Производные бензотиазинов, их получение и применение в качестве лекарств

Производные бензотиазинов, их получение и применение в качестве лекарств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Целью настоящего изобретения являются производные бензотиазинов, способ получения указанных производных, фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, и их применение в качестве лекарств, предназначенных для лечения и/или предупреждения диабета типа 2, ожирения, дислипидемий, артериальной гипертензии и атеросклероза. Данные соединения также могут найти применение в лечении и/или предупреждении гипергликемий, интолерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипертриглицеридемий, гиперхолестеринемий, рестенозов, панкреатитов, ретинопатий, нефропатий, невропатий (Reichard et al., N. Engl. J. Med. 1993, 329: 304-309), некоторых типов рака (Strickler et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2001, 3(2): 263-274) или глауком (Pascale et al., Ophtalmology 2006, 113(7): 1081-86).

Настоящее изобретение также относится к комбинациям описанных соединений и других агентов, используемых в лечении данных патологий. Действительно, лечение таких патологий, как диабет типа 2, часто требует использования одновременно нескольких классов соединений, чтобы добиться рекомендованных показателей гликемии и поддерживать баланс глюкозы (Nathan et al., Diabetes Care 2009 32:193-203). Указанные комбинации также могут быть использованы в комбинированном лечении ожирения и диабетов типа 2 (Grundy et al., Circulation 2005, 112: 2735-2752).

Метаболический синдром является ранней стадией нескольких серьезных сердечно-сосудистых патологий. Он развивается как следствие резистентности к инсулину и характеризуется висцеральным ожирением (Després et al., Nature 2006 444(14): 881-87), ассоциированным с некоторыми факторами риска, такими как интолерантность к глюкозе и некоторые типы дислипидемий, которые могут быть ассоциированы с артериальной гипертензией (Grundy, Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5: 295-309).

Диабет типа 2 является документированной патологией, так как гликемические расстройства могут быть объяснены тремя основными механизмами: недостаточностью функции β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, уменьшением использования глюкозы в периферических тканях и избыточной продукцией глюкозы в печени (Monnier et al., Diabetes & Metabolism 2008, 34: 207-216). Однако существующие методики лечения не позволяют достигнуть рекомендованных целевых показателей гликемии (в особенности HbA_1c) у многих пациенты, страдающие диабетом типа 2. Поэтому всегда существует высокая потребность в методиках лечения данной патологии, основанных на новых механизмах.

Ожирение представляет собой недуг, поражающий все большее и большее количество людей по всему миру. Данное заболевание часто ассоциировано с повышенным риском развития диабета типа 2, сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваскулярных инсультов и некоторых типов рака. Поэтому ожирение является основным фактором риска для патологий, ассоциированных с высоким уровнем заболеваемости или смертности.

Глюкокортикоиды (кортизол у человека, кортикостерон у грызунов) представляют собой вездесущие гормоны, которые играют доминирующую роль в регуляции энергетического метаболизма. Они индуцируют глюконеогенез и ингибируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, а также периферическое поглощение глюкозы (Dallman ef al., Front Neuroendocrinol. 1993, 14: 303-347).

Недавно установлено, что 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы (11β-HSD) регулируют уровень глюкокортикоидов в некоторых тканях-мишенях (печени, жировой ткани, почке, головном мозге и т.д.). У человека данный механизм может вызывать локальное повышение уровня кортизола. Повышение уровня кортизола в жировой ткани может приводить к увеличению массы висцеральной жировой ткани вследствие воздействия глюкокортикоидов на дифференцировку преадипоцитов в адипоциты и на липогенез; в некоторых случаях глюкокортикоиды индуцируют липолиз и вредное действие свободных жирных кислот плазмы на печень, поджелудочную железу, скелетные мышцы (липотоксичность). Повышение уровня кортизола в печени может вызывать увеличение гликемии, что может приводить к развитию диабета типа 2.

