Ингибиторы протеазы вируса гепатита с и их применение

Ингибиторы протеазы вируса гепатита с и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

[0001] Настоящее изобретение испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США, серийный №61/016110, поданной 21 декабря 2007, предварительной заявке на патент США, серийный №61/016,473, поданной 23 декабря 2007, предварительной заявке на патент США, серийный №61/075,001, поданной 23 июня 2008, и предварительной заявке на патент США, серийный №61/098,675, поданной 19 сентября 2008, содержимое которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть полезны в качестве ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, и способы применения указанных композиций для лечения различных заболеваний.

Уровень техники

[0003] По оценкам исследователей, около 170 миллионов людей по всему миру поражены вирусом гепатита С (ВГС). ВГС представляет собой доминирующий серотип, составляющий 3% по всему миру и является основной причиной большинства случаев заболевания гепатитами, отличными от гепатитов А и В (Alberti, A. et al., J. Hepatology 31., (Suppl. I): 17-24, 1999). Хотя у некоторых пациентов симптомы острого гепатита ослабевают, по меньшей мере в 85% случаев инфекция, вызванная ВГС, переходит в хроническую форму и у 20% инфицированных развивается цирроз печени. Уровень выживаемости через четыре года после постановки диагноза цирроза печени составляет менее 50%. Хроническая инфекция ВГС также связана с увеличением случаев заболеванием гепатоцеллюлярной карциномой.

[0004] ВГС относится к вирусам, содержащим «±цепь» РНК, геном которого кодирует полипротеин, состоящий приблизительно из 3000 аминокислотных остатков. После процессинга этого белка-предшественника образуется по меньшей мере 10 вирусных структурных и не структурных белков: С, E1, Е2, р7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B (Blight, K.J. et al., AntiviralTher. 3, Suppl. 3: 71-81, 1998). Не структурные (NS) белки ВГС образуются в результате протеолитического расщепления полипротеина, и предполагают, что они обеспечивают основные белки, катализирующие репликацию вируса.

[0005] NS3 представляет собой белок размером приблизительно 68 Kda, содержащий в своем N-концевом домене сериновую протеазу, и домен РНК-зависимой АТФ-азы на С-конце. Было показано, что белок NS4A выполняет функции ко-фактора активности NS3 в качестве сериновой протеазы. NS3 функционирует как протеолитический фермент, высвобождающий другие неструктурные белки, необходимые для репликации ВГС, и является полезной терапевтической мишенью для антивирусной химиотерапии.

[0006] В настоящее время не существует вакцин против ВГС, и разработанная терапия, предусматривающая лечение интерфероном, эффективна только в 15-20% случаев (Weiland, О., FEMSMicrobiol. Rev. 14: 279-88, 1994) и имеет значительные побочные эффекты (Walker, M.A., et al., DDT4: 518-29, 1999; Moradpour, D., et al., Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 11: 1199-1202, 1999). Хотя существующий стандарт ухода за больными, который представляет собой терапию пэгилированным интерфероном α в сочетании с рибавирином, является более эффективным и, по-видимому, снижает вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов, страдающих ассоциированным с ВГС циррозом (Hung, C.H. et al., JViral Hepatitis 13(6): 409-414, 2006), у этого способа лечения также выявили побочные эффекты, такие как развитие дисфункции щитовидной железы (Huang, J.F., et al., J Viral Hepatitis 13(6): 396-401, 2006).

[0007] Неблагоприятный прогноз для пациентов, страдающих от инфекции ВГС, и существующий в настоящее время недостаток эффективных, одобренных способов лечения указывают на существующую потребность в новых ингибиторах протеазы ВГС NS3.

Краткое описание изобретения

[0008] Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат указанные соединения, эффективны в качестве ингибиторов протеазы ВГС. Указанные соединения представляют собой соединения общей формулы I:

или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где значения R¹, R^1', R^2a, R³, R⁴, R^w, R^x, R^x' и R^y определены в настоящем описании.

[0009] Соединения согласно настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемые композиции, содержащие такие соединения, эффективны для лечения множества заболеваний, нарушений и состояний, связанных с ВГС. Такие заболевания, нарушения и состояния включают описанные в тексте настоящей заявки.

[0010] Соединения согласно настоящему изобретению также полезны при исследовании роли протеазы ВГС в биологических и патологических процессах; при исследовании путей внутриклеточной передачи сигнала, опосредуемого протеазой ВГС; и для сравнительной оценки новых ингибиторов протеазы ВГС.

