксифенил. Более конкретные примеры включают 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-цианфенил, 4-цианфенил, 4-метоксифенил, 2-4-дихлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,5-дихлорфенил и 3,4,5-триметоксифенил. В отдельных вариантах, группа, представленная NRbRc, включает структуры:
В некоторых вариантах, R2 является NRbRc, где Rc выбрана из Н, Me, t-бутила, CH2CH2OH и CH2CH2CH2OH, диметилизоксазолила, фенила, фторфенила, хлорфенила, цианфенила, метоксифенила, трифторметилфенила, дихлорфенила и триметоксифенила. Более конкрктные примеры включают 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-цианфенил, 4-цианфенил, 4-метоксифенил, 2-4-дихлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,5-дихлорфенил и 3,4,5-триметоксифенил. В одном варианте, R6 является Н. В одном из вариантов, Rb является (1-6С алкилом), например, метилом.
В некоторых вариантах, R2 является -NRbRc, где:
(i) NRbRc образует 4-членное гетероциклическое кольцо с атомом азота, где указанное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, ОН, (1-4С алкила), (1-4С)алкокси, -ОС(=O)(1-4С алкила), NH2, -NHC(=O)O(1-4C алкила) и (1-4С)гидроксиалкила, или
(ii) NRbRc образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо с гетероатомом, который является азотом, и имеющее, при необходимости, второй гетероатом или группу, которая выбрана из N, О и SO2, где данное гетероциклическое кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН, галогена, CF3, (1-4С)алкила, СО3(1-4С алкила), СО3Н, NH2, NHC(=O)O(1-4C алкила) и оксо, или
(iii) NRbRc образует 7-8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо с атомом азота, и имеющее, при необходимости, второй гетероатом, выбранный из N и О, где указанное кольцо замещено, при необходимости, СО3(1-4С алкилом).
В некоторых вариантах, R2 является -NRbRc, где -NRbRc образует 4-членное гетероциклическое кольцо с атомом азота, где указанное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, ОН, (1-4С алкила), -O(1-4С алкила), -ОС(=O)(1-4С алкила), NH2, -NHC(=O)O(1-4C алкила) и (1-4С)гидроксиалкила. Примеры включают азетидиновые кольца, замещенные, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из F, ОН, метила, ОМе, ОС(=O)С(СН3)2, NH2, -NHC(=O)ОС(СН3)2 и CH2OH. Отдельные примеры R2, представленного -NRbRc, где -NRbRc образует 4-членное гетероциклическое кольцо, включают структуры:
В некоторых вариантах, R2 является -NRbRc, где -NRbRc образует 4-членное азациклическое кольцо, замещенное, при необходимости, одним или двумя заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН, (1-4С алкила) и -O(1-4С алкила), например ОН, Me и ОМе.
В некоторых вариантах, R2 является -NRbRc, где -NRbRc образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо с гетероатомом, который является азотом, и имеющее, при необходимости, второй гетероатом, выбранный из N, О и SO2, где данное гетероциклическое кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН, галогена, CF3, (1-4С)алкила, CO2(1-4С алкила), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4C алкила) и оксо. Примеры включают замещенные, при необходимости, кольца, такие как пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил морфолинил и пиперидинсульфон. Примеры заместителей в 5-6-членном гетероциклическом кольце включают ОН, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(СН3)3, CF3, метил, этил, изопропил, CO2C(СН2)3 и оксо. В одном варианте, данное гетероциклическое кольцо замещено, при необходимости, одним или двумя из указанных заместителей. Отдельные примеры R2, представленной -NRbRc, где -NRbRc образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, включают структуры:
В некоторых вариантах, R2 является -NRbRc, где -NRbRc образует 5-членное гетероциклическое кольцо, замещенное, при необходимости, одним или двумя заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН и (1-4С) алкила, например ОН и Me. В некоторых вариантах, -NRbRc образует азациклическое кольцо, замещенное, при необходимости, одним или двумя заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН и Me.
В некоторых вариантах, R2 является -NRbRc, где -NRbRc образует 6-членное гетероциклическое кольцо, замещенное, при необходимости, одним или двумя заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН и (1-4С) алкила, например ОН и Me.
В некоторых вариантах, R2 является -NRbRc, где NRbRc образует 7-8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо с атомом азота, и имеющее, при необходимости, второй гетероатом, выбранный из N и О, где указанное кольцо замещено, при необходимости, CO2(1-4С алкилом). Примеры мостиковых гетероциклических колец включают диазабициклооктановые кольца, такие как 3,8-диазабицикло[3.2.1]октановое и окса-азабицикло[2.2.1]гептановое кольца, которые замещены, при необходимости, CO2(1-4С алкилом), таким как CO2C(СН3)3. Отдельные примеры R2, представленной -NRbRc, где -NRbRc образует 7-8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, включают структуры:
В некоторых вариантах, R2 выбран из (1-4С)алкила, (1-4С)фторалкила, CF3, -(1-4С)гидроксиалкила, (1-4С алкил)hetAr1 и -(1-4С алкил)NH(1-4С алкила).
В некоторых вариантах, R2 представляет собой (1-4С)алкил. Отдельные примеры включают метил, изопропил и трет-бутил.
В некоторых вариантах, R2 представляет собой (1-4С)фторалкил. Отдельный пример включает CF(СН3)2.
В некоторых вариантах, R2 является CF3.
В некоторых вариантах, R2 представляет собой (1-4С)гидроксиалкил. Отдельные примеры включают С(СН3)2OH и С(СН3)2CH2OH.