Известны две изоформы 11β-HSD: тип 1 и тип 2. 11β-HSD2 локализован в основном в почках. Данный фермент катализирует превращение активных глюкокортикоидов в неактивные глюкокортикоиды (у человека превращение кортизола в кортизон) и, следовательно, по существу участвует в защите минералокортикоидных рецепторов (MR) от активации кортизолом (Edwars et al., Lancet, 1988, 2: 986-989). И наоборот, 11β-HSD1 в основном действует подобно 11-кето-редуктазе и превращает неактивные глюкокортикоиды в активные глюкокортикоиды в тканях, где этот фермент имеет высокий уровень экспрессии (в печени и жировой ткани). Поэтому ингибирование данного фермента на уровне печени и адипоцитов должно выражаться в уменьшении описанных выше эффектов. Ряд исследований, в которых использовано моделирование ожирения и/или диабета у животных, подтвердил вовлечение 11β-HSD1 в эти заболевания. Так, уровень экспрессии 11β-HSD1 повышен у диабетических крыс линии Zucker, и данное повышение коррелирует с прогрессированием патологии, моделированной у этих крыс (Duplomb et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 313: 594-599). Доказано, что мыши с нулевой мутацией в гене, кодирующем 11β-HSD1 (нокаутные мыши), являются устойчивыми к гипергликемии, вызываемой ожирением или стрессом (Kotelevtsev Y. et al. PNAS 1997, 94: 14924-14929). И наоборот, у трансгенных мышей с избирательной сверхэкспрессией 11β-HSD1 в жировой ткани, развивается висцеральное ожирение, инсулин-резистентный диабет и гиперлипидемия (Masuzika et al., Science, 2001, 294: 2166-2170). Приведенные экспериментальные данные указывают на преимущество, которое дает ингибирование 11β-HSD1 в качестве терапевтической мишени (Wamil et al., Drug Discovery Today, 2007, 12: 504-520).

Соединения по настоящему изобретению обладают способностью избирательно ингибировать 11β-HSD1 в сравнении с 11β-HSD2, у человека это должно оказывать благоприятное воздействие на диабет типа 2, ожирение, гиперлипидемии, артериальную гипертензию, атеросклероз и на все патологии, которые с этим ассоциированы, такие как коронарные инсульты, цереброваскулярные инсульты или артериит нижних конечностей (Wilcox et al., Stroke, 2007, 38: 865-873; Wilcox et al., Am. Heart J. 2008, 155:712-7).

Данные соединения отличаются от соединений, известных в данной области техники, своей химической структурой и исключительными биологическими свойствами.

Целью настоящего изобретения являются производные бензотиазинов, обладающие способностью ингибировать 11β-HSD1 не только на ферментном уровне, но также на клеточном уровне.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения общей Формулы (I):

,

где

R₁ представляет собой атом водорода; C₁-C₆ алкил; COR₅; SO₂R₅; CO(CH₂)_mR₆; CO(CH₂)_mOR₆; (CH₂)_mR₆; (CH₂)_mCONR₇R₈; (CH₂)_nNR₇R₈; (CH₂)_nOR₆; CHR₇OR₉; (CH₂)_mR₁₀;

m имеет значение от 1 до 6;

n имеет значение от 2 до 6;

R₂ представляет собой фенил, имеющий в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆ алкила, CN, ОН, CF₃, OCF₃, SMe, COMe, CMe(OH)CF₃, CH(OH)CF₃, COOR₇, CONR₇R₁₁; нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин, бифенил, фенил, пиридин или гетероцикл, отличный от индола, в случае, когда R₁, R₄ и R′₄ представляют собой атом водорода, незамещенные или имеющие в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена или C₁-C₆ алкила, CN, OH, CF₃, OCF₃, OMe, SMe; циклоалкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей OH, CONH₂, SO₂Me, SO₂NH₂; C₁-C₆ алкил арил или циклоалкил арил,

при условии, что группа R₂ всегда связана с карбонилом через атом углерода, и, когда R₂ представляет собой фенил, заместитель COOR₇ никогда не находится в положении 4 относительно карбонила;