Краткое описание рисунков

[0011] На Фигуре 1 приведены результаты масс-спектрального анализа протеазы ВГС NS3/4A дикого типа в присутствии тестового соединения I-1.

[0012] На Фигуре 2 приведены результаты масс-спектрального анализа протеазы ВГС NS3/4A дикого типа в присутствии тестового соединения I-25.

[0013] На Фигуре 3 приведены результаты масс-спектрального анализа протеазы ВГС NS3/4A.

[0014] На Фигуре 4 приведены результаты масс-спектрального анализа мутанта протеазы ВГС NS3/4A D168V в присутствии тестового соединения I-11.

[0015] На Фигуре 5 приведены результагы масс-спектрального анализа мутанта протеазы ВГС NS3/4A A156S в присутствии тестового соединения I-11.

[0016] На Фигуре 6 приведены результаты масс-спектрального анализа мутанта протеазы ВГС NS3/4A R155K в присутствии тестового соединения I-11.

[0017] На Фигуре 7 приведены результаты масс-спектрального анализа мутанта протеазы ВГС NS3/4A А156Т в присутствии тестового соединения I-11.

[0018] На Фигуре 8 отражено то, что продукты внутреннего автопротеолиза протеазы NS3 ингибируются при воздействии на клетки, несущие репликон, Соединением 1-47 в течение 16 часов.

[0019] На Фигуре 9 показано, что необратимый ковалентный ингибитор протеазы NS3 (соединение I-11) обеспечивает длительное ингибирование активности протеазы NS3 в клетках дикого типа, несущих репликон, которое определяли через величину автопротеолиза после удаления соединений.

[0020] На Фигуре 10 показано, что необратимый ковалентный ингибитор протеазы NS3 (соединение I-25) обеспечивает длительное ингибирование активности протеазы NS3 в клетках дикого типа, несущих репликон, которое определяли через величину автопротеолиза, после удаления соединений.

Подробное описание некоторых вариантов реализации

1. Общее описание соединений согласно настоящему изобретению

[0021] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I:

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где:

R¹ и R^1' независимо представляют собой водород или возможно содержащий заместители С_1-6 алифатический углеводород, или R¹ и R^1' соединены вместе с образованием возможно содержащего заместители 3-7-членного карбоциклического кольца;

R^2a представляет собой -ОН или -NHSO₂R²;

R² представляет собой -N(R)₂ или возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: С_3-7 циклоалкил, связанный мостиком бицикл, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, или 4-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

каждый R независимо представляет собой водород, возможно содержащую заместители С_1-6 алифатическую группу, или:

два R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

R³ представляет собой головную группу, или:

R³ и R¹ совместно с находящимися между ними атомами образуют возможно содержащее заместители насыщенное или ненасыщенное 10-12-членное кольцо, содержащее 2-6 гетероатомов, которые выбраны из: азота, кислорода или серы, причем указанное образованное этими заместителями кольцо включает головную группу; или

R³ и кольцо, образованное R¹ и R^1', совместно с атомами, находящимися между ними, образуют возможно содержащее заместители насыщенное или ненасыщенное 12-18-членное кольцо, содержащее 2-6 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, причем указанное образованное кольцо включает головную группу;

R⁴ представляет собой Н, -NHC(O)R⁵, -NHC(O)OR⁶, или боковую группу природной или неприродной аминокислоты;

каждый R⁵ независимо представляет собой -N(R)₂ или возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: С_1-6 алифатический углеводород, связанный мостиком бицикл, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, или 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

R⁶ представляет собой возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: С_1-6 алифатический углеводород, связанный мостиком бицикл, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, или 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы; и

R⁷ представляет собой возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: С_1-6 алифатический углеводород, соединенный мостиком бицикл, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы, или 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы.

R^Z представляет собой ; или R⁴ и R^Z совместно с находящимися между ними атомами образуют возможно содержащее заместители насыщенное или ненасыщенное 16-22-членное кольцо, содержащее 2-6 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

каждый из R^y независимо выбран из следующего: галоген, -OR^o, -CN, -NO₂, -N(R^o)₂, или возможно содержащая заместители С_1-4 алифатическая группа; и

m представляет собой целое число от 0 до 4 включительно;

s представляет собой целое число от 0 до 4 включительно;

t представляет собой целое число от 0 до 4 включительно;

причем сумма s и t не равна нулю.

