Производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы

Производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается новых производных тиено[3,2-d]пиримидина, обладающих ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ, и фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Протеинкиназы, каталитические ферменты фосфорилирования гидроксильных групп в тирозиновых, сериновых и треониновых фрагментах белка играют важную роль в сигнальной трансдукции факторов роста, индуцирующих рост, дифференцировку и пролиферацию клеток.

Для поддержания гомеостаза в организме система сигнальной трансдукции в организме должна сохранять равновесие между вводом и выводом. Однако мутация или чрезмерная экспрессия отдельных протеинкиназ разрушает систему сигнальной трансдукции в нормальной клетке, например, посредством длительной трансдукции сигнала в организме, вызывая различные заболевания, такие как рак, воспаление, метаболические заболевания и болезнь головного мозга. Установлено, что человеческие протеинкиназы существуют в 518 видах, около 1,7% целых человеческих генов (Manning и др., Science, 2002, 298, 1912), и в основном делятся на тирозиновые протеинкиназы (по меньшей мере 90 видов) и серин/треониновые протеинкиназы. Тирозиновые протеинкиназы можно разделить на рецепторные тирозинкиназы, которые классифицируются на 20 подтипов от 58 видов, и цитоплазменные/нерецепторные, которые классифицируются на 10 подтипов от 32 видов. Рецепторные тирозинкиназы имеют домены на клеточной поверхности для приема факторов роста и активные сайты в цитоплазме для фосфорилирования тирозиновых фрагментов. Когда фактор роста связывается с рецепторными сайтами факторов роста на клеточной поверхности рецепторной тирозинкиназы, рецепторная тирозинкиназа образует полимер и происходит аутофосфорилирование тирозиновых фрагментов цитоплазмы. Тогда сигнальная трансдукция прогрессирует внутрь ядра при последующем фосфорилировании белков подсемейства и, в конечном счете, избыточно экспрессируются транскрипционные факторы, вызывающие рак.

Хромосомная транслокация между генами Bcr (область разрывного кластера), расположенными в хромосоме 22, и генами Abl (гомолог вирусного онкогена V-abl мышиной лейкемии Абельсона), расположенными в хромосоме 9, при хромосомной нестабильности генерирует онкогены генов Bcr-Abl. Bcr-Abl хромосомную транслокацию называют филадельфийской хромосомой (Nowell and Hungerford, J. Natl. Cancer Inst., 1960; 25: 85). В Bcr-Abl гене часть Bcr имеет олигомеризационные домены и часть Abl имеет тирозинкиназные домены. Размер гена Bcr-Abl определяют по положению разрыва гена Bcr, и сообщается о 3 подтипах (190, 210, 230 кДа) генов Bcr-Abl. Ген Bcr-Abl представляет собой фактор, индуцирующий лейкоз, в частности p210-Bcr-Abl представляет собой непосредственный опухолевый фактор, вызывающий хронический миелоидный лейкоз (CML). Корреляция между p210-Bcr-Abl и индуцированием CML очень высока (>98%). В Novartis разработан и выпущен в 2002 году препарат Gleevec (иматинибмезилат), который может селективно ингибировать Bcr-Abl посредством ингибирования Abl-тирозинкиназ. Gleevec, первый целевой противоопухолевый агент, широко используется в качестве начального стандартного терапевтического средства для лечения CML, благодаря своему характерному свойству и превосходной стабильности. Однако инактивация Gleevec вследствие приобретенной резистентности становится проблемой. Наиболее важным фактором среди различных факторов, вызывающих приобретенную резистентность, является точечная мутация, генерированная в киназных доменах Abl. Были попытки преодолеть приобретенную Gleevec-резистентность посредством ингибирования таких видов точечных мутаций. Нилотиниб и дазатиниб, которые доступны в настоящее время, эффективно ингибируют многие виды точечных мутаций, генерируемых при приобретенной Gleevec-резистентности в Abl-киназных доменах. Среди многих видов точечных мутаций, генерируемых при приобретенной Gleevec-резистентности в Abl-киназных доменах, наиболее важным является мутантный вид T315I-Bcr-Abl, где треонин 315, как привратник Abl киназы, заменен изолейцином. Однако нилотиниб и дазатиниб не способны ингибировать мутантный вид T315I-Bcr-Abl. Таким образом, предпринимается много попыток разработать лекарственное средство, ингибирующее мутантный вид T315I-Bcr-Abl.

Рецептор васкулярных эндотелиальных факторов роста (VEGFR), рецепторная тирозинкиназа (RTK), является важным модулятором ангиогенеза. Он вовлечен в генерацию кровеносных и лимфатических сосудов и гомеостаз, а также оказывает важное воздействие на нервные клетки. Васкулярные эндотелиальные факторы роста (VEGF) продуцируются преимущественно васкулярными эндотелиальными, гемопоэтическими и стромальными клетками в ответ на гипоксию и после стимуляции факторами роста, такими как TGF, интерлейкины или PDGF. VEGF связываются с VEGF-рецептором (VEGFR-1, -2 и -3), и каждая VEGF изоформа связывается с конкретным подмножеством этих рецепторов, вызывая образование гомо- и гетеродимеров рецепторов, которые активируют отдельные сигнальные пути. Специфичность сигнала VEGF-рецепторов дополнительно модулируется в результате пополнения сорецепторов, таких как нейропилины, гепарансульфат, интегрины или кадхерины.

Биологические функции VEGF опосредованы связыванием с RTK типа III, VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) и VEGFR-3 (Flt-4). VEGFR тесно связаны с Fms, Kit и PDGFR, VEGF связываются с каждым специфическим рецептором, VEGF-А связывается с VEGFR-1 и -2 и гетеродимерами рецепторов, тогда как VEGF-C и -D связывают VEGFR-2 и -3. P1GF и VEGF-B связывают исключительно VEGFR-1, и VEGF-E взаимодействует только с VEGFR-2. Варианты VEGF-F взаимодействуют либо с VEGFR-1, либо с -2. VEGF-A, -B и P1GF преимущественно требуются для образования кровеносных сосудов, тогда как VEGF-C и -D существенны для образования лимфатических сосудов. Ангиогенез обеспечивает опухоли питательными веществами, кислородом и каналом для распространения раковых клеток, что существенно для пролиферации и распространения. Ангиогенез в нормальном организме уравновешивается совместной регуляцией ангиогенных стимуляторов и ангиогенных супрессоров, тогда как несбалансированные раковые клетки VEGFR активируются факторами роста (VEGF), которые оказывают сильное действие на васкулярные эндотелиальные клетки. Разрабатываются различные ингибиторы тирозинкиназ VEGF-рецептора с использованием низкомолекулярных синтетических материалов, большинство из которых можно применять для солидных опухолей и для ингибирования ангиогенеза, активированного только в раковых клетках и которые оказывают превосходный медицинский эффект при относительно низких побочных эффектах.

Tie2, вид рецепторной тирозинкиназы, в высокой степени касается ангиогенеза и сосудистой сети. Структура домена Tie2 очень хорошо сохраняется у всех позвоночных животных (Lyons и др., Isolation of the zebrafish homologues for the tie-1 and tie-2 endothelium-specific receptor tyrosine kinases, Dev Dyn., 1998; 212: 133-140). Tie2 лиганды представляют собой ангиопоэтины (Ang). Ang2 не индуцирует аутофосфорилирование Tie2 и нарушает активацию Tie2, индуцируемую посредством Ang1. В эндотелиальных клетках активация Tie2 посредством Ang2 вызывает активацию PI3K-Akt (Jones и др., Identification of Tek/Tie2 binding partners. Binding to a multifunctional docking site mediates cell survival and migration., J Biol Chem., 1999; 274: 30896-30905). На пути сигнальной трансдукции митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) в качестве основной системы сигнальной трансдукции Tie2 важную роль играют адаптерный белок GRB2 и протеинтирозинфосфатаза SHP2 в процессе димеризации при аутофосфорилировании рецепторных тирозинкиназ Tie2. Ang/Tie2 и путь сигнальной трансдукции васкулярных эндотелиальных факторов роста (VEGF) выполняют важную функцию в ангиогенезе раковых клеток. Tie2 обнаружен в васкулярных эндотелиальных клетках, в частности в области инфильтрации раковых клеток. Чрезмерная экспрессия Tie2 обнаружена при раке молочной железы (Peters и др., Expression of Tie2/Tek in breast tumour vasculature provides a new marker for evaluation of tumour angiogenesis. Br. J. Cancer, 1998; 77: 5156), а также при раке матки, раке печени и раке головного мозга.

RET (перестраиваемые при трансфекции), тип рецепторных тирозинкиназ, экспрессируется, главным образом, в нервных клетках и эндокринной системе. N-терминальные межмолекулярные домены RET состоят из 4 N-кадхеринподобных повторов, кальцийсвязывающих сайтов, 9 сайтов N-гликозилирования и богатых цистеином областей (Aiaksinen и др., Nat. Rev. Neurosci., 2002; 3: 383). Область цитоплазмы RET имеет по меньшей мере 12 сайтов аутофосфорилирования тирозина (Liu, J., Biol. Chem., 1996; 271: 5309). Например, варианты RET9 имеют 16 сайтов аутофосфорилирования в киназном домене. Если комплекс GFL/GFR-альфа связывается с межмолекулярным доменом RET, то происходит аутофосфорилирование и активация RET (Aiaksinen и др., Nat. Rev. Neurosci., 2002; 3: 383). GFL, лиганды семейства GNDF (глиальные нейротропические факторы), включают GNDF, артемин, нейртурин и персефин. GFR-альфа, имеющий 4 подтипа GFR-альфа 1-4, известен как гликозилфосфатидилинозит-анкерный сорецептор. RET играет важную роль в парасимпатической, кишечной нервной системе и формировании почек у мышей (Pachnis и др., Development, 1993; 119: 1005). Прекращение функции RET при мутации зародышевой линии вызывает болезнь Хиршспрунга, которую идентифицируют как врожденный аганглиоз дистального кишечника (Manie и др., Trends Genet., 2001; 17: 580). Однако мутации, промотирующие функцию RET, индуцируют MEN2A (множественную эндокринную неоплазию типа 2A), MEN2B и наследственную медуллярную карциному щитовидной железы (FMTC). В частности, доказано, что RET является многообещающим молекулярным объектом для разработки лекарственного средства против рака щитовидной железы (Cote and Gagel, N. Engl. J. Med., 2003; 349: 1566).

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новых производных тиено[3,2-d]пиримидина, обладающих ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ.

Другой задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток.

Согласно аспекту настоящего изобретения, обеспечено производное тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат и сольват:

где Y обозначает -CH=CR¹-, -CC- или -C(=O)NR¹-;

L обозначает -C(=O)NR²-, -NR²C(=O)- или -NR²C(=O)NR²-;

R¹ и R², каждый независимо, обозначает H, C_1-6алкил или C_3-8циклоалкил;

R обозначает H, атом галогена, метил или метокси;

E обозначает C_3-14арил или C_2-13гетероарил, который является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, состоящими из группы, включающей атом галогена, -NO₂, -CN, -NH₂, -OH, -CF₃, C_1-6алкил, гидрокси-C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, -(CH₂)_n-C_1-6алкиламино, -(CH₂)_n-диС_1-6алкиламино, -(CH₂)_nC_1-6алкокси, -(CH₂)_n-OS(=O)₂-C_1-6алкил, -(CH₂)_n-C_3-14арил, -(CH₂)_n-C_2-13гетероарил и -(CH₂)_n-C_2-13гетероциклоалкил, где n равно целому числу от 0 до 3, и арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным, из группы, включающей C_1-6алкил, гидрокси-C_1-6алкил, атом галогена, диC_1-6алкиламино и C_1-6алкокси; и

Z обозначает H, -C(=O)R³, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_2-7гетероциклоалкил, C_3-14арил или C_2-13гетероарил, где арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, C_3-8циклоалкилом, R³-C_2-7гетероциклоалкилом или C_2-7гетероциклоалкилом, и R³ обозначает C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил или фенил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечена фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток в результате чрезмерной экспрессии протеинкиназы, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

Производные тиено[3,2-d]пиримидина по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ, и фармацевтическая композиция, содержащая такие соединения, является эффективной для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение описано подробно.

В соединении формулы (I) по изобретению E предпочтительно представляет собой фенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, изоксазолил или пиразолил, который является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, состоящими из группы, включающей атом галогена, -NO₂, -CN, -NH₂, -OH, -CF₃, C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, -(CH₂)_n-C_1-6алкиламино, -(CH₂)_n-диС_1-6алкиламино, -(CH₂)_nC_1-6алкокси, -(CH₂)_n-OS(=O)₂-C_1-6алкил, -(CH₂)_n-C_3-14арил, -(CH₂)_n-C_2-13гетероарил и -(CH₂)_n-C_2-13гетероциклоалкил, где n равно целому числу от 0 до 3. Более предпочтительно, если арил представляет собой фенил; гетероарил представляет собой пирролил или имидазолил; и гетероциклоалкил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или диазепанил, где указанный арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным C_1-6алкилом, атомом галогена, диC_1-6алкиламино или C_1-6алкокси.

В соединении формулы (I) по изобретению Z предпочтительно обозначает H, метил, этил, 2-гидроксиэтил, 2-морфолиноэтил, изопропил, циклопропил, циклопентил, циклопропилкарбонил, бензоил, фенил, 4-метоксифенил, 4-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил или 6-метилпиридин-3-ил.

Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное тиено[3,2-d]пиримидина, выбранное из группы, состоящей из

1) (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамида;

2) (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамида;

3) (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-N-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамида;

4) (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида;

5) (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензамида;

6) (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

7) (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамида;

8) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

9) 4-амино-N-(5-(3-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

10) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

11) 4-амино-N-(5-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

12) 4-амино-N-(5-(3,5-диметоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

13) 4-(4-метоксифениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

14) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(3,4,5-триметоксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

15) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(6-метилпиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

16) 4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

17) 4-(изопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

18) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(метиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

19) 4-(2-гидроксиэтиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

20) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(2-морфолиноэтиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

21) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

22) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

23) 4-(3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензамидо)-2-(трифторметил)бензилацетата;

24) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

25) 4-(3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензамидо)-2-(трифторметил)бензил метансульфоната;

26) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

27) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

28) N-(5-(3-бром-5-(трифторметилкарбамоил)фенил)-2-метилфенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

29) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(6-морфолинопиридин-3-илкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

30) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

31) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

32) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

33) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

34) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(4-гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

35) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

36) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метокси-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

37) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

38) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

39) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

40) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-морфолино-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

41) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пропиламино)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

42) 4-амино-N-(5-бензамидо-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

43) 4-амино-N-(5-(3,5-диметоксибензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

44) N-(5-бензамидо-2-метилфенил)-4-(5-метилпиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

45) N-(5-(3-(1H-пиррол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

46) 4-амино-N-(5-(3-(диметиламино)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

47) N-(5-(3-(1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

48) 4-амино-N-(5-(3-фтор-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

49) 4-амино-N-(5-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

50) 1-(4-(3-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксиамидо)-4-метилфенилкарбамоил)-2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-илацетата;

51) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

52) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(пиридин-4-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

53) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

54) 4-амино-N-(5-(изохинолин-1-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

55) 4-амино-N-(5-(изохинолин-3-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

56) 4-амино-N-(5-(4-метоксихинолин-2-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

57) N-(5-(1H-индол-2-карбоксиамидо)-2-метилфенил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

58) 4-амино-N-(2-метил-5-(пиколинамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

59) 4-амино-N-(2-метил-5-(никотинамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

60) 4-амино-N-(5-(изоникотинамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

61) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

62) 4-амино-N-(5-(3-фторфениламидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

63) 4-амино-N-(2-метил-5-(2-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

64) (R)-4-амино-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

65) 4-амино-N-(5-(3-метоксибензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

66) 4-амино-N-(2-метил-5-(4-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

67) N-(3-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксиамидо)-4-метилфенил)-5-циклопропилизоксазол-3-карбоксамида;

68) 4-амино-N-(5-(1-(4-фторбензил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

69) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(метиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

70) 4-(циклоамино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

71) 4-(циклопентиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

72) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(6-метилпиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

73) 4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

74) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

75) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

76) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

77) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

78) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(метиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

79) 4-(этиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

80) 4-(циклопентиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

81) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

82) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

83) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

84) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

85) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

86) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(морфолино-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

87) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1,4-диазепам-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

88) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

89) 4-(циклопропиламино)-N-(2-фтор-5-(3-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

90) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

91) N-(5-(3-(1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

92) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

93) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1,4-диазепам-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

94) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

95) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

96) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

97) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(диэтиламино)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

98) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

99) N-(2-хлор-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

100) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

101) N-(2-хлор-5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

102) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(морфолиноамино)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

103) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

104) 4-(циклопропиламино)-N-(2-фтор-5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

105) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(2-(диметиламино)этиламино)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

106) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

107) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

108) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

109) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

110) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

111) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

112) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

113) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

114) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(диэтиламино)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

115) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(этиламино)-5-(трифторметил)бензамидо-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

116) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(1-метилпиперидин-4-иламино)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

117) 4-(циклопропиламино)-N-(3-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

118) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метокси-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

119) 4-(циклопропилкарбоксиамидо)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

120) 4-бензамидо-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

121) 4-(циклопропиламино)-N-(2-фтор-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

122) 4-амино-N-(5-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

123) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

124) 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида;

125) N-(3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метилфенил)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида;

126) 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида;

127) 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамида;

128) 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(1-метилпиперазин-1-илокси)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и

его фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата.

При получении соединения формулы (I) по изобретению исходный материал или промежуточный продукт может представлять собой соединения формул (II)-(V):

где

A обозначает атом галогена, -OR⁴, -SR⁴, -S(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴, -NR⁴R⁵ или -NR⁴C(=O)R⁵;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, обозначает H, C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, -C(=O)R⁶, C_2-7гетероциклоалкил, C_3-14арил или C_2-13гетероарил, где арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_2-7циклоалкила, C_1-6алкокси и C_2-7гетероциклоалкила;

R⁶ обозначает H, C_1-6алкил или C_2-7циклоалкил;

X обозначает -NH₂ или -C(O)OH;

Y обозначает -CHCR⁷-, -CC- или -C(O)NR⁷-, где R⁷ обозначает H, C_1-6алкил или C_3-8циклоалкил; и

R обозначает H, атом галогена, метил или метокси.

Соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват демонстрирует превосходную ингибирующую активность в отношении протеинкиназ.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток в результате чрезмерной экспрессии протеинкиназы, содержащую в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

Протеинкиназа может включать Bcr-Abl, FGFR, Flt, KDR, PDGFR, Fms, Kit, Raf, Tie2, Src и Ret. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении этих киназ.

Заболевание, характеризующееся аномальным ростом клеток, может включать рак желудка, рак легких, рак печени, колоректальный рак, рак тонкой кишки, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак костей, меланому, рак молочной железы, склерозирующий аденоз, рак матки, рак шейки матки, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак почки, саркому, рак простаты, рак уретры, рак мочевого пузыря, рак крови, лимфому, псориаз и фиброаденому.

Например, рак крови может представлять собой лейкоз, множественную миелому или миелодиспластический синдром; и лимфома может представлять собой болезнь Ходжкина или неходжкинскую лимфому.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток в результате чрезмерной экспрессии протеинкиназы, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата субъекту, нуждающемуся в предупреждении или лечении заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток в результате чрезмерной экспрессии протеинкиназы.

Дневная доза соединения по изобретению, предлагаемая для введения человеку (с массой тела примерно 70 кг), может составлять от 1 мг/день до 2000 мг/день. Соединение по изобретению можно вводить один раз в день единой дозой или поделенными дозами. Понятно, что дневную дозу следует определять, учитывая различные существенные факторы, включающие состояние, возраст, массу тела и пол субъекта, подлежащего лечению, способ введения и тяжесть заболевания; и, таким образом, предложенную выше дозу никоим образом не следует считать ограничением области настоящего изобретения.

Настоящее изобретение обеспечивает производные тиено[3,2-d]пиримидина, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемая соль должна иметь низкую токсичность для человека и не должна оказывать вредного воздействия на биологическую активностью и психохимические свойства исходного соединения. Фармацевтически приемлемые соли включают аддитивную соль кислоты, образованную фармацевтически приемлемой свободной кислотой и основным соединением формулы (I); соль щелочного металла (например, натриевую соль) и соль щелочноземельного металла (например, кальциевую соль); аддитивную соль органического основания, образованную органическим основанием и карбокислотным соединением формулы (I); и аддитивную соль аминокислоты.

Предпочтительные солевые формы соединений по изобретению включают соль, образованную неорганической кислотой или органической кислотой. Примерами неорганических кислот являются соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, перхлорная кислота и бромноватая кислота. Примерами органических кислот являются уксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, фталевая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, винная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. Аддитивную соль органического основания можно получить, используя органическое основание, такое как трис(гидроксиметил)метиламин и дициклогексиламин. Аддитивную соль аминокислоты можно получить, используя природную аминокислоту, например аланин и глицин.

Эти соли можно получать общеизвестным способом. Например, можно получать соли, растворяя соединение формулы (I) в смешивающемся с водой растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон и 1,4-диоксан; добавляя к нему свободную кислоту или свободное основание; и затем проводя кристаллизацию.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента бициклическое гетероарильное производное, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, композиция может дополнительно содержать обычный нетоксический фармацевтически приемлемый носитель, усиливающий агент или разбавитель и составляется для парентерального введения или перорального приема, например, в виде таблетки, капсулы, пилюли, раствора или суспензии.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать общеизвестные добавки, такие как разбавитель, подсластитель, связующее, агент для повышения растворимости, соагент для повышения растворимости, смачивающий агент, эмульгатор, изоосмотический агент, абсорбент, разрыхлитель, антиоксидант, консервант, лубрикант, наполнитель и ароматизаторы. Примерами добавок являются лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицин, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стерин, стеарат магния, магнийалюмосиликат, крахмал, желатин, трагакантовая камедь, альгиновая кислота, альгинат натрия, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, агар, вода, этанол, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, хлорид натрия, хлорид кальция, апельсиновая эссенция, земляничная эссенция, ванильная эссенция и др.

Примерами носителей, используемых в композиции для инъекций по настоящему изобретению, являютс