R₃ представляет собой метил или этил;

R₄ и R′₄ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода; атом галогена; C₁-C₆ алкил; CN; CF₃; OCF₃; SMe; OMe; NR₇R₈; SO₂Me;

R₅ представляет собой C₁-C₆ алкил; фенил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OH, CF₃, OCF₃, SMe; нафтил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена или C₁-C₆ алкила, CN, OH, CF₃, OCF₃, SMe; циклоалкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей CONH₂, SO₂Me, SO₂NH₂, гетероарил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆ алкила, CN, ОН, CF₃, OCF₃, SMe;

R₆ представляет собой атом водорода; C₁-C₆ алкил; фенил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OH, CF₃, OCF₃, SMe; нафтил или гетероцикл, незамещенные или имеющие в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена или C₁-C₆ алкила, CN, ОН, CF₃, OCF₃, SMe; циклоалкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей CONH₂, SO₂Me, SO₂NH₂;

R₇ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил;

R₈ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, фенил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OH, CF₃, OCF₃, SMe; нафтил или гетероцикл, незамещенные или имеющие в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OH, CF₃, OCF₃, SMe; циклоалкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей CONH₂, SO₂Me, SO₂NH₂;

R₇ и R₈ вместе с атом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое может содержать один или более чем один гетероатом, выбранный из N, S или О, и может быть незамещенным или иметь в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкил арила или арила;

R₉ представляет собой COOMe, COOEt;

R₁₀ представляет собой атом галогена, COOH, COOR₇;

R₁₁ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкил циклоалкил, циклоалкил, арил, C₁-C₆ алкил арил;

а также стереоизомеры, соли и сольваты указанных соединений, приемлемые для терапевтического использования.

В вышеупомянутых определениях возможны все комбинации заместителей или переменных при условии, что они дают стабильные соединения; термины, использованные в определениях, имеют следующие значения.

Термин "галоген" относится к атому фтора, хлора, брома или иода.

Термин "алкил" относится к насыщенной или ненасыщенной нормальной или разветвленной алифатической углеводородной цепи, содержащей указанное количество атомов углерода.

Термин "циклоалкил" относится к циклической или полициклической углеводородной цепи, содержащей 3-12 атомов углерода. В качестве примера можно привести адамантил, циклогексил.

Термин "арил" относится к любому моноциклическому или бициклическому углеродному кольцу, которое может содержать до 7 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно из колец представляет собой ароматическое кольцо. В качестве примера можно привести фенил, бифенил, нафтил.

Термин "гетероарил" относится к стабильному моноциклу, содержащему 5-7 атомов, или к стабильному бициклу, содержащему 8-11 атомов, ненасыщенным и состоящим из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О или S. В качестве примера можно привести фуран, тиофен, пиридин, бензотиофен.

Термин "гетероцикл" относится к стабильному моноциклу, содержащему 5-7 атомов, или к стабильному бициклу, содержащему 8-11 атомов, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными и состоять из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O или S. Определение бицикла также включает моноциклические гетероциклы, конденсированные с бензольным кольцом, за исключением индола, когда в Формуле I радикалы R₁, R₄, и R′₄ представляют собой атом водорода. В качестве примера можно привести фуран, пиррол, тиофен, тиазол, изотиазол, оксадиазол, имидазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиримидин, хиназолин, хинолин, хиноксалин, бензофуран, бензотиофен, индолин, индолизин, бензотиазол, бензотиенил, бензопиран, бензоксазол, бензо[1,3]диоксол, бензоизоксазол, бензимидазол, хроман, хромен, дигидробензофуран, дигидробензотиенил, дигидроизоксазол, изохинолин, дигидробензо[1,4]диоксин, имидазо[1,2-а]пиридин, фуро[2,3-с]пиридин, 2,3-дигидро-1H-инден, [1,3]диоксоло[4,5-с]пиридин, пирроло[1,2-с]пиримидин, пирроло[1,2-а]пиримидин, тетрагидронафталин, бензо[b][1,4]оксазин.

OR₁ в контексте настоящего изобретения означает сложный или простой эфир, где R₁ представляет собой C₁-C₆ алкил, или COR₅, или CO(CH₂)_mR₆, или CO(CH₂)_mOR₆, или (CH₂)_mR₆, или (CH₂)_mCONR₇R₈, или (CH₂)_nNR₇R₈, или (CH₂)_nOR₆, или CHR₇OR₉, или (CH₂)_mR₁₀, такие, как определено выше.

Соли соединений по настоящему изобретению, приемлемые для терапевтического использования, включают стандартные нетоксичные соли соединений по изобретению, например соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами или с органическими или неорганическими основаниями. В качестве примера можно привести соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная кислота, и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, янтарная, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, глутаминовая, бензойная, салициловая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, стеариновая, молочная кислота. В качестве примера можно привести соли, образованные с неорганическими основаниями, такими как карбонат натрия, поташ или гидроксид кальция, и соли, образованные с органическими основаниями, такими как лизин или аргинин.

Данные соли могут быть синтезированы из соединений по изобретению, содержащих основную или кислотную группировку, и соответствующих кислот или оснований в соответствии со стандартными химическими методиками.

Сольваты соединений по настоящему изобретению, приемлемые для терапевтического использования, включают стандартные сольваты, например сольваты, образованные на последней стадии получения соединений по изобретению вследствие присутствия растворителей. В качестве примера можно привести сольваты, образованные вследствие присутствия воды или этанола.

В объем настоящего изобретения также включены все стереоизомеры включая все оптические изомеры соединений общей Формулы (I), а также их рацемические смеси.

В соответствии с одним из признаков изобретения соединения общей Формулы (I) представляют собой соединения, у которых

R₂ представляет собой фенил, имеющий в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OH, CF₃, OCF₃, SMe; нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин, бифенил или гетероцикл, отличный от индола, в случае, когда R₁, R₄ и R′₄ представляют собой атом водорода, незамещенные или имеющие в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена или C₁-C₆ алкила, CN, OH, CF₃, OCF₃, OMe, SMe; циклоалкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей CONH₂, SO₂Me, SO₂NH₂,

при условии, что группа R₂ всегда связана с карбонилом через атом углерода;

R₄ и R′₄ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода; атом галогена; C₁-C₆ алкил; CN; CF₃; OCF₃; SMe; OMe; NR₇R₈;

R₈ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, фенил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OH, CF₃, OCF₃, SMe; нафтил или гетероцикл, незамещенные или имеющие в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OH, CF₃, OCF₃, SMe; циклоалкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей CONH₂, SO₂Me, SO₂NH₂;

R₇ и R₈ вместе с атом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое может содержать один или более чем один гетероатом, выбранный из N, S или O, и может быть незамещенным или иметь в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из C₁-C₆ алкила или арила,

R₁ является таким, как определено выше, или таким, как определено в данном описании ниже.

Согласно одному из вариантов воплощения изобретения соединения общей Формулы (I) представляют собой соединения, у которых R₁ представляет собой атом водорода.

Согласно другому варианту воплощения изобретения соединения общей Формулы (I) представляют собой соединения, у которых OR₁ представляет собой сложный или простой эфир, где R₁ представляет собой C₁-C₆ алкил, или COR₅, или CO(CH₂)_mR₆, или CO(CH₂)_mOR₆, или (CH₂)_mR₆, или (CH₂)_mCONR₇R₈, или (CH₂)_nNR₇R₈, или (CH₂)_nOR₆, или CHR₇OR₉, или (CH₂)_mR₁₀.

Согласно одному из вариантов воплощения изобретения OR₁ представляет собой сложный эфир, где R₁ представляет собой COR₅, или CO(CH₂)_mR₆, или СО(СН₂)_mOR₆.

Целью настоящего изобретения также являются соединения общей Формулы (I), у которых R₂ представляет собой нафтил, или 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин, или бифенил, или фенил пиридин, незамещенные или имеющие в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OH, CF₃, OCF₃, OMe, SMe, или фенил, имеющий в качестве заместителей один или более чем один атом галогена, CN, CF₃ или C₁-C₆ алкил.

Согласно одному из вариантов воплощения изобретения соединения общей Формулы (I) представляют собой соединения, у которых R₄ и R′₄ представляют собой атом водорода.

Среди соединений общей Формулы (I) по настоящему изобретению предпочтительный класс соединений составляют соединения общей Формулы (I), где R₁ представляет собой атом водорода и R₂ представляет собой нафтил или 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин.

Настоящее изобретение также относится к соединениям общей Формулы (I), где OR₁ представляет собой сложный или простой эфир и R₂ представляет собой нафтил или 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин.

Другой предпочтительный класс соединений составляют соединения общей Формулы (I), где R₁ представляет собой атом водорода и R₂ представляет собой фенил, имеющий в качестве заместителей один или более чем один атом галогена, CN, CF₃ или C₁-C₆ алкил.

Другой предпочтительный класс соединений составляют соединения общей Формулы (I), где R₁ представляет собой атом водорода и R₂ представляет собой бифенил или фенил пиридин, незамещенные или имеющие заместители, такие, как определено в описании общей Формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к соединениям общей Формулы (I), где OR₁ представляет собой сложный или простой эфир и R₂ представляет собой фенил, имеющий в качестве заместителей один или более чем один атом галогена, CN, CF₃ или C₁-C₆ алкил.

Другой предпочтительный класс соединений составляют соединения общей Формулы (I), где OR₁ представляет собой сложный или простой эфир и R₂ представляет собой бифенил или фенил пиридин, незамещенные или имеющие заместители, такие как определено в описании общей Формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к получению соединений общей Формулы (I) с использованием общих методик, описанных далее на схемах синтеза и при необходимости дополненных другими стандартными процедурами, описанными в литературе или хорошо известными специалисту в данной области техники, или дополнительно проиллюстрированных в экспериментальной части.

На Схеме 1 приведена первая общая методика, которая может быть использована для получения соединений общей Формулы (Ia). На общих формулах, приведенных выше, R₂, R₃, R₄ и R′₄, являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I), и R₁ представляет собой атом водорода. Х может представлять собой уходящую группу, такую как, например, Cl, Br, I, OSO₂CH₃, OSO₂CF₃ или O-тозил. В данном случае реакцию с участием соединения общей Формулы (II) выполняют в присутствии неорганического основания, такого как, например, NaH, в полярном безводном растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран) или ДМФА (N,N-диметилформамид), при температуре в диапазоне от -20° до 100°С. Промежуточное соединение общей Формулы (III) превращают в промежуточное соединение общей Формулы (IV) путем перегруппировки в присутствии основания, такого как, например, MeONa, EtONa, в полярном безводном растворителе, таком как МеОН или EtOH (возможно смешанном с неполярным растворителем, таким как толуол), при температуре в диапазоне от 25° до 100°C. Промежуточное соединение общей Формулы (IV) превращают в продукт общей Формулы (Ia) в результате взаимодействия с R₃Y, где Y может представлять собой уходящую группу, такую как, например, Cl, Br, I, OSO₂CH₃, OSO₂CF₃ или O-тозил, и R₃ является таким, как определено выше. В данном случае превращение соединения общей Формулы (IV) выполняют в присутствии неорганического основания, такого как, например, NaH, в полярном безводном растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, при температуре в диапазоне от-20° до 100°C.

На Схеме 2 приведена общая методика, которая может быть использована для получения соединений общей Формулы (Ib). На общих формулах, приведенных ниже, R₁, R₂, R₃, R₄ и R′₄, являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I), за тем исключением, что R₁ не является атомом водорода.

Промежуточное соединение общей Формулы (Ia) превращают в соединение общей Формулы (Ib) в результате взаимодействия с R₁-Z. Когда R₁ представляет собой C₁-C₆ алкил, (CH₂)_mR₆, (CH₂)_mCONR₇R₈, (CH₂)_nNR₇R₈, (CH₂)_nOR₆, CHR₇OR₉ или (CH₂)_mR₁₀, где R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, тип являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I), за тем исключением, что R₁₀ не являются кислотой, и Z представляет собой уходящую группу, такую как, например, Cl, Br, I, OSO₂CH₃, OSO₂CF₃ или O-тозил, превращение енола общей Формулы (Ia) может быть выполнено в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, Et₃N, iPr₂NEt, NaH, пиридин, Cs₂CO₃, K₂CO₃, в полярном безводном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ДМСО (диметилсульфоксид), ацетон, при температуре в диапазоне от -20° до 140°C с использованием, в качестве катализатора, соли, которая может быть выбрана из KI, Bu₄NI, LiI, AgBF₄, AgClO₄, Ag₂CO₃, KF, Bu₄NF или CsF, или без использования такой соли. Данную реакцию также можно проводить в пробирке, запаянной или закрытой винтовой крышкой, при температуре в диапазоне от 80 до 180°C, используя для нагревания тепловую или микроволновую энергию. Z также может представлять собой спирт. В данном случае превращение промежуточного соединения (Ia) может быть осуществлено с использованием реакции типа реакции Мицунобу, которая может быть выполнена в присутствии диэтилазодикарбоксилата (DEAD) и трифенилфосфина в полярном безводном растворителе, таком как ТГФ, при температуре в диапазоне от 0 до 60°C. Когда R₁ представляет собой COR₅, SO₂R₅ или CO(CH₂)_mR₆, где R₅, R₆ и m являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I), Z может представлять собой атом хлора. В данном случае превращение енола общей Формулы (Ia) сводиться к взаимодействию хлорангидрида и сульфонилхлорида со спиртом. Данное взаимодействие может быть осуществлено в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, Et₃N, iPr₂NEt, NaH, пиридин, Cs₂CO₃, K₂CO₃, в полярном безводном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ДМСО, дихлорметан, при температуре в диапазоне от -20° до 140°C. Когда R₁ представляет собой COR₅, CO(CH₂)_mR₆ или СО(CH₂)_mOR₆, где R₅, R₆ и m являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I), Z также может представлять собой гидроксил. В данном случае превращение енола общей Формулы (Ia) сводиться к взаимодействию кислоты со спиртом. Данное взаимодействие может быть осуществлено с использованием методик и приемов, хорошо известных специалисту в данной области техники. Особенно предпочтительной является методика, которая предполагает выполнение данной реакции конденсации в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида (EDC), 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-она, третичного амина, такого как диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в диапазоне от -15°C до 40°C.

На Схеме 3 приведена общая методика, которая может быть использована для получения соединений общей Формулы (Ic), где R₁ представляет собой (CH₂)_nNR₇R₈ или (CH₂)_nOR₆ и R₆, R₇, R₈, n и R₂, R₃, R₄ и R′₄ являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I). Промежуточное соединение общей Формулы (Ia) превращают в промежуточное соединение общей Формулы (V) в результате взаимодействия с реагентом общей Формулы Х(СН₂)_nX′, где Х и X′ представляют собой одинаковые или разные уходящие группы, такие как, например, Cl, Br, I, OSO₂CH₃, OSO₂CF₃ или O-тозил, и n имеет такое значение, как определено выше.

Взаимодействие данного реагента и енола общей Формулы (Ia), приводящее к получению промежуточного соединения общей Формулы (V), может быть осуществлено в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, Et₃N, iPr₂NEt, NaH, пиридин, Cs₂CO₃, K₂CO₃, в полярном безводном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ДМСО, ацетон, при температуре в диапазоне от -20° до 140°C с использованием, в качестве катализатора, соли, которая может быть выбрана из KI, Bu₄NI, LiI, AgBF₄, AgClO₄, Ag₂CO₃, KF, Bu₄NF, или CsF, или без использования такой соли. Данное взаимодействие также может быть осуществлено без растворителя с использованием большого избытка реагента Х(СН₂)_nX′. Данную реакцию также можно проводить в пробирке, запаянной или закрытой винтовой крышкой, при температуре в диапазоне от 80 до 180°C, используя для нагревания тепловую или микроволновую энергию. Х или X′ также могут представлять собой спирт. В данном случае для получения промежуточного соединения (V) может быть использована реакция типа реакции Мицунобу, которая может быть выполнена в присутствии диэтилазодикарбоксилата (DEAD) и трифенилфосфина в полярном безводном растворителе, таком как ТГФ, при температуре в диапазоне от 0 до 60°C.

Промежуточное соединение общей Формулы (V) превращают в продукт общей Формулы (Ic) в результате взаимодействия с HNR₇R₈ или HOR₆, где R₆, R₇ и R₈ являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I). Данное превращение может быть осуществлено в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, Et₃N, iPr₂NEt, NaH, пиридин, Cs₂CO₃, K₂CO₃, в полярном безводном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ДМСО, ацетон, при температуре в диапазоне от -20° до 140°C с использованием, в качестве катализатора, растворителя, который может быть выбран из KI, Bu₄NI, LiI, AgBF₄, AgCl₄, Ag₂CO₃, KF, Bu₄NF или CsF, или без его использования. Выбор экспериментальных условий и реагентов, необходимых для проведения данной реакции, конечно, зависит от природы заместителей R₆, R₇ и R₈ и выполняется в соответствии с методиками и приемами, хорошо известными специалисту в данной области техники.

На Схеме 4 приведена общая методика, которая может быть использована для получения соединений общей Формулы (Id), где R₁ представляет собой (CH₂)_mCONR₇R₈ и R₇, R₈, m и R₂, R₃, R₄ и R′₄, являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I).

Промежуточное соединение общей Формулы (Ia) превращают в промежуточное соединение общей Формулы (VI) в результате взаимодействия с реагентом общей Формулы Y(CH₂)_mCOOY′, где Y представляет собой уходящую группу, такую как, например, Cl, Br, I, OSO₂CH₃, OSO₂CF₃ или O-тозил, m имеет такое значение, как определено выше, и Y′ представляет собой C₁-C₄ алкильный радикал. Данное превращение может быть осуществлено в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, Et₃N, iPr₂NEt, NaH, пиридин, Cs₂CO₃, K₂CO₃, в полярном безводном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ДМСО, ацетон, при температуре в диапазоне от -20° до 140°C, с использованием, в качестве катализатора, соли, которая может быть выбрана из KI, Bu₄NI, LiI, AgBF₄, AgClO₄, Ag₂CO₃, KF, Bu₄NF или CsF, или без использования такой соли. Данную реакцию также можно проводить в пробирке, запаянной или закрытой винтовой крышкой, при температуре в диапазоне от 80 до 180°C, используя для нагревания тепловую или микроволновую энергию. Промежуточное соединение общей Формулы (VI) превращают в промежуточное соединение общей Формулы (VII) в результате взаимодействия с неорганическим основанием, таким как, например, NaOH, КОН, LiOH, в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ и вода, при температуре в диапазоне от 20° до 80°C. Полученная карбоновая кислота (VII) может быть подвергнута взаимодействию с амином с получением соединений общей Формулы (Id). Данное взаимодействие может быть осуществлено с использованием методик и приемов, хорошо известных специалисту в данной области техники. Особенно предпочтительной является методика, согласно которой реакцию конденсации двух указанных соединений выполняют в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида (EDC), 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-она, третичного амина, такого как, диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФА, при температуре в диапазоне от -15°C до 50°C, или, например, с использованием бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (ВОР) в присутствии 1-гидроксибензотриазола, третичного амина, такого как диизопропилэтиламин, в полярном растворителе, таком как ДМФА, CH₂Cl₂ или ДМСО, при температуре в диапазоне от 10° до 50°C. Другой особенно предпочтительной методикой является превращение карбоновой кислоты в хлорангидрид в результате взаимодействия с оксалилхлоридом или тионилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, или без использования основания, в растворителе, таком как толуол или дихлорметан, или без использования растворителя, при температуре в диапазоне от 20 до 100°C. Затем полученный хлорангидрид может быть подвергнут взаимодействию с амином HNR₇R₈ в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, в таком растворителе, как дихлорметан, при температуре в диапазоне от 0 до 100°C.

На Схеме 5 приведена общая методика, которая может быть использована для превращения соединений общей Формулы (Ie), где R₄ представляет собой атом фтора и R₂, R₃ и R′₄ являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I), в соединения общей Формулы (If), где R₄ представляет собой NR₇R₈ и R₇, R₈ и R₂, R₃ и R′₄ являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I).

Соединения общей Формулы (Ie) могут быть превращены в соединения общей Формулы (If) в результате взаимодействия с амином общей Формулы HNR₇R₈ в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, Et₃N, iPr₂NEt, NaH, Cs₂CO₃, K₂CO₃, в полярном безводном растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, при температуре в диапазоне от 20° до 140°C.

На Схеме 6 приведена общая методика, которая может быть использована для превращения соединений общей Формулы (Ig), где R₃, R₄ и R′₄ являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I) и где R₂ представляет собой фенил, имеющий в качестве заместителя группу X, которая представляет собой атом брома, атом хлора или OTf, в соединения общей Формулы (Ih), где R₂ представляет собой бифенил или фенил пиридин, замещенные или незамещенные, и где R₃, R₄ и R′₄ являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I).

Соединения общей Формулы (Ig) могут быть превращены в соединения общей Формулы (Ih) в результате взаимодействия с бороновой кислотой с использованием реакции типа реакции Сузуки, в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, Et₃N, NMP, iPr₂NEt, NaH, Cs₂CO₃ K₂CO₃, K₃PO₄, в присутствии катализатора, такого как, например, ацетат палладия, тетракистрифенилфосфин палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, в полярном растворителе, таком как, например, ацетон, метилэтилкетон, этанол, ДМЭ (диметоксиэтан), вода, диоксан, и возможно в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин или трициклогексилфосфин, при температуре в диапазоне от 20° до 140°C.

На Схеме 7 приведена общая методика, которая может быть использована для превращения соединений общей Формулы (Ii), где R₃, R₄ и R′₄ являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I) и где Rg представляет собой фенил, имеющий в качестве заместителя группу CN в орто-или мета-положении, в соединения общей Формулы (Ij), где R₂ представляет собой фенил, имеющий в качестве заместителя карбоновую кислоту в орто- или мета-положении, и затем в соединения общей Формулы (Ik), где R₂ представляет собой фенил, имеющий в качестве заместителя амид Формулы CONR₇R₁₁, и где R₃, R₄, R₇, R₁₁ и R′₄ являются такими, как определено в предшествующем описании общей Формулы (I).

Соединения общей Формулы (Ii) могут быть превращены в соединения общей Формулы (Ij) путем обработки неорганическим основанием, таким как, например, NaOH, KOH, LiOH, в полярном растворителе, таком как этанол, метанол, ТГФ, вода, при температуре в диапазоне от 20° до 140°C и последующего окисления путем обработки кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, HCOOH. Соединения общей Формулы (Ij) могут быть превращены в соединения общей Формулы (Ik) в результате взаимодействия с амином Формулы HNR₇R₁₁. Данное взаимодействие может быть осуществлено с использованием методик и приемов, хорошо известных специалисту в данной области техники. Особенно предпочтительной является методика, согласно которой реакцию конденсации двух указанных соединений выполняют в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида (EDC), 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-она, третичного амина, такого как диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФА, при температуре в диапазоне от -15°C до 50°C, или, например, с использованием бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (ВОР) в присутствии 1-гидроксибензотриазола, третичного амина, такого как диизопропил