2. Вещества и определения

[0022] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, в общих чертах описанные выше, а также далее приведенные в качестве примеров в настоящей заявке классы, подклассы и виды. В настоящем описании будут использоваться приведенные ниже определения за исключением оговоренных особо случаев. В контексте настоящего изобретения определения химических элементов приведены в соответствии с периодической системой элементов, версия CAS, Hand book of Chemistry and Physics, 75^th Ed. В дополнение, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley&Sons, New York: 2001, описание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

[0023] Термины "алифатический углеводород" или "алифатическая группа", используемые в настоящем описании, относятся к прямой (т.е. неразветвленной) или разветвленной углеводородной цепи, содержащей или не содержащей заместители, полностью насыщенной или включающей один или более ненасыщенных участков, а также к моноциклическому или бициклическому углеводороду, полностью насыщенному или включающему один или более ненасыщенных участков, но не являющемуся ароматическим (эти определения также относятся к употребляемым в настоящем описании терминам "карбоцикл", "циклоалифатический углеводород" или "циклоалкил"), имеющему одну точку связывания с остальной молекулой. За исключением оговоренных особо случаев алифатическая группа включает от 1 до 6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алифатическая группа включает 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах реализации алифатическая группа включает 1-4 алифатических атомов углерода. В других вариантах реализации алифатическая группа включает 1-3 алифатических атомов углерода, также существуют варианты реализации согласно которым алифатические группы включают 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации "циклоалифатический углеводород" (или "карбоцикл", или "циклоалкил") относится к моноциклическому углеводороду С₃-С₆, полностью насыщенному или содержащему один или более ненасыщенных участков, но не являющемуся ароматическим, имеющему одну точку связывания с остальной молекулой. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются следующими примерами: линейные или разветвленные, содержащие или не содержащие заместители алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их комбинации, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

[0024] Термин "бициклический углеводород (бицикл), соединенный (связанный) мостиком", употребляемый в настоящем описании, относится к любой системе, состоящей из двух колец, т.е. карбоциклической или гетероциклической, насыщенной или включающей ненасыщенные участки, содержащей по меньшей мере один мостик. Как определено по номенклатуре IUPAC, "мостиком" является неразветвленная цепь атомов, или атом, или валентная связь, связывающая два атома в голове мостика, где "атом в голове мостика" является любым атомом углеводородного скелета циклической системы, связанным с тремя или более атомами скелета (исключая водород). В некоторых вариантах реализации бициклическая группа, связанная мостиком, содержит 7-12 атомов в составе кольца и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Такие бициклические группы, связанные мостиком, хорошо известны в данной области и включают группы, приведенные ниже, где каждая из групп присоединена к остальной молекуле у любого атома углерода или азота, к которому может присоединяться заместитель. За исключением оговоренных особо случаев бициклическая группа, соединенная мостиком, может содержать один или более заместителей, как описано для алифатических групп. Дополнительно или как альтернативный вариант, любой атом азота, к которому может быть присоединен заместитель бициклической группы, связанной мостиком, может быть замещен. Примеры связанных мостиком бициклов включают:

[0025] Термин "низший алкил" относится к прямой или разветвленной алкильной группе С_1-4. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0026] Термин "низший галоалкил" относится к прямой или разветвленной алкильной группе С_1-4, содержащей в качестве заместителей один или более атомов галогена.

[0027] Термин "гетероатом" обозначает один или более из следующих: кислород, сера, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого азотистого основания или; азот, к которому может быть присоединен заместитель, гетероциклического кольца, например, N (как в составе 3,4-дигидро-2H-пирролила), NH (как в составе пирролидинила) или NR⁺ (как в составе N-з-пирролидинила)).

[0028] Термин "ненасыщенный" в тексте настоящей заявки относится к группе, содержащей в своем составе одну или более ненасыщенных областей.

[0029] Термин "двухвалентная насыщенная или ненасыщенная, разветвленная или не разветвленная углеводородная цепь C_1-8 (или С_1-6)" в тексте настоящей заявки относится к прямым или разветвленным, как определено в настоящем описании, двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям.

[0030] Термин "алкилен" относится в двухвалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH₂)_n-, где n является положительным значением, предпочтительно находящимся в интервале от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Алкиленовая цепь, содержащая заместители, представляет собой полиметиленовую группу, в которой вместо одного или более атомов водорода в составе метиленовой группы содержится заместитель. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для алифатической группы.

[0031] Термин "алкенилен" относится к двухвалентной алкенильной группе. Алкениленовая цепь, содержащая заместители, представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, при которой вместо одного или более атомов водорода в молекуле содержится заместитель. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для алифатической группы.

[0032] Термин "циклопропиленил" в настоящем описании относится к двухвалентной циклопропильной группе, имеющей структуру, описываемую следующей схемой: .

[0033] Термин "галоген" относится к атомам F, Cl, Br или I.

[0034] Термин "арил", употребляемый отдельно или в качестве составной части в названии групп большего размера, таких как "аралкил", "аралкокси", или "арилоксиалкил", относится к моноциклической или бициклической системе, общее число атомов в которой равно от пяти до четырнадцати, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и каждое кольцо состоит из 3-7 атомов. Термины "арил" и "арильное кольцо" могут использоваться взаимозаменяемо.

[0035] Термин "арил", употребляемый отдельно или в качестве составной части в названии групп большего размера, таких как "аралкил," "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклической или бициклической системе, общее число атомов в которой составляет от пяти до четырнадцати, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и каждое кольцо состоит из 3-7 атомов. Термины "арил" и "арильное кольцо" могут использоваться взаимозаменяемо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения "арил" относится к ароматической замкнутой в кольцо системе, включая, но не ограничиваясь следующими примерами: фенил, дифенил, нафтил, антрацил и подобные им соединения, которые могут содержать один или более заместителей. Также в настоящем описании термин "арил" может означать группу, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более не ароматических колец, например инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и им подобные.

[0036] Термины "гетероарил" и "гетероар-", употребляемые отдельно или в качестве составной части в названии групп большего размера, таких как "гетероаралкил" или "гетероаралкокси", относятся к группам, состоящим из 5-10 атомов, замкнутых в кольцо, предпочтительно из 5, 6 или 9 атомов, замкнутых в кольцо; имеющих 6, 10 или 14 электронов, распределенных по циклической системе; и содержащим, помимо атомов углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду, или сере, а также к любой окисленной форме азота или серы и к любой четвертичной форме азотистого основания. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются следующими примерами: тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пиринил, нафтиридинил и птеридинил. Значение терминов "гетероарил" и "гетероар-", употребляемых в настоящем описании, также включает группы, в составе которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильным, циклоалифатическим или гетероциклическими кольцами таким образом, что радикал или точка соединения находится на гетероароматическом кольце. Примеры таких соединений не ограничиваются следующими: индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, квинолил, изоквинолил, цицнолипил, фталазицил, квипазолинил, квиноксалинил, 4H-квиполизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидроквинолинил, тетрагидроизоквинолинил и пиридо-[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термины "гетероарил", "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматический углеводород" могут использоваться взаимозаменяемо, и значение любого из перечисленных терминов включает циклические системы, возможно содержащие заместители. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, содержащей в качестве заместителя гетероарил, где алкильный и гетероарильный участки могут содержать заместители.

[0037] Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо", используемые в настоящем описании, употребляются взаимозаменяемо и относятся к устойчивым 5-7-членным моноциклическим или 7-10-членным бициклическим гетероциклическим молекулам, которые могут быть как насыщенными, так и содержать ненасыщенные участки, и содержащим, помимо атомов углерода, один или более, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, как описано выше. Значение термина "азот", употребляемого в отношении атома кольца гетероцикла, включает азот, содержащий заместители. В качестве примера, в насыщенном или содержащем ненасыщенные участки кольце, содержащем 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может находиться в следующих формах: N (как в составе 3,4-дигидро-2H-пирролила), NH (как в составе пирролидинила) или ⁺NR (как в составе N-замещенного пирролидинила).

[0038] Гетероциклическое кольцо может быть соединено с его концевой группой у любого гетероатома или атома углерода, обеспечивающего стабильную структуру, и любой из атомов кольца может содержать заместители. Примеры таких насыщенных или содержащих ненасыщенные участки гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются следующими: тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидроквинолинил, тетрагидроизоквинолинил, декагидроквинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и квинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклическая молекула" и "гетероциклический радикал" используются в настоящем описании взаимозаменяемо и также включают группы, в составе которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или более арильным, гетероарильным или циклоалифатическими кольцами, такие как индолинил, 3H-индолил, хроманил, или тетрагидроквинолинил, где радикал или точка соединения находится на гетероциклильном кольце. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, содержащей в качестве заместителя гетероциклил, в которой алкильные и гетероциклильные участки независимо могут содержать заместители.

[0039] Термин "частично ненасыщенный", используемый в настоящем описании, относится к кольцевой молекуле, содержащей по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин "частично ненасыщенный" употребляется для определения колец, содержащих несколько ненасыщенных участков, но его значение не включает арильные или гетероарильные молекулы, как определено в настоящем описании.

Фраза "группа боковой цепи природной аминокислоты", употребляемая в настоящем описании, относится к группе боковой цепи любой из 20 аминокислот, встречающихся в природе в составе белков. Такие природные аминокислоты включают неполярные или гидрофобные аминокислоты, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан и пролин. Цистеин в некоторых случаях относят к неполярным или гидрофобным аминокислотам, в других случаях - к полярным. Природные аминокислоты также включают полярные или гидрофильные аминокислоты, такие как тирозин, серии, треонин, аспарагиновая кислота (также называемая аспартатом, в заряженном состоянии), глутаминовая кислота (также называемая глутаматом, в заряженном состоянии), аспарагин и глутамин. Некоторые полярные или гидрофильные аминокислоты, содержат заряженные боковые цепи. Такие заряженные аминокислоты включают лизин, аргинин и гистидин. Обычному специалисту в данной области понятно, что защита боковой цепи полярной или гидрофильной аминокислоты может перевести такую аминокислоту в неполярную форму. К примеру, подходящим образом защищенная гидроксильная группа тирозина может перевести этот тирозин в неполярную и гидрофобную форму благодаря защите гидроксильной группы.

[0040] Фраза "группа боковой цепи неприродной аминокислоты", употребляемая в настоящем описании, относится к группе боковой цепи аминокислоты, не входящей в список 20 аминокислот, встречающихся в природе в составе белков, приведенных выше. Такие аминокислоты включают D-изомеры любой из 20 аминокислот, встречающихся в природе. Неприродные аминокислоты могут включать гомосерин, орнитин, норлейцин и тироксин. Боковые цепи других неприродных аминокислот широко известны обычным специалистам в данной области и включают неприродные алифатические боковые цепи. Также к неприродным аминокислотам относятся модифицированные аминокислоты, включая N-алкилированные, циклизованные, фосфорилированные, ацетилированные, амидированные, азидилированные, аминокислоты, в которые внесены метки, и т.д. В некоторых вариантах реализации неприродная аминокислота представляет собой D-изомер. В некоторых вариантах реализации неприродная аминокислота представляет собой L-изомер.

[0041] Как описано в тексте настоящей заявки, вещества согласно настоящему изобретению могут содержать группы, "возможно содержащие заместители". В общем, термин "содержащий заместители", как предваряемый термином "возможно", так и нет, означает, что один или более атомов водорода указанной группы заменены на подходящий заместитель. За исключением оговоренных особо случаев, группа, "возможно содержащая заместители", может содержать подходящий заместитель в любом положении, в которое можно ввести заместитель, и в случаях, когда один или более заместителей, выбранных из соответствующих групп, можно ввести в одном или более положений в любой данной структуре, заместители могут быть как одинаковыми во всех положениях, так и различными. Комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, предпочтительно являются способствующими формированию устойчивых и химически приемлемых веществ. Термин "устойчивый", используемый в настоящем описании, относится к веществам, существенно не изменяющимся под влиянием условий, требуемых для их производства, определения и в некоторых вариантах реализации их выделения, очистки и применения для одной или нескольких целей, приведенных в настоящем описании.

[0042] Подходящие (соответствующие) одновалентные заместители у подходящего атома углерода в составе группы, "возможно содержащей заместители", независимо представляют собой галоген; -(CH₂)_0-4R^o; -(СН₂)_0-4OR^o; -O(СН₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂; -(CH₂)_0-4SR^o; -(CH₂)_0-4Ph, который может содержать в качестве заместителей R^o; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph, который может содержать в качестве заместителей R^o; -CH=CHPh, который может содержать в качестве заместителей R^o; -(СН₂)_0-4О(СН₂)_0-1-пиридил, который может содержать в качестве заместителей R^o; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^o)₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)C(S)R^o; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)C(S)NR^o ₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)R^o; -C(S)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)SR^o; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^o; -OC(O)(CH₂)_0-4SR-, SC(S)SR^o; -(CH₂)_0-4SC(O)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂; -C(S)NR^o ₂; -C(S)SR^o; -SC(S)SR^o, -(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; C(NOR^o)R^o; -(CH₂)_0-4SSR^o; -(СН₂)_0-4S(O)₂R^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o; -S(O)₂NR^o ₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^o; -N(R^o)S(O)₂NR^o ₂; -N(R^o)S(O)₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(NH)NR^o ₂; -P(O)₂R^o; -P(O)R^o ₂; -OP(O)R^o ₂; -OP(O)(OR^o)₂; SiR^o ₃; - (прямой или разветвленный алкилен C_1-4)O-N(R^o)₂; или - (прямой или разветвленный алкилен C_1-4)C(O)O-N(R^o)₂, где каждый R^o может содержать заместители согласно описанному выше и независимо представляет собой водород, С_1-6 алифатический углеводород, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6-членное гетероарильное кольцо), или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, вне зависимости от определенного выше, два независимых R^o, вместе с их промежуточными атомами, формируют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое может содержать заместители, согласно определенному ниже.

[0043] Подходящие одновалентные заместители у R^o (или кольца, образованного двумя независимыми R^o вместе с их промежуточными атомами), независимо представляют собой водород, -(CH₂)_0-2R^•, -(галоR^•), -(СН₂)_0-2ОН, -(СН₂)_0-2OR^•, -(CH₂)_0-2CH(OR^•)₂; -O(галоR^•), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^•, -(CH₂)_0-2C(O)OH, - (CH₂)_0-2C(O)OR^•, -(CH₂)_0-2SR^•, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^•, -(CH₂)_0-2NR^• ₂, -NO₂, -SiR^• ₃, -OSiR^• ₃, -C(O)SR^•, -(C_1-4 неразветвленный или разветвленный алкилен)С(O)OR^•, или -SSR^•, где каждый R^• не содержит заместители, или в случаях, когда в его названии есть приставка "гало", содержит в качестве заместителей только один или более атомов галогенов, и независимо выбран из следующих групп: С_1-4 алифатический углеводород, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, содержащее в качестве заместителей 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители у насыщенного атома углерода R^o включают =O и =S.

[0044] Подходящие двухвалентные заместители у атома углерода группы, "возможно содержащей заместители" включают следующие: =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(С(R^* ₂))_2-3О-, или -S(C(R^* ₂))_2-3S-, где каждый независимый вариант реализации R^* выбран из водорода, С_1-6 алифатического углеводорода, возможно содержащего заместители как описано ниже, или не содержащего заместители 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного, или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, связанные с соседними атомами углерода, к которым можно присоединить заместители, в составе группы, "возможно содержащей заместители" включают: -O(CR^* ₂)_2-3O-, где каждый независимый вариант реализации R^* выбран из водорода, С_1-6 алифатического углеводорода, возможно содержащего заместители как описано ниже, или не содержащего заместители 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного, или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0045] Подходящие заместители у алифатической группы R^* включают галоген, -R^•, -(галоR^•), -ОН, -OR^•, -O(галоR^•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^• ₂, или -NO₂, где каждый R^• не содержит заместителей, или в случаях, когда в его названии есть приставка "гало", содержит в качестве заместителей только один или более атомов галогенов, и независимо выбран из следующих групп: С_1-4 алифатический углеводород, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0046] Соответствующие заместители у азота в составе группы "возможно содержащей заместители" включают -R^†, -NR^† ₂, -С(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂ или -N(R^†)S(O)₂R^†; где каждый R^† независимо представляет собой водород, или С_1-6 алифатический углеводород, возможно содержащий заместители, как описано ниже, не содержащий заместители -OPh, или не содержащее заместители 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольца, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, вне зависимости от определенного выше, два независимых варианта R^† совместно с находящимися между ними атомами образуют не содержащее заместители 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

[0047] Подходящие заместители у алифатической группы R^† независимо представляют собой галоген, -R^•, -(галоR^•), -ОН, -OR^•, -O(галоR^•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^• ₂, или -NO₂, где каждый R^• не содержит заместителей, или, когдав его названии присутствует приставка "гало", содержит в качестве заместителей только один или более атомов галогена, и независимо представляет собой алифатический углеводород C_1-4, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, кислорода или серы.

[0048] Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в настоящем описании, относится к солям, которые в рациональных пределах с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных, не обладающими токсичностью, не вызывающими раздражения и аллергических ответов, и т.д., и имеющим соответствующий приемлемый коэффициент риска. Фармацевтически приемлемые соли широко известны в данной области. Например, S.M.Berge et al., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящий документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли веществ согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из соответствующих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогрупп, полученные посредством добавления неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная и хлорная кислоты, или посредством добавления органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при помощи других методов, применяемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентан пропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроидид, 2-гидроксиэтансульфонат, лакт