В некоторых вариантах, R2 представляет собой -(1-4С алкил)netAr1, где hetAr1 является 5-членным гетероарильным кольцом с 1-3 атомами азота. Примером hetAr является триазолильное кольцо, такое как 1,2,4-триазолил. Примеры (1-4С)алкильной части включают метилен, этилен, диметилметилен и тому подобное. Конкретным примером для R2, представленной -(1-4С алкил)hetAr1, является структура:
В некоторых вариантах, R2 является -(1-4С алкил)МН(1-4С алкилом). Примеры включают группы, имеющие формулу (1-4С алкил)NHCH3. Конкретный пример включает -C(CH3)2NHCH3.
В некоторых вариантах, R2 выбирается из метила, изопропила, трет-бутила, CF(СН3)2, CF3, С(СН3)2OH и С(СН3)2CH2OH, 2-(1,2,4-триазолил)пропан-2-ила и -С(СН3)2NHCH3.
В некоторых вариантах, R2 является (3-6С циклоалкилом), который, при необходимости, замещен (1-4С)алкилом, CN, ОН, ОМе, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4С алкилом) или CO2H. В некоторых вариантах, R2 представляет собой циклопропильное кольцо, замещенное, при необходимости, (1-4С алкилом), CN, ОН, CF3, CO2(1-4С алкилом) или CO2H. Конкретные примеры R2 включают структуры:
В некоторых вариантах, R представляет собой (3-6С циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил и циклопентил, замещенные, при необходимости, (1-4С алкилом), CN, ОН, CF3, CO2(1-4С алкилом) или CO2H. Примеры включают циклобутил и циклопентил, замещенные, при необходимости, ОН. Дополнительные примеры R2 включают структуры:
В некоторых вариантах, R2 выбирается из hetAr2, hetCyc1 и hetCyc2.
В некоторых вариантах, R2 является hetAr2. Примеры hetAr2 включают пиридил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, имидазолил и тиазолил, замещенные, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила), галогена, (1-4С)алкокси и NH(1-4C алкила). Отдельные примеры заместителей для hetAr2 включают метил, этил, хлор, ОМе и NHCH(CH3)2. В некоторых вариантах, hetAr2 замещена, при необходимости, 1 или 2 из указанных заместителей. Конкретные примеры R2, представленной hetAr2, включают структуры:
В некоторых вариантах, R2 является hetCyc1. Примеры hetCyc1 включают связанные с углеродом азетидинил, пирролидинил и пиперидинил, замещенные, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила), CO2H и CO2(1-4С алкила). Примеры заместителей включают метил, этил, пропил, СО3Ме, CO2Et и CO2C(СН3)3. В одном варианте, группа hetCyc1 замещена, при необходимости, одним или двумя из указанных заместителей. Конкретные примеры для R2, представленного hetCyc1, включают структуры:
В некоторых вариантах, R2 является hetCyc2. Примеры включают пиридинон или пиридазинон, замещенные, при необходимости, заместителем, выбранным из (1-4С)алкила, такого как метильная или этильная группа. Отдельные примеры R2, представленной hetCyc2, включают структуры:
В некоторых вариантах, R выбирается из (i) пиридила, пиримидила, пиразинила, пиразолила, имидазолила и тиазолила, замещенных, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила), галогена, (1-4С)алкокси и NH(1-4C алкила); (ii) связанных с углеродом азетидинила, пирролидинила и пиперидинила, замещенных, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила), CO2H и СО3(1-4С алкила); и (iii) пиридинона или пиридазинона, которые замещены, при необходимости, заместителем, выбранным из (1-4С)алкила.
В некоторых вариантах, R2 выбирается из следующих структур:
В некоторых вариантах, R2 является фенилом, который замещен, при необходимости, NHSO2(1-4C алкил) группой, такой как метансульфонамидогруппа. Отдельные примеры для R2 включают следующие структуры:
В некоторых вариантах, R2 является С(=O)NReRf или С(=O)ORg.
В некоторых вариантах, R2 является C(O=)NReRf. В некоторых вариантах, Re представляет собой Н или (1-4С)алкил, и Rf является Н, (1-4С)алкилом или (3-6С)циклоалкилом. Отдельные примеры для R2 включают C(=O)NH2, C(=O)NMe, C(=O)NMe2 и С(=O)NH-циклопропил.
В некоторых вариантах, R2 является С(=O)NReRf, где NReRf образует 4-6-членное азациклическое кольцо, имеющее, при необходимости, дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где данное азациклическое кольцо замещено, при необходимости, ОН. Отдельные примеры для R2 включают структуры:
В некоторых вариантах, R2 является С(=O)ORg. Отдельные примеры включают С(=O)ОН и С(=О)Ме.
Что касается заместителей в кольце, находящемся в 5-положении формулы I, в одном варианте Y является фенилом, который замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4С)алкокси, CF3 и CHF2. В одном варианте, Y является фенилом, который замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из F, Cl, ОМе, CF3 и CHF2. В некоторых вариантах, Y является фенилом, который замещен, при необходимости, одним или двумя из указанных заместителей. Отдельные примеры для Y включают фенил, 3-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-метокси-5-фторфенил, 2-трифторметил-5-фторфенил, 2-дифторметил-5-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил.
В одном варианте, Y является 5-6-членным гетероарильным кольцом с гетероатомом, выбранным из N и S, и которое замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена. Примеры включают пиридил и тиенил, замещенные, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена, например одним или несколькими атомами фтора. Отдельные примеры для Y